Брадикардические средства

После прекращения введения нитропруссида натрия возникает опасность синдрома отдачи с ростом АД (повышается секреция ренина).

Нитропруссид натрия противопоказан при гиповолемии, оптической атрофии Лебера, беременности (возможно токсическое действие тиоцианатов на плод). При повышенном внутричерепном давлении нитропруссид натрия вызывает его дальнейший подъем, при нарушенных функциях легких усугубляет гипоксемию, суживая сосуды малого круга кровообращения в ответ на недостаточное поступление кислорода. Большая осторожность требуется при назначении нитропруссида натрия больным почечной недостаточностью. Скорость введения и доза препарата не должны превышать способность организма удалять цианиды и тиоцианаты.Название «эндотелин» носят четыре различных вещества эндотелиального происхождения. Они имеют строение бициклических полипептидов полуконической формы, состоят из 21 аминокислоты с двумя дисульфидными связями. В структуре первых трех эндотелинов присутствуют шесть С-концевых аминокислотных остатков и два остатка цистеина в середине последовательности. Основные различия между эндотелиновыми изопептидами касаются аминокислотного состава ^концевого домена. По химической структуре эндотелины близки сарафотоксину - яду египетской змеи А^ас^р^ engaddesis.

Эндотелины синтезируются не только в эндотелии, но и в гладких мышцах, мезангиальных клетках почек, макрофагах, лейкоцитах, интерстициальных фибробластах, гепатоцитах, кардиомиоцитах. Эндотелин-1 образуется также в нейронах, астроцитах, эндометрии, эпителии молочных желез, клетках Сертоли. Эндотелин-1 в основном присутствует в сердечно-сосудистой системе, эндотелин-2 - в почках, эндотелин-3 - в ЦНС, эндотелин-4 - в кишечнике. Основное функциональное значение имеет эндотелин-1.

Эндотелин-1 синтезируется по мере необходимости и не хранится в секреторных гранулах клеток. Сначала образуется препроэндотелин, состоящий из 212 аминокислот. Под влиянием фуриноподобной конвертазы от него отщепляется фрагмент из 38 аминокислот - проэндотелин. Протеолиз последнего с образованием эндотелина-1 катализирует эндотелин-1-превращающий фермент из группы мембраносвязанных металлопротеиназ, небольшое количество образуется при участии химаз. Образование эндотелина-1 невозможно подавить только с помощью ингибиторов эндотелин-1-превращающего фермента.

Через базальную мембрану эндотелия в сторону гладких мышц выделяется 75-80% эндотелина-1, лишь небольшая часть поступает в кровь. Из кровотока эндотелин-1 удаляется преимущественно легкими (5080%), а также почками и печенью. Гидролиз эндотелина-1 в лизосомах эндотелия сосудов катализируют нейтральная эндопептидаза (энкефалиназа) и деаминаза. Период полуэлиминации эндотелина-1 составляет 4-7 мин.

Эндотелины активируют метаботропные рецепторы А и В (ЕТА, ЕТВ), ассоциированные с G-белками. ЕТА- рецепторы, активируя фосфолипазу С, повышают образование вторичных мессенджеров - ИФ3 и ДАГ. Максимальная экспрессия ЕТА-рецепторов развивается в артериях (гладких мышцах, атеросклеротических бляшках), сердце и почках, аффинитет к эндотелину-1 и эндотелину-2 в 100 раз больше, чем к эндотелину-3. ЕТА-рецепторы вызывают сужение сосудов, тахикардию, усиление сердечных сокращений, гипертрофию миокарда, пролиферацию гладких мышц, фибробластов, мезангиальных и глиальных клеток.

ЕТВ-рецепторы локализованы в эндотелии, макрофагах и гладких мышцах. Большое их количество обнаружено в ЦНС, легких, почках, матке. Эти рецепторы обладают равным аффинитетом ко всем типам эндотелина, повышают выделение N0 и простациклина из эндотелия, подавляют апоптоз.

N0 активирует гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ, регулирует транскрипцию на стадии препроэндотелина по принципу отрицательной обратной связи. В итоге ЕТВ-рецепторы расширяют сосуды, тормозят активацию и агрегацию тромбоцитов, уменьшают продукцию эндотелина-1. Комплекс ЕТВ-рецептора и эндотелина-1 подвергается интернализации и деградации в лизосомах.

Многообразные эффекты эндотелина-1 обусловлены спецификой рецепторной организации сосудистых регионов и образованием в сосудах различных вторичных мессенджеров, обладающих противоположными функциями. В физиологических условиях эндотелин-1, взаимодействуя с ЕТВ-рецепторами, расширяет сосуды и повышает диурез. При патологии уровень эндотелина-1 в крови значительно возрастает. В высокой концентрации он преимущественно активирует ЕТА-рецепторы, что сопровождается сужением сосудов, включая коронарные, легочные и почечные артерии. Эндотелин-1 в высокой концентрации оказывает антидиуретическое действие в результате ухудшения почечного кровотока и фильтрации и увеличения реабсорбции ионов и воды в проксимальных извитых канальцах почек.

Эндотелин-1 участвует в патогенезе стенокардии, инфаркта миокарда, аритмий, легочной и системной артериальной гипертензии, атеросклероза, рестеноза после ангиопластики, гломерулонефрита, субарахноидального кровотечения, сахарного диабета. Эндотелин рассматривают как маркер и предиктор степени тяжести и исхода этих патологических состояний. При легочной гипертензии повышается образование эндотелинов в легких, снижается их клиренс.

В настоящее время на различных стадиях доклинических и клинических испытаний находятся селективные антагонисты ЕТА-рецепторов эндотелина (атразентан, дарузентан) и неселективные антагонисты ЕТА-и ЕТВ- рецепторов (амбризентан, ситаксзентан, тезозентан, энразентан). Эти вещества снижают АД и протеинурию,вызывают регресс гипертрофии и ремоделирования левого желудочка. При ХСН тяжелой степени они увеличивают сердечный выброс, нормализуют системное и легочное сосудистое сопротивление, хотя не уменьшают летальности. Следует учитывать, что на ранних стадиях ХСН эндотелин-1 при участии ЕТА- рецепторов поддерживает сократительную функцию миокарда. Неселективные блокаторы ЕТА- и ЕТВ- рецепторов снижают в крови активность ренина, содержание альдостерона и норадреналина. Селективные блокаторы ЕТА-рецепторов не влияют на гуморальные факторы.

В клинической практике применяют неселективный антагонист бозентан как средство лечения первичной и ассоциированной легочной гипертензии. Бозентан принимают внутрь. Он обладает высокой биодоступностью, прочно связывается с белками плазмы, окисляется в печени изоферментами 2С9 и 3А4, имеет период полуэлиминации около 4 ч.

Бозентан может вызывать тахикардию, головную боль, гиперемию и отек лица, тошноту, рвоту, диарею. Опасными побочными эффектами считают поражение печени (у 10-15% больных) и анемию (у 3-6%). Гепатотоксичность проявляется различными нарушениями - от бессимптомного роста активности аминотрансфераз до острого гепатита. Бозентан дозозависимо снижает уровень гемоглобина и гематокрит.

Бозентан противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и беременности, так как он может вызывать у плода краниофациальную мальформацию.

Эффекты эндотелина-1 неспецифически ослабляют аденозина фосфат, карведилол, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, ингибиторы АПФ.РАС играет важную роль в регуляции АД, сердечной деятельности, водно-электролитного баланса. Ее активность возрастает при артериальной гипертензии, ХСН и диабетической нефропатии. Высокую активность проренина и ренина, а также повышенное содержание ангиотензина II в крови считают показателями неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, у больных артериальной гипертензией с высокой активностью ренина по сравнению с низкой риск развития инфаркта миокарда в 4 раза выше. При инфаркте миокарда активность РАС повышается уже в 1-е сутки, при осложненном течении инфаркта чрезмерная ее активация сохраняется длительно после выписки больного из стационара.

Для фармакологической блокады РАС используют ингибиторы АПФ, непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы ренина.

Размещено на Allbest.ru