Брадикардические средства

В анестезиологии клонидин вливают внутривенно. В последние годы разработаны методы его безопасного применения для спинномозговой и эпидуральной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений. Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клонидина с морфином, лидокаином, бупивакаином. При введении в эпидуральное пространство клонидина и морфина в малых дозах сенсорный и моторный блок удлиняется в 2-3 раза.

При быстром внутривенном вливании клонидин, активируя а2-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5-15%.

Клонидин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клонидин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду.

Внезапное прекращение приема клонидина приводит к быстрому выделению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, головной, загрудинной и абдоминальной болью, повышенной потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи наступает через 18-36 ч после прекращения лечения у больных, принимавших клонидин внутрь в дозе больше 0,3 мг/сут.

Отмену клонидина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7-10 сут. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием препарата. Пациентам с энцефалопатией внутривенно вводят а-, р-адреноблокаторы или нитропруссид натрия. р-Адреноблокаторы противопоказаны, так как повышают АД.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.

Клонидин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы - 4-5 мг для взрослых и 0,025-0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще бывают случайными. Они составляют 4-6% общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клонидином:

• заторможенность, резкая слабость, головная боль;

• гипотермия;

• гипорефлексия, гипотония скелетных мышц;

• сужение зрачков;

• сухость слизистых оболочек;

• угнетение дыхания;

• кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией;

• брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

• в тяжелых случаях коматозное состояние. Принципы неотложной терапии отравления клонидином:

• стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

• удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с активированным углем);

• назначение антагонистов (налоксона, атропина, блокатора D2-рецепторов метоклопрамида, блокатора 5- НТ3-рецепторов ондансетрона);

• инфузионная терапия (вливание реополиглюкина*, растворов кристаллоидов и глюкозы*);

• гемосорбция.

Клонидин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Гуанфацин не рекомендуют назначать детям в возрасте до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. Во время лечения центральными а2-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Метилдопа (Ь-изомер), предложенная в 1960 г. для лечения артериальной гипертензии, является пролекарством. Она сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор - метилнорадреналин. В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические а2-адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.

Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.

У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и ЧСС; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Метилдопа, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических колебаний. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительном лечении возникает толерантность из-за нарушения почечной экскреции ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50% дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови регистрируется через 2-3 ч. Метилдопа проникает через ГЭБ активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50-70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4-6 ч.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее чем через 6-8 ч после приема, стабилизируется на 25-е сутки и сохраняется в течение 24-48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением в головной мозг и образованием активного метаболита - метилнорадреналина.

Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60-70% пациентов. При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7-10 сут), паркинсонизма, брадикардии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения лечения. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты - лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед и 3 мес после начала лечения определяют в крови активность аминотрансфераз и Y- глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

адреноблокатор сердечный антигипертензивный вазолидатор

Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.

Блокаторы кальциевых каналов

У больных артериальной гипертензией возрастает плотность кальциевых каналов L-типа в артериях, нарушается депонирование Са²+ в саркоплазматическом ретикулуме. Ионы кальция не только вызывают тахикардию и спазм сосудов с ростом АД, но и способствуют развитию гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров.

Блокаторы кальциевых каналов, улучшая эластичность аорты, преимущественно снижают систолическое АД, отличаются нейтральным метаболическим профилем, не нарушают метаболизма липидов и пуринов.

В качестве антигипертензивных средств используют блокаторы:

• открытых кальциевых каналов проводящей системы и сократительного миокарда (верапамил);

• инактивированных кальциевых каналов гладких мышц артерий (производные 1,4-дигидропиридина);

* кальциевых каналов обеих локализаций (дилтиазем).

Верапамил оказывает гипотензивный эффект, так как снижает ЧСС и расширяет периферические артерии. Артериальная гипотензия не сопровождается ортостатическими симптомами. Верапамил не ослабляет систолу у больных с нормальной сократительной функцией миокарда, однако на фоне ХСН оказывает кардиодепрессивное действие и нарушает атриовентрикулярную проводимость.

Блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц представлены производными 1,4- дигидропиридина (см. лекцию 37). Они эффективно расширяют артериолы и крупные артерии, но могут вызывать рефлекторную симпатическую активацию, ослабляя раздражение артериальных барорецепторов. Это проявляется тахикардией, повышением сердечного выброса и концентрации норадреналина в крови. Секреция ренина не изменяется. Симпатическая реакция особенно значительна при лечении нифедипином короткого действия больных с нормально функционирующими барорецепторами, потенцируется а- адреноблокаторами. Увеличение симпатического тонуса менее выраженно при назначении нифедипина в лекарственных формах с медленным высвобождением и производных дигидропиридина II генерации, практически отсутствует при приеме препаратов III генерации. У больных пожилого возраста чувствительность артериальных барорецепторов снижается.

Дилтиазем снижает АД в положении лежа и стоя без ортостатических симптомов, при этом увеличивает минутный объем крови за счет повышения ударного объема, снижает или не изменяет ЧСС, уменьшает атриовентрикулярную проводимость, мало влияет на секрецию ренина, ослабляет гемодинамические и почечные эффекты ангиотензина II.

Блокаторы кальциевых каналов вызывают регресс гипертрофии левого желудочка и мышечной оболочки артерий, увеличивают в эндотелии синтез N0, оказывают нефропротективное, противоатеросклеротическое и антиагрегантное действие, усиливают фибринолиз.

Верапамил и дилтиазем применяют при гиперкинетическом типе кровообращения (тахикардии, повышенном сердечном выбросе), а также при артериальной гипертензии, вызванной стрессом, развившейся после инфаркта миокарда или на фоне сахарного диабета с протеинурией. Препараты назначают внутрь в таблетках и капсулах короткого и длительного действия. При приеме верапамила и дилтиазема в большой дозе в лекарственных формах с длительным высвобождением возможна кумуляция. Для свовременной диагностики атриовентрикулярной блокады у таких больных необходим регулярный электрокардиографический контроль. Запрещено одновременное применение верапамила и дилтиазема с р-адреноблокаторами из-за опасности угнетения сердечной деятельности.

Производные дигидропиридина являются препаратами выбора у пожилых, пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией в сочетании с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, стенокардией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, диабетической нефропатией, метаболическим синдромом. Блокаторы кальциевых каналов этой группы эффективны при хронической и гестационной артериальной гипертензии у беременных, легочной гипертензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких.

При гипертоническом кризе принимают нифедипин короткого действия внутрь каждые 4-6 ч. Необходимо учитывать, что нифедипин может вызывать значительную артериальную гипотензию, покраснение лица и головокружение. У людей, страдающих ИБС, быстрое снижение АД ухудшает коронарный кровоток вплоть до инфаркта миокарда, при ишемическом инсульте усиливает отек головного мозга. Следует развеять миф о быстром поступлении нифедипина в кровь при приеме под язык, поскольку он всасывается только в тонком кишечнике. Для ускорения развития гипотензивного эффекта таблетку или капсулу нифедипина лучше разжевать и проглотить.

Гипотензивный эффект блокаторов кальциевых каналов III генерации развивается медленно, через 2-4 нед лечения.

Блокаторы кальциевых каналов - единственный класс препаратов, антигипертензивный эффект которых не ослабляется НПВС. Их рассматривают как средства первого выбора при длительном лечении артериальной гипертензии у пациентов с ревматическими заболеваниями.

Лечение блокаторами кальциевых каналов в течение нескольких недель сопровождается нефропротективным, натрийуретическим и мочегонным эффектами без сопутствующей гипокалиемии. Блокаторы кальциевых каналов улучшают кровоток в почках, преимущественно расширяют приносящую артериолу, увеличивают клубочковую фильтрацию, подавляют пролиферацию мезангиальных клеток, уменьшают кальцийзависимую реабсорбцию ионов натрия в проксимальных извитых канальцах. При этом экскреция №+ возрастает до 12,5%. Под влиянием блокаторов кальциевых каналов ослабляются эффекты ангиотензина II и адреномиметиков, активируется синтез депрессорных простагландинов в почках, прекращается протеинурия.

Артериолярные вазодилататоры

Представителем группы артериолярных вазодилататоров является производное фталазина с гидразиновой группой (гидразинофталазин) - гидралазин.

Гидралазин был одним из первых антигипертензивных средств, зарегистрированных в США. Сосудорасширяющее действие гидралазина направлено на артериолы. Он повышает выделение N0, нарушает вход ионов кальция в гладкомышечные клетки, тормозит выход Са²+ из внутриклеточных депо, препятствует фосфорилированию легких цепей миозина.

Гидралазин уменьшает АД без ортостатических симптомов, расширяет коронарные сосуды, артерии головного мозга и почек, не изменяет кровотока в коже и скелетных мышцах, тормозит агрегацию тромбоцитов, снижая синтез тромбоксана а2. Гидралазин как вазодилататор, ослабляющий барорефлекс, повышает симпатический тонус, что сопровождается тахикардией, ростом потребности сердца в кислороде, легочной гипертензией, секрецией ренина и катехоламинов. Лечение гидралазином не вызывает регресса гипертрофии левого желудочка.

Гидралазин хорошо всасывается из кишечника (90%), но обладает низкой биодоступностью, так как ацетилируется при первом прохождении через слизистую оболочку кишечника и печень. У быстрых ацетиляторов биодоступность гидралазина составляет 16%, у медленных - 35%. В крови препарат, соединяясь с циркулирующими а -кетокислотами, образует малоактивные гидразоны. Период полуэлиминации гидралазина - 1 ч, гидразонов - несколько больше. При почечной недостаточности возможна кумуляция. Продолжительность гипотензивного действия гидралазина составляет 2-6 ч.

Гидралазин назначают внутрь для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, а также при ХСН (снижает постнагрузку).

Применение его допустимо только в комбинации с мочегонными средствами и р-адреноблокаторами или симпатолитиком резерпином. Выпускают ряд комбинированных препаратов, содержащих дигидралазина по 10 мг, - адельфан-эзидрекс* (дигидралазин+резерпин+гидрохлоротиазид), адельфан-эзидрекс К*(дигидралазин+резерпин+гидрохпоротиазид+калия хлорид).

К гидралазину быстро формируется толерантность. Ее механизмы - увеличение сердечного выброса, гиперсекреция ренина и альдостерона с задержкой ионов натрия и воды. После отмены гидралазина через 2-5 сут возвращается исходное высокое АД.

Побочные эффекты гидралазина:

• гемодинамические реакции, обусловленные расширением артерий и рефлекторным повышением симпатического тонуса (артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, покраснение лица, тошнота, отеки, тахикардия, стенокардия с синдромом коронарного обкрадывания, при повышенной чувствительности - инфаркт миокарда);

• иммунологические реакции по типу системной красной волчанки (противоядерные антитела в крови, лихорадка, гемолитическая анемия, васкулит, артрит, боль в суставах, плеврит, перикардит с тампонадой сердца, быстропрогрессирующий гломерулонефрит).

Гидралазин вызывает синдром системной красной волчанки через 6 мес систематического применения в дозах, превышающих 300 мг/сут. Группой риска считают больных с фенотипом медленных ацетиляторов. Спустя 3 года лечения синдром системной красной волчанки возникал при приеме гидралазина в дозе 200 мг/сут у 10,4% пациентов, в дозе 100 мг - у 5,4%. Назначение препарата в дозе 50 мг/сут не сопровождалось иммунологическими нарушениями. После отмены гидралазина симптомы системной красной волчанки самостоятельно проходят, хотя иногда требуется применение глюкокортикоидов.

Гидралазин в дозах, превышающих 200 мг, может вызывать полиневрит, парестезию, тромбоцитопению и судороги. Эти проблемы обусловлены превращением витамина В6 в неактивный гидразон. К лечению гидралазином рационально добавлять пиридоксин (витамин В6).

Гидралазин противопоказан при расслаивающей аневризме аорты, ИБС, ревмокардите, пороках митрального клапана, нарушениях мозгового кровообращения, прогрессирующей почечной недостаточности, гиперчувствительности, беременности. Его не применяют для монотерапии.

Артериолярные и венозные вазодилататоры

Артерии и вены в значительной степени расширяет нитропруссид натрия. Это вещество было синтезировано в 1850 г. Его гипотензивное действие известно с 1929 г. Препарат применяют в медицинской практике с 1950 г. Раствор нитропруссида натрия имеет темно-красный цвет, разрушается на свету с образованием токсического аквапентацианоферрата. Раствор готовят перед употреблением, емкость завертывают в темную бумагу.

Нитропруссид натрия метаболизируется в эритроцитах с выделением N0. Он подобно нитроглицерину относится к классу нитровазодилататоров. В образовании N0 участвует нитроксидгенерирующая система, которая отличается от системы метаболизма нитратов. При толерантности к нитратам действие нитропруссида натрия сохраняется.

Нитропруссид натрия вызывает ортостатическую гипотензию, снижает артериальное сопротивление, увеличивает венозное депонирование крови. Под влиянием препарата в большей степени уменьшается преднагрузка на сердце, чем постнагрузка. Он снижает сердечный выброс при нормальной сократительной функции левого желудочка, но повышает выброс крови при сердечной недостаточности; мало изменяет кровоток в почках и не ухудшает клубочковую фильтрацию; увеличивает активность ренина, тормозит агрегацию тромбоцитов.

Нитропруссид натрия в отличие от других вазодилататоров только умеренно увеличивает ЧСС и потребность сердца в кислороде.

После внутривенного вливания сосудорасширяющее действие нитропруссида натрия развивается через 30 с, достигает пика спустя 2 мин и прекращается через 3-5 мин после окончания инфузии.

При восстановлении нитропруссида натрия не только образуется N0, но и появляются цианиды, которые преобразуются в тиоцианаты. Период полуэлиминации тиоцианатов составляет 3-4 сут, при почечной недостаточности он удлиняется.

Нитропруссид натрия вводят внутривенно медленно (с помощью специального дозатора под мониторным контролем АД) при расслаивающей аневризме аорты, для управляемой гипотензии в анестезиологии и купирования гипертонического криза. Вливание нитропруссида натрия при расслаивающей аневризме аорты допустимо только в комбинации с р-адреноблокаторами, чтобы избежать усиления сердечных сокращений и повышения давления крови в аорте. Нитропруссид натрия применяют при тяжелом отравлении алкалоидами спорыньи (эрготизм), кокаином, амфетамином, синдроме отдачи после прекращения приема клонидина.

Побочные эффекты нитропруссида натрия: кратковременные гемодинамические нарушения (головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия) и интоксикация цианидами и тиоцианатами. Интоксикация цианидами возможна при вливании нитропруссида натрия со скоростью больше 5 мкг/кг в минуту. Возникает кома, обусловленная метаболическим ацидозом и гистотоксической (тканевой) гипоксией. Для профилактики отравления используют натрия тиосульфат и гидроксокобаламин. Последний не только связывает цианиды, но и ликвидирует вызываемый натрия нитропруссидом гиповитаминоз В12.

Риск интоксикации тиоцианатами возрастает при введении нитропруссида натрия в течение 24-48 ч, особенно на фоне почечной недостаточности. При концентрации тиоцианатов в крови выше 0,1 мг/мл возникают анорексия, тошнота, рвота, слабость, дезориентация, острый психоз, симптомы гипотиреоза (нарушается поглощение йода щитовидной железой).