Органопротекторна інтенсивна терапія при оперативному лікуванні тяжких опіків

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Дніпропетровська державна медична академія

УДК: 616-08-039.1-02:616-001.17]-008.64-089-036.8

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Органопротекторна інтенсивна терапія при оперативному лікуванні тяжких опіків

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Сорокіна Олена Юріївна

Дніпропетровськ - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Клигуненко Олена Миколаївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідуюча кафедрою анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Глумчер Фелікс Семенович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії;

доктор медичних наук, професор Шано Валентина Петрівна, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів і лабораторної діагностики ФПО; Інститут невідкладної та відновної хірургії ім. В.К. Гусака НАМН України, м. Донецьк, завідуюча відділом анестезіології та інтенсивної терапії;

доктор медичних наук, професор Хижняк Анатолій Антонович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри медицини невідкладних станів, анестезіології та інтенсивної терапії.

Захист відбудеться 16.03.2011 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49027, м. Дніпропетровськ, пл. Жовтнева, 4).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м. Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9). опік періопераційний терапія

Автореферат розісланий 14.02.2011 року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Ю.Ю. Кобеляцький

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Необхідність удосконалення технологій лікування тяжкообпечених зумовлена високим рівнем летальності, тяжкістю перебігу та розвитком ускладнень (М.Ю. Повстяний, 2002). Площа глибокого опіку, вік постраждалого та інгаляційні ураження пов'язані з ризиком розвитку синдрому поліорганної недостатності (СПОН), сепсису і смерті (A.R. Greenbaum, 2006; K. Rao, 2006; R.P. Mlcak, 2007; J. Holt, 2008; D. Kristen, 2008; D. Hungerford, 2009). На сьогодні важливими нововведеннями є ранні некректомії у лікуванні опікових ран (Г.П. Козинець, 2005; D.N. Herndon, 2007), більш ефективні антибіотики (D.G. Greenhalgh, 2007; И.В. Шлык, 2009), успіхи в ентеральній нутрітивній підтримці, розвиток полідисциплінарних опікових центрів (D.N. Herndon, 2004; Е.Я. Фісталь, 2004; И.Н. Пасечник, 2010; Г.П. Козинець, 2010). Розробка проблеми покращення результатів лікування тяжких опіків у цілому дозволила знизити летальність в стадії опікового шоку, але практично не впливає на результат захворювання при формуванні сепсису і СПОН (Г.В. Илюкевич, О.Н. Почепень, 2005). Система активного хірургічного лікування є високоефективною в профілактиці розвитку СПОН (Г.Є. Самойленко, 2008; А.У. Лекманов, 2010). Для забезпечення раннього хірургічного лікування опіків необхідно проведення адекватної інтенсивної терапії, яка сприяє більш безпечному перебігу хірургічної агресії на тлі опікової хвороби (О.Л. Єгоров, 2010).

Опіковий шок оцінюється як критичний стан внаслідок множинного порушення органів і систем (В.П. Шано, 2006). Опіки обумовлюють стрімку активацію і швидке виснаження адаптаційних механізмів (S. Wolf, 2007). Мета терапії шоку - відновити об'єм втраченої рідини та утримати ефективний судинний об'єм, відновити та зберегти перфузію тканин (Ф.С. Глумчер, 2006; L. Fodor, 2006; T.N. Pham, 2008). Дотепер повністю не визначені ефективні об'єми інфузійної терапії опікового шоку (L.C. Cancio, 2005; E.W. Steven, 2008; B.A. Burke, 2008). Застосування великого об'єму інфузії не відновлює клітинний гомеостаз, не запобігає трансформації шоку в СПОН (А.Н. Литовченко, Т.Г. Григорьева, 2005; M.B. Klein, 2007), може ініціювати розвиток черевного компартмент синдрому (M.L. Cheatam, 2007) і не є доцільною у всіх хворих (S.R. Sullivan, 2006; R.J. Santora, F.A. Moore, 2009). Проведення рідинної ресусцитації ускладнено розвитком синдрому капілярного витоку, наявністю опікових набряків (В.П. Шано, 2006, R.C. Hershberger, 2007). Причиною загального набряку нерідко є надмірна інфузійна терапія або її нераціональний склад (L.C. Cancio, 2004; B. Mitra, 2006; Я.С. Фісталь, 2007). Метаболічні порушення і високий рівень катаболізму продовжуються до тих пір, поки не закриті опікові рани (D.N. Herndon, 2004; Л.І. Герасимова, 2004; О.Н. Почепень, 2005; K. Norman, 2008; И.Н. Лейдерман, 2010; О.В. Орлова, 2010). Ураження системи метаболічного гомеостазу визначають багатокомпонентність програми метаболічної корекції (Пасько В.Г., 2008; Лященко Ю.Н., 2010). Залишається актуальним пошук нових терапевтичних можливостей для нормалізації порушень метаболізму в період гемодинамічної нестабільності (Л.В. Усенко, Л.А. Мальцева, 2006; М.М. Мосенцев, 2008; А.А. Хижняк, 2010).

Етапні хірургічні втручання пролонгують симпатичну відповідь у тяжкообпечених (M.J. Cohen, 2004; K. Muthu, 2005). Кортизол і катехоламіни грають головну роль в розвитку синдрому гіперкатаболізму-гіперметаболізму при опіках (Barret J.P., 2003; Heyland D., 2005). На даний час недостатньо даних про можливість розвитку кортикостероїдної недостатності, яка пов'язана з критичними опіками і погіршує прогноз (J. Briegel, 2009; P.E. Mark, 2010; R.M. Reynolds, 2010). Дотепер остаточно не вивчено значення системної запальної відповіді в розвитку метаболічних порушень при опіках (D. Annane, 2003; M.A. Lee, 2008). Пацієнти з нутрітивною недостатністю мають більше ускладнень, триваліший термін одужання і підвищену летальність (P.T. Heighes, 2010). Сучасна нутрітивна підтримка є профілактикою розвитку СПОН (И.В. Шлык, 2005; N.E. Cahill, 2010). Профілактичні заходи складають основу терапії багатоорганної системної недостатності у тяжкообпечених (В.П. Шано, 2005; Г.П. Козинець, 2005; Скворцов Ю.Р., 2008).

Таким чином, кардинально важливими є розробка і обґрунтування диференційованого вибору об'єму рідинної ресусцитації опікового шоку та її раціонального складу для запобігання розвитку поліорганної недостатності та зменшення термінів передопераційної підготовки тяжкообпечених. Подальше вивчення та впровадження методів органопротекторної інтенсивної терапії повинно позитивно впливати на відновлення життєвоважливих функцій організму, забезпечувати можливість раннього хірургічного лікування опіків і неускладнений перебіг опікової хвороби.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідної праці НДР кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО Дніпропетровської державної медичної академії “Обґрунтування та розробка органопротекторних технологій знеболення та інтенсивної терапії (у тому числі з використанням ГБО, плазмозамінників з функцією переносу кисню, озону) у хворих різних вікових категорій в критичних станах”. Шифр теми ІН.08.04, Державний реєстраційний № 0103U002383, яка виконується у Дніпропетровській державній медичній академії.

Мета дослідження. Покращення результатів лікування постраждалих у гострому періоді опікової хвороби шляхом розробки та наукового обґрунтування способів і методів періопераційної органопротекторної інтенсивної терапії на підставі вивчення основних механізмів розвитку критичного стану, обумовленого тяжкими опіками.

Завдання дослідження:

1. Виявити вплив термічної травми різного ступеня тяжкості на розлади вітальних функцій та гомеостаз у тяжкообпечених.

2. Проаналізувати динаміку клініко-лабораторних показників у постраждалих з опіками різного ступеня тяжкості.

3. Вивчити особливості змін маркерів запальної (IL-1б, IL-18, TNFб) та протизапальної (IL-10) відповіді при тяжкій опіковій травмі та їх прогностичне значення у гострому періоді опікової хвороби.

4. Дослідити зміни кортизолу в залежності від тяжкості термічного ураження, стадії опікової хвороби та проведення раннього оперативного лікування опіків.

5. Розробити та патогенетично обґрунтувати необхідність диференційованого підходу до проведення органопротекторної гемодинамічної підтримки у стадії опікового шоку.

6. Розробити та обґрунтувати способи корекції енергетичних розладів у хворих з тяжкою термічною травмою, оцінити їх вплив на перебіг опікової хвороби.

7. Вивчити значення допоміжних методів органопротекторної терапії у гострому періоді опікової хвороби та оцінити їх значення для зниження кількості ускладнень.

8. На підставі використання математичних методів кластерного і факторного аналізів обґрунтувати вплив різних способів і методів інтенсивної терапії на результати комплексного лікування постраждалих у гострому періоді опікової хвороби та розробити рекомендації щодо впровадження органопротекторної інтенсивної терапії у клінічну практику.

Об'єкт дослідження: гострий період опікової хвороби при оперативному лікуванні опіків різного ступеня тяжкості.

Предмет дослідження: способи та методи органопротекторної періопераційної інтенсивної терапії у постраждалих з тяжкою та украй тяжкою термічною травмою.

Методи дослідження: комплекс клінічних, біохімічних, імунологічних електрофізіологічних досліджень і статистичних методів, спрямованих на дослідження гемодинаміки, гомеостазу, когнітивних функцій, динаміки запальної та протизапальної відповідей, діагностику функції наднирників, які дозволяють обґрунтувати клінічну ефективність органопротекторної періопераційної інтенсивної терапії у пацієнтів з опіками різного ступеня тяжкості.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі системного підходу та комплексного вивчення встановлено, що тяжкі опіки з моменту травми обумовлюють розвиток органної дисфункції та опікового шоку, вираженість яких залежить від тяжкості термічного ураження. Вперше виявлено лінійний кореляційний зв'язок між показниками індексу тяжкості ураження (ІТУ) та ступенем розладів вітальних функцій, що визначають тяжкість стану у тяжкообпечених за модифікованою прогностичною шкалою (R=0,35, р=0,034).

Уперше виявлено взаємозв'язок між перебігом опікової хвороби та динамікою клініко-лабораторних показників, а саме - анемією (Rс=0,35, р=0,034), лейкоцитозом (Rс=0,36, р=0,023), зсувом лейкоцитарної формули уліво (Rс=0,62, р=0,041) та лімфопенією (Rс=0,68, р<0,001), низьким рівнем загального білка крові (Rс=0,480, р<0,05), високими рівнями АЛТ (Rс=0,27, р<0,050), креатиніну (Rс=0,37, р=0,026), сечовини сироватки крові (Rс=0,47, р<0,001), високим рівнем фібриногену крові на 14 добу ОХ (R=0,25, р=0,031) на підставі канонічної кореляції для виявлення залежності між підмножинами даних в цілому на всіх етапах спостереження.

Визначено, що зміни IL-1б, TNFб і IL-18 у плазмі крові залежать від площі й глибини опіку. Встановлено прямий зв'язок між тяжкістю опікової хвороби і підвищенням IL-18 (R=0,57; p<0,001), зворотний - для IL-1б (R=-0,39; p<0,050) і TNFб (R=-0,80; p<0,001). Уперше виявлена нелінійна кореляція протизапального IL-10 з тяжкістю опікової хвороби (=0,72, p<0,001). Вперше встановлений вірогідний взаємозв'язок між перебігом опікової хвороби і рівнями IL-18 (Rс=0,75, р=0,002), TNFб (Rс=0,71, р=0,026), IL-1б сироватки крові (Rс=0,72, р=0,038). Встановлено, що органопротекторна інтенсивна терапія сприяє зниженню рівнів IL-18 і TNFб, що на 7-14 добу ОХ вірогідно корелює зі збільшенням кількості лімфоцитів (Rс=0,59, р=0,044, Rс=0,74, р=0,003, відповідно) та загального білка крові (Rс=0,83, р=0,005 і Rс=0,89, р=0,012, відповідно), а проведення ранніх некректомій сприяє зниженню рівнів IL-1б (R=-0,82, р=0,012), IL-18 (R=-0,56, р=0,003) та TNFб у крові (R=-0,54, р=0,008) на 21 добу опікової хвороби.

Вперше проведена порівняльна характеристика динаміки змін кортизолу у крові в залежності від тяжкості термічного ураження, стадії опікової хвороби (ОХ) та проведення раннього оперативного лікування опіків. Доведено, що опікова травма з 1 доби опікової хвороби призводить до підвищення рівня кортизолу крові у 1,6 разів при ІТУ 61-90 од. при площі глибокого опіку (ПГО) до 0,62±0,45%, у 5,7 разів - при ІТУ 91-120 од. (ПГО 7,1±2,7%), у 5,5 разів - при ІТУ>121 од. (ПГО 26,1±13,6%). Визначено, що подальше збільшення рівня кортизолу крові у 2,0-3,1 рази проти норми у хворих з ІТУ до 90 од. на 3-7 добу обумовлено тяжкістю термічного ураження (=0,54; р<0,01), а також проведенням хірургічного лікування поверхневих дермальних опіків (=0,34; р=0,08). Уперше виявлено формування “відносної” наднирникової недостатності на 3 добу опікової хвороби у хворих з ІТУ 91-120 од. (ПГО 7,1±2,7%), яке пов'язано з тяжкістю термічного ураження (=0,33; р=0,08) та з раннім хірургічним лікуванням глибоких опіків (=-0,80; р<0,001), та на 5 добу опікової хвороби при ІТУ>121 од. (ПГО 26,1±13,6%). Доведено наявність взаємозв'язку між перебігом опікової хвороби і рівнем кортизолу крові в цілому на всіх етапах спостереження (Rс=0,80, р=0,013).

Доведено, що використання збалансованої інфузійної терапії (комбінація ГЕКу та збалансованого кристалоїдного розчину) у треті 8 годин першої доби опікового шоку забезпечує зростання ХОК на 12,3% за рахунок збільшення УО (на 21,3%), зниження ЗПСО (на 13,4%) протягом 1 доби опікової хвороби та попереджує дизелектролітні розлади. Виявлено, що сполучення на 1 добу збалансованої інфузійної терапії з інфузією дофаміну у «ниркових» дозах дозволяє зменшити загальний об'єм інфузійної терапії до 48 мл/кг при ПЗО 30,2±8,7%, до 65 мл/кг - при площі загального опіку (ПЗО) 39,4±12,7% та до 72 мл/кг - при ПЗО 47,2±7,6% (R=0,27, р=0,005), забезпечує відновлення діурезу (R=0,21, р=0,030).

Вперше встановлено, що комбінована інфузійна терапія завдяки реамберіну (R=-0,19, p=0,042) та актовегіну (R=-0,20, p=0,034) сприяє нормалізації рівня глюкози, корелює з неускладненим перебігом опікової хвороби (R=0,37, р=0,001 і R=0,27, р=0,042, відповідно). На підставі кластерного аналізу вперше виявлено, що значимість інфузійної терапії кристалоїдами зменшується із збільшенням площі загального та глибокого опіку, а вплив комбінованої інфузійної терапії у 1,5-2,5 разів перевищує значимість інфузії кристалоїдів при тяжкій і вкрай тяжкій опіковій хворобі. Це дозволяє на 1 добу опікової хвороби знизити майже у 2,5 разів об'єм інфузійної терапії проти розрахованого за формулою Паркланда.

Визначено, що патогенетично обґрунтований диференційований підхід до проведення гемодинамічної підтримки у тяжкообпечених різного ступеня тяжкості забезпечує відновлення діурезу до 0,8-1,2 мл/кг/годину з кінця першої доби опікового шоку (R=0,20, р=0,037), сприяє зниженню строків передопераційної підготовки у пацієнтів з тяжкою термічною травмою.

Вперше на підставі кластерного аналізу доведено, що активна нутрітивна підтримка за впливом на результат лікування у хворих з вкрай тяжкою опіковою хворобою займає друге місце після комбінованої інфузійної терапії опікового шоку. Вона прискорює відновлення втраченого шкірного покриву після оперативного лікування опіків, обумовлює регрес явищ системної запальної відповіді, що підтверджується зниженням IL-1б та збільшенням кількості лімфоцитів у крові. Встановлено, що ентеральне харчування у тяжкообпечених корелює зі зниженням рівня трансаміназ у крові та стимулює еритропоез на 3-5 добу, збільшує кількість лімфоцитів на 14 добу опікової хвороби. Показано, що збільшення площі загального опіку підвищує значимість мембранного плазмаферезу протягом гострого періоду опікової хвороби.

З використанням методу кластерного аналізу вперше доведено, що склад і об'єм періопераційної інтенсивної терапії у постраждалих з опіками різного ступеня тяжкості впливають на кінцевий результат лікування у хворих: до 63% - при ІТУ до 90 од., до 57% - при ІТУ 91-120 од., до 58% - при ІТУ>121 од. Виконання поетапного алгоритму надання медичної допомоги потерпілим з тяжкою термічною травмою зменшує тривалість і тяжкість опікового шоку, забезпечує можливість раннього хірургічного лікування опіків та неускладнений перебіг опікової хвороби у 97,4% пацієнтів з ІТУ до 90 од., у 79,5% - з ІТУ 91-120 од. та у 55,1% - з ІТУ>121 од.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі узагальнення особливостей перебігу гострого періоду опікової хвороби на тлі органопротекторної інтенсивної терапії розроблено та впроваджено в клінічну практику поетапний алгоритм надання медичної допомоги потерпілим. Патогенетично обґрунтовано доцільність і необхідність застосування збалансованої інфузійної та комбінованої інфузійної терапії опікового шоку, що прискорює вихід пацієнтів із опікового шоку, дозволяє розпочати некректомії у ранні строки, забезпечує неускладнений перебіг опікової хвороби.

Встановлено і доведено, що вибір тактики інфузійної терапії на 1 добу ОХ визначається не тільки тяжкістю опікового шоку, але і функціональним станом шлунково-кишкового тракту. Обґрунтовано, що за рахунок проведення активної регідратації через зонд при відновленій функції ШКТ загальний об'єм для рідинної ресусцитації на 1 добу опікового шоку становить до 68 мл/кг у пацієнтів з ІТУ до 90 од., до 92 мл/кг - при ІТУ 90-120 од., до 98 мл/кг - ІТУ>121 од.

Визначено, що рання та активна нутрітивна підтримка корелює з неускладненим перебігом опікової хвороби (R=0,42, р=0,009), зменшує вірогідність розвитку нозокоміальних пневмоній (R=-0,31, р=0,059) та загальний ліжко-день (R=-0,40, р=0,013).

Доведено доцільність попередження “відносної” наднирникової недостатності у постраждалих з украй тяжкими опіками шляхом застосування у перші 3-5 діб ОХ пролонгованих глюкокортикоїдів (солумедрол). Удосконалено раніше розроблену концепцію фізико-хімічної детоксикації при тяжких опіках, уточнено доцільність призначення мембранного плазмаферезу у хворих з ускладненим перебігом ОХ, зокрема при сепсисі та СПОН. Для профілактики та лікування порушення когнітивних функцій у тяжкообпечених рекомендовано превентивне використання тіоцетаму з 3 по 21 добу опікової хвороби.

Доведено, що використання органопротекторної інтенсивної терапії при оперативному лікування опіків знижує прогнозовану летальність за МПШ із 40% до 2,6% у хворих з ІТУ 91-120 од., із 60% до 5,8% - з ІТУ>121 од.

Результати дослідження впроваджено в практику Дніпропетровського центру термічної травми та пластичної хірургії, Київського центру термічних уражень та пластичної хірургії (клінічної лікарні №2, м. Київ), відділу термічних уражень Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України (м. Донецьк), Кіровоградського обласного опікового відділення. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі кафедр анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО і анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Ідея роботи була сформульована разом з науковим консультантом лауреатом Державної премії в галузі науки та техніки України, доктором медичних наук, професором О.М. Клигуненко. Здобувачем проведено патентно-інформаційний пошук, сформульовані мета і завдання дослідження, вибір методик і здійснення досліджень, проаналізовано дані клініко-біохімічних, імунологічних досліджень, оцінку розладів когнітивних функцій у хворих з тяжкими опіками. Клінічні дослідження проводилися у відділенні анестезіології і інтенсивної терапії Дніпропетровського центру термічної травми та пластичної хірургії (завідувач - доктор медичних наук, професор С.В. Слєсаренко). Імунологічні методики проводились на базі клініко-діагностичної лабораторії діагностичного центру ТОВ «Аптеки медичної академії» м. Дніпропетровськ. Разом зі співавторами запропоновані методи органопротекторної інтенсивної періопераційної терапії тяжких і украй тяжких опіків, практична реалізація та впровадження в лікувальний та педагогічний процес. Автор брала участь у проведенні інтенсивної терапії та анестезіологічного забезпечення на етапах гострого періоду опікової хвороби у всіх хворих. Здобувачу належить понад 75% ідей і розробок у суспільних друкованих працях. Опрацювання отриманих результатів за допомогою пакету програм статистичного аналізу Statistica v. 6.1 (Statsoft Inc., США) (ліцензійний № AJAR909E415822FA), написання огляду літератури, розділів власних досліджень та підсумків автором виконані самостійно. Автор самостійно оформив дисертацію й автореферат.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи повідомлені і обговорені на засіданнях Асоціації анестезіологів Дніпропетровської області (2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010 рр.), міжнародній науково-практичній конференції „Сучасні питання лікування термічних уражень і їх наслідків” (м. Донецьк, 3-4 червня 2005 р.), I з'їзді комбустіологів Росії (м. Москва, 17-21 жовтня 2005 р.), всеукраїнській науково-практичній конференції „Вдосконалення системи етапного лікування хворих з опіками” (м. Ужгород, 27-28 квітня 2006 р.), ІІ науково-практичній конференції з міжнародною участю «Політравма - сучасна концепція надання медичної допомоги» (м. Київ, 18-19 травня 2006 р.), навчально-методичній конференції «Перші результати та перспективи реформування системи медичної освіти в Україні» (м. Запоріжжя, 1-2 червня 2006 р.), міжнародній конференції „Актуальні проблеми термічної травми” (м. Санкт-Петербург, 20-22 червня 2006 р.), 12 th Congress of the European Burns Association (Budapest, Hungary, 12-15 september 2007), ІІІ з'їзді Асоціації анестезіологів-реаніматологів Центрального федерального округу (м. Москва, 4-5 жовтня 2007 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання невідкладної, відновної хірургії та реабілітації» (м. Шарм-Ель-Шейх, Єгипет, 18-25 листопада 2007 р.), ІІ з'їзді ВГО «Всеукраїнська асоціація працівників швидкої, невідкладної медичної допомоги та медицини катастроф» (м. Київ, 22-23 квітня 2008 р.), V Національному конгресі анестезіологів України (м. Київ, 08-12 вересня 2008 р.), XII з'їзді федерації анестезіологів і реаніматологів, Всеросійському конгресі анестезіологів та реаніматологів (м. Санкт-Петербург, 23-26 вересня 2008 р.), 13 th European Burns Association Congress (Lausanne, Switzerland, 2-5 september 2009), І Українсько-російському Конгресі «Актуальні питання анестезіології і інтенсивної терапії» (м. Судак, 23-25 вересня 2010 р.), фаховому семінарі спеціалізованої вченої ради (Дніпропетровськ, 2010 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 42 роботи (15 - без співавторів). З них 20 статей у виданнях, затверджених переліком ВАК України, 15 робіт опубліковано в наукових виданнях та у збірниках науково-практичних конференцій. У співавторстві видано: 4 монографії, 2 методичні рекомендації, 1 інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 301 сторінці, ілюстрована 37 рисунками і 42 таблицями, які займають 40 сторінок. Складається із вступу, основної частини (огляд літератури, матеріали і методи, сім розділів власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів), висновків, практичних рекомендацій. Бібліографія включає 595 використаних джерел, з яких 194 роботи з кириличною графікою та 401 робота з латинською графікою.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи досліджень. Для досягнення мети роботи і вирішення поставлених завдань дослідження були використані дані про 345 постраждалих з тяжкою термічною травмою, що знаходилися на стаціонарному лікуванні у Дніпропетровському центрі термічної травми та пластичної хірургії на базі комунального закладу “Міська клінічна лікарня №2” м. Дніпропетровськ за період з 1998 по 2010 рр. З них, ретроспективно проаналізовано 220 історій хвороб постраждалих за термін 1998-2005 рр. З метою обґрунтування проведення органопротекторної терапії при оперативному лікуванні тяжких опіків, за термін 2005-2010 рр. обстежено 125 пацієнтів.

Основним критерієм стратифікації хворих була тяжкість термічного ураження, для чого визначали індекс тяжкості ураження (ІТУ), загальну площу опікового ураження (ПЗО), площу глибокого опіку (ПГО), вік постраждалого і наявність опіку дихальних шляхів (ОДШ).

Точки контролю: при надходженні, 1, 3, 5, 7, 14, 21, 28, 35 і 42 доби після опіку.

Розподіл пацієнтів з опіками при проспективному дослідженні:

У пацієнтів 1 групи ІТУ складав 71,4±12,3 од., ПЗО - 30,2±8,7% при ПГО 0,62±0,45%. До 1 групи увійшло 37 хворих, з них 7 жінок і 30 чоловіків, середнім віком 41,2±12,6 роки. ОДШ діагностували у 43,2% випадків, із них ОДШ 1 ступеня мали 16,2% постраждалих, ОДШ 2 ступеня - 27,0% пацієнтів.

У постраждалих 2 групи ІТУ досягав 106,4±14,6 од., ПЗО -39,4±12,7% при ПГО 7,1±2,7. До 2 групи увійшло 39 хворих, з них 6 жінок і 33 чоловіки, з середнім віком 38,7±12,1 роки. ОДШ діагностували у 61,5% пацієнтів 2 групи, із них ОДШ 1 ступеня мали 23,0% постраждалих, 2 ступеня - 38,5%.

До 3 групи постраждалих були віднесені хворі з критичними опіками, у яких при ІТУ до 159,5±23,5 од., ПЗО до 47,2±7,6%, ПГО перевищувала 10% (в середньому була 26,1±13,6%). До 3 групи увійшло 49 хворих, з них 47 чоловіків і 2 жінки, з середнім віком 40,2±11,5 роки. ОДШ діагностували у 79,6% постраждалих, із них ОДШ 1 і 2 ступенів мали, відповідно, 38,8% і 40,8% пацієнтів.

Обстежена група здорових добровольців (n=20), визначена її подібність до досліджуваних груп за віком, статтю, шкідливими звичками.

Провідним етіологічним чинником у групах дослідження був вогонь. Опік полум'ям реєструвався у 71,2% випадків, опік кип'ятком - у 15,2% випадків, опік електродугою - у 12,8% випадків (ч2=123,40, р<0,001). Локалізація ураження займала різну кількість анатомічних ділянок. Більшість хворих мали чотири анатомічні ділянки опікового ураження (62,4%), дві або три уражені ділянки реєструвалися у 15,2% і 21,6% (ч2=139,50, р<0,001) хворих. Превалювала побутова травма (73,6%), виробнича травма була у 23,2% постраждалих, 3,2% пацієнтів одержали опіки при автодорожній травмі (ч2=148,10, р<0,001). ОДШ діагностували у 63,2% постраждалих, в тому числі ОДШ 1 ступеня мали 27,2% пацієнтів, ОДШ 2 ступеня - 32,0% (ч2=2,65, р=0,266).

Супутньої патології не виявлено у 73,0% пацієнтів 1 групи, у 69,2% - 2 групи, 65,3% - 3 групи. Міжгрупові відмінності не були вірогідними (ч2=6,59, р=0,952). При аналізі супутньої патології виявлено, що деякі пацієнти груп дослідження мали ішемічну хворобу серця, гіпертонічну хворобу 1 ст., хронічний бронхіт, хронічні гастрити в стадії ремісії. Кількість хворих із супутньою патологією з боку серцево-судинної системи була зіставлена (р=0,635), пацієнти з хронічною патологією дихальної системи складали 5,4%, 7,7% і 4,1% у 1, 2 і 3 групах спостереження (р=0,764). Патологія шлунково-кишкового тракту (ШКТ) була в стадії ремісії, міжгрупові відмінності не були вірогідними (р=0,842). При надходженні у 5,4%, 5,2% і 4,1% постраждалих 1, 2 і 3 груп було алкогольне сп'яніння.

В залежності від перебігу опікової хвороби групи були розділені на підгрупи з неускладненим і ускладненим перебігом. У 97,4% пацієнтів 1 групи відзначався неускладнений перебіг гострого періоду ОХ. У 2,6% пацієнтів реєструвалися ускладнення, не пов'язані з перебігом ОХ. Пацієнти 2 і 3 груп за перебігом ОХ поділені на дві підгрупи. Не ускладнений перебіг ОХ був у 79,5% (n=31) і 55,1% (n=27) пацієнтів 2 і 3 груп, відповідно. Ускладненим перебіг був у 20,5% і 44,9% постраждалих 2 і 3 груп.

У період спостереження звичайним методом реєстрували температуру тіла (єС), систолічний артеріальний тиск (САТ, мм рт. ст.), діастолічний артеріальний тиск (ДАТ), частоту серцевих скорочень (ЧСС, уд./хв.), частоту дихання (ЧД, за хв.), центральний венозний тиск (ЦВТ, мм вод. ст.), діурез (мл), парез кишок, порушення свідомості, розраховували середній динамічний артеріальний тиск (СДАТ, мм рт. ст.), спостерігали динаміку електрокардіограми (ЕКГ), рентгенологічне обстеження легенів за показаннями. Для діагностики і оцінки тяжкості ураження дихальних шляхів за показаннями виконувалась фібробронхоскопія.

Для моніторування гомеостазу проведена оцінка лабораторних показників, що визначалися на основі загально-клінічних досліджень крові і сечі; біохімічного аналізу крові, системи гемостазу. Вміст рівня лактату і пірувату (ПВК) у плазмі крові визначали ензимним методом, вимірювання проводили спектрофотометром СФ-26 на базі клініко-діагностичної лабораторії кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії. Вираженість метаболічних змін оцінювали на підставі показників кислотно-лужного стану, електролітів крові (апаратом АЕК-01, Китай). Визначення газового складу крові проводили апаратом «EasyBloodGas» (Medica Corporation, США).

Для оцінки тяжкості перебігу і результатів лікування при тяжкій опіковій хворобі використовували модифіковану прогностичну шкалу (МПШ).

Розвиток синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) визначали згідно з рекомендаціями 5 медичних товариств (SCCM/ESICM/ACCCP/ATS/SIS) з визначення сепсису (2001): загальні змінні (лихоманка або гіпотермія, ЧСС >90 хв., тахіпное, порушення свідомості; достовірні набряки, гіперглікемія >7,7 ммоль/л при відсутності діабету); змінні запалення (лейкоцитоз >12,0·109/л; лейкопенія <4,0·109/л; зміст юних форм >10%, вміст С-реактивного білка плазми та рівень прокальцитоніну в два рази вище за норму); гемодинамічні змінні (САТ <90 мм рт.ст., СДАТ <70 мм рт.ст., SvO2 >70,0%, серцевий індекс >3,5 л/(хв.·м2); ознаки органної дисфункції (РаО2/FiО2 <300,0, діурез менше 0,5 мл/кг на годину, підвищення рівня креатиніну, парез кишечнику, тромбоцитопенія <100,0·109/л, загальний білірубін >70,0 мкмоль/л); ознаки тканинної перфузії (гіперлактатемія >1,0 ммоль/л, зниження капілярного наповнення).

В якості маркерів системної запальної та протизапальної відповіді вивчали рівень циркулюючих цитокінів (IL-1, IL-18, TNFб та IL-10) на базі клініко-діагностичної лабораторії діагностичного центру ТОВ «Аптеки медичної академії» м. Дніпропетровськ. Вимірювання проводили імуноферментним аналізатором Humareader (HUMAN, Німеччина), використовували набори «Human IL-1a kit», «TNFб ELISA test kit», «Human IL-10 ELISA» (Diaclone, Франція), «Human IL-18 ELISA kit» (Bender, MerSystem, Австрія). Рівень кортизолу у плазмі крові визначали імуноферментним аналізатором Humareader (HUMAN), використовували набір «Cortisol Elisa the Human» (DRG Instrumetnts GmbH, Німеччина).

Для розрахунку показників центральної гемодинаміки застосовували реограф «Р4-02». Оцінку розладів когнітивних функцій здійснювали при дослідженні пам'яті, мислення, ступеня концентрації і стійкості уваги, аналізу психоемоційного статусу за показниками «Самопочуття», «Активність», «Настрій».

При надходженні до відділення всім пацієнтам проводилась діагностична і лікувальна програма згідно з клінічним протоколом надання медичної допомоги постраждалим з термічними опіками (Наказ МОЗ України від 07.11.2007, № 691).

У перші 12-24 години після опіку у 12,8% пацієнтів 2 групи і 22,4% хворих 3 групи була проведена декомпресійна некротомія (р=0,245). У пацієнтів 1 групи декомпресійна некротомія не проводилась (ч2=9,52; р=0,009 між всіма групами). Ксенопластика була проведена у 62,2% і 64,1% хворих 1 і 2 груп (р=0,861) у терміни 2,6±1,2 і 3,4±2,0 доби, відповідно (р>0,05). Тимчасове закриття ранового дефекту ліофілізованим ксенодермотрансплантатом проводилось у 67,3% пацієнтів 3 групи у строки - 4,2±2,6 дня ОХ. Тобто, ксенопластика виконана у приблизно 60,0% хворих у кожній групі (ч2=0,34, р=0,861 між групами), проте в різні строки від моменту опіку (F=6,27; р=0,003 між групами за ANOVA).

В 1 групі некректомії проводилися у 51,4% випадків на 2,8±1,5 добу ОХ. В 2 групі некректомії були проведені у 71,8% випадків на 3,1±2,0 добу ОХ. В 3 групі некректомії були проведені у 93,9% випадків, строк виконання першої некректомії - 6,1±4,6 добу. Міжгрупові відмінності були вірогідними як за кількістю прооперованих (ч2=20,22; р<0,001), так і за строком першої некректомії (F=14,49; р<0,001). Вибір анестезіологічного забезпечення і методика проведення знеболювання визначались тривалістю й особливостями оперативного втручання, тотальна внутрішньовенна анестезія була методом вибору.

Порівняння статистичних характеристик в різних групах і в динаміці спостереження проводилось з використанням параметричних і непараметричних критеріїв (з урахуванням закону розподілу). Вірогідність відмінностей відносних показників (розподілу даних) проводилась за критерієм 2 і точним критерієм Фішера. Для оцінки взаємозв'язку між ознаками проводився кореляційний і дисперсійний аналіз з розрахунком коефіцієнтів лінійної кореляції Пірсона, рангової кореляції Спірмена (R), кореляційного відношення у випадках нелінійного зв'язку () та канонічної кореляції (Rс) для виявлення залежності між підмножинами даних в цілому на всіх етапах спостереження. Для уточнення характеру зв'язку при спільному впливі різних факторів на результат проводився множинний регресійний аналіз (). З використанням математичних методів класифікації (кластерного і факторного аналізу) було визначено основні набори лікувальних засобів інтенсивної терапії тяжкообпеченим. Методом ієрархічної кластеризації (Tree clustering) було побудовано дендрограми. Об'єднання у групи засобів інтенсивної терапії проводилось методом «повного зв'язку» (Complete Linkage) з використанням Евклідової відстані (Euclidean distances) як метрики. На основі візуального аналізу дендрограм було визначено число кластерів, що описують всю сукупність інтенсивної терапії хворим з опіками. Розподіл об'єктів на кластери проведено за допомогою факторного аналізу методом головних компонент (Principal Component) з обертанням за алгоритмом максимізації дисперсії (Varimax with Kaiser Normalization). За характеристику належності об'єкта певному кластеру взято величину факторного навантаження, тобто кореляційного зв'язку між ними. Математичний аналіз результатів дослідження здійснено за допомогою ліцензійних пакетів прикладних програм: табличного редактору Microsoft Office Exel 2003 (11. 8211, 8202) SP 3, номер продукту 74017-640-3377906-57915, пакету статистичного аналізу даних у середовищі Statistica v. 6.1 (Statsoft Inc., США) (ліцензійний № AJAR909E415822FA), що наочно представлено у таблицях у структурі дисертації та у додатках, і сформулювано в основних положеннях.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Опікова травма порушує захисну функцію шкіри, що збільшує перспіраційні втрати через опікову рану та сприяє розвитку гемоконцентрації і гіповолемії. При надходженні до ВАІТ у перші 24 години після опіку для пацієнтів всіх груп встановлено підвищення ЧСС на 28,4% у пацієнтів 1 групи, на 35,6% - у хворих 2 групи, на 52,8% - у постраждалих 3 групи. За рахунок підвищення показників діастолічного артеріального тиску внаслідок розвитку компенсаторного судинного спазму, середній рівень СДАТ у тяжкообпечених при надходженні до ВАІТ майже не відрізнявся від показників реґіонарної норми (p1=0,998, p2=0,834 і p3=0,736). Зміни з боку центральної гемодинаміки при надходженні характеризувалися збільшенням хвилинного об'єму кровообігу (ХОК) - до 5,6 л/хв. (на 9,5% понад норму) за рахунок розвитку компенсаторної тахікардії, зниженням ударного об'єму (УО) до 52,2±6,3 мл (75,9% від норми), підвищенням загального периферичного судинного опору (ЗПСО) до 1472,2±157,5 дин/с x см-5 (143,8% від норми). Таким чином, у відповідь на тяжку опікову травму розвивається централізація кровообігу, що погіршує системну тканинну перфузію.

При надходженні у пацієнтів 1, 2 і 3 груп реєструвалась гемоконцентрація (p<0,001), Ht перевищував норму на 42,8%, 45,2% і 50,0%, відповідно. Міжгрупові відмінності були невірогідними (F=1,67, р=0,193). Стрес-індуковане підвищення рівня глюкози крові на 45,6% проти норми (p<0,001) встановлено для пацієнтів усіх груп (H=0,34; р=0,843). У пацієнтів 1, 2 і 3 груп встановлено підвищення (p<0,001) рівня лактату крові проти норми в 1,6, 1,8 та 2,0 рази, відповідно (Н=0,36, р=0,835). Середній рівень ПВК в 1 групі був 0,06±0,04 ммоль/л, в 2 групі - 0,05±0,03 ммоль/л, в 3 групі - 0,05±0,01 ммоль/л на рівні значимості (H=0,86, р=0,650). Наявність тріади - гіперглікемія, збільшення лактату та пірувату у крові свідчить про енергетичну недостатність у клітині вже з 1 доби ОХ. Погіршення мікроциркуляції обумовило розвиток запальної відповіді на 1 добу ОХ. Кількість лейкоцитів у крові вірогідно (p<0,001) перевищувала показники норми у 2,6 рази в 1 групі, у 2,8 рази - в 2 групі, у 3,2 рази - в 3 групі (H=8,99, р=0,011). Показники паличкоядерних нейтрофільних гранулоцитів у крові на 1 добу ОХ також вірогідно (p<0,001) перевищували показники норми у 3,5, 3,7 і 4,8 рази, відповідно, по групах (H=6,69; р=0,035). Встановлено зниження кількості лімфоцитів (p<0,001) проти норми у 1,9, 2,1 і 2,6 рази, відповідно (F=3,68, р=0,028).

При надходженні до ВАІТ у перші 24 години після опіку для пацієнтів 1, 2 і 3 груп встановлено підвищення середнього рівня фібриногену крові, в порівнянні з нормою у 1,2 рази (р1=0,567, р2=0,641 і р3=0,713). Розвиток гіперкоагуляції не залежав від тяжкості опікової травми (H=0,55, р=0,761).

Протягом першої доби після опіку у пацієнтів 1, 2 і 3 груп встановлено перевищення норми за рівнем АЛТ у 1,2 рази (р1=0,138), 1,7 (р2=0,002), 1,8 рази (р3=0,001) та АСТ у 1,6 (р1=0,208), 1,8 (р2=0,005), 2,0 рази (р3=0,002); креатиніну крові на 34,8% (p1<0,001), 15,3% (р2=0,141), 38,6% (р3=0,002) та сечовини сироватки крові, відповідно, на 46,3%, 51,2% і 73,1% (p<0,001). Водночас реєструвалось зниження рівня загального білка плазми крові на 12%, 18% і 16%, відповідно (p<0,001). Таким чином, термічний опік обумовлював розвиток органної дисфункції протягом першої доби після опіку, вираженість якої залежала від тяжкості термічного ураження.

Показники вітальних функцій та результати клініко-біохімічного дослідження використовували для оцінки тяжкості перебігу і результатів лікування при тяжкій ОХ за МПШ. При надходженні пацієнти 1 групи набирали 15,1±1,9 балів за МПШ, 2 групи - 19,3±1,3 балів, 3 групи - 21,4±1,2 балів (Н=68,13, р<0,001). Прогнозована летальність при надходженні за МПШ у пацієнтів 1 групи становила 18,52%, 2 групи - 40,0%, 3 групи - 60,0%. Отримані результати МПШ порівнювали з показниками ІТУ. Кореляційний аналіз між показниками, що визначають тяжкість ОХ, виявив вірогідний зв'язок між загальною площею опіку та ІТУ (R=0,660, р<0,001) у пацієнтів 1 групи. У пацієнтів 2 групи виявлено кореляційний зв'язок між показниками ІТУ і ЗПО (R=0,669, р<0,001), ІТУ і МПШ (R=0,348, р=0,034). У пацієнтів 3 групи було виявлено вірогідні кореляційні зв'язки між показниками ІТУ і загальною площею опіку (R=0,73, р<0,001), ІТУ та площею глибокого опіку (R=0,32, р=0,024), ІТУ та МПШ (R=0,29, р=0,040).

Канонічна кореляція між клініко-біохімічними показниками у крові на етапах спостереження і перебігом ОХ підтвердила, що ускладнення ОХ вірогідно корелювали з лейкоцитозом (Rс=0,36, р=0,023), вираженістю зсуву лейкоцитарної формули уліво (Rс=0,62, р=0,041), лімфопенією (Rс=0,68, р<0,001), низькими показниками Ht і Hb у крові (Rс=0,29, р<0,050 і Rс=0,348, р=0,034, відповідно), низьким рівнем загального білка крові (Rс=0,480, р<0,05), високим рівнем АЛТ (Rс=0,274, р<0,050), креатиніну (Rс=0,370, р=0,026) і сечовини сироватки крові (Rс=0,468, р<0,001) в цілому на всіх етапах спостереження.

ССЗВ, наявність невисіченого некрозу при глибоких опіках - все це умови для підтримки стану гіперкоагуляції у хворих з тяжкою термічною травмою. Гіперкоагуляція обумовлює можливість виникнення тромбозів у тяжкообпечених, сприяє формуванню СПОН. Кореляційний аналіз виявив вірогідний зв'язок між високим рівнем фібриногену крові та перебігом ОХ (R=0,25, р=0,031). Канонічний аналіз підтвердив ці закономірності, особливо на 14 добу після опіку (Rс=0,462, р=0,073).

На сьогодні, невід'ємним стандартом лікування тяжких опіків є рання некректомія з наступним закриттям ран ксенодермотрансплантатами, що покращує перебіг ОХ. Проведення ранніх некректомій асоціювалось зі зменшенням ускладнень гострого періоду ОХ (R=-0,21, р=0,043), проведення аутодермопластики обумовлювало зменшення вірогідності розвитку СПОН (R=-0,29, р=0,049). Але, некректомія та зв'язаний з нею наркоз, самі по собі є агресивними методами лікування, що проводяться на тлі органної дисфункції/недостатності, обумовленої тяжкими опіками. Так, у пацієнтів 3 групи ранні некректомії проводилися на фоні гіпопротеїнемії (R=-0,39, р=0,009), корелювали з рівнем сечовини крові на 3 добу ОХ (R=-0,38, р=0,012). Виявлений кореляційний зв'язок між розвитком шлунково-кишкових кровотеч і кількістю проведених оперативних втручань: ксенопластик (R=0,34, р=0,017) та некректомій (R=0,28, р=0,049). Тому, інтенсивна підготовка хворого до операції й анестезії повинна полягати в серії заходів, спрямованих не тільки на поліпшення стану хворого, але і сприяти покращенню переносимості наступного хірургічного лікування, забезпечити попередження розвитку і вираженості несприятливих адаптаційних реакцій на хірургічну агресію.

Тяжка термічна травма з 1 доби опікової хвороби провокувала розвиток ССЗВ, визначалось збільшення рівня прозапальних інтерлейкінів сироватки крові (IL-1б, TNFб і IL-18) проти норми, динаміка змін яких значно відрізнялася в залежності від площі та глибини опіку та на етапах спостереження (табл. 1).

Таблиця 1 Динаміка рівня цитокінів сироватки крові у хворих з тяжкими опіками

Так, на 1 добу після опіку у пацієнтів 1, 2 і 3 груп визначалось не вірогідне збільшення рівня IL-1б проти норми (р1=0,121, р2=0,051, р3=0,892, відповідно). Найменший рівень IL-1б реєструвався у пацієнтів 3 групи (p1-3=0,020 і р2-3=0,010), але міжгрупові відмінності не були вірогідними (H=4,26; р=0,119). У пацієнтів усіх груп на 1 добу після опіку рівень IL-18 вірогідно перевищував норму на 7,5%, 11,5% та 23,3%, відповідно (р1<0,001, р2=0,011, р3<0,001), міжгрупові відмінності були вірогідними (F=12,09; р<0,001). Встановлено збільшення рівня TNFб плазми крові проти реґіонарної норми: для пацієнтів 1 групи у 19,1 рази, 2 групи - у 13,1 рази, 3 групи - у 3,8 рази (р1<0,001, р2=0,006, р3<0,001, відповідно). Найменшим рівень TNFб був у 3 групі спостереження, незважаючи на велику ПЗО і ПГО, міжгрупові відмінності були вірогідними (Н=21,87, р<0,001). У всіх пацієнтів встановлене збільшення IL-10 крові у 1,7, 3,2, 1,5 рази, відповідно (р1<0,001, р2<0,001, р3=0,008) протягом 1 доби ОХ (Н=20,75, р<0,001). Таким чином, зміни основних показників запалення (IL-1, IL-18, TNFб) на 1 добу після опіку суттєво залежали від тяжкості термічного ураження, що підтверджено даними кореляційного аналізу. Встановлено прямий зв'язок між тяжкістю ОХ і підвищенням IL-18 (коефіцієнт кореляції Спірмена R=0,57; p<0,001), зворотний - для IL-1б (R=-0,39; p<0,05) і TNFб (R=-0,80; p<0,001). Кореляція протизапального інтерлейкіну IL-10 з тяжкістю ОХ була нелінійною - кореляційне відношення =0,72 (p<0,001). Враховуючи це, взаємозв'язок цитокінів крові між собою, а також з іншими показниками, досліджувався у кожній групі окремо. Так, вірогідну, але зворотну, кореляцію виявлено в 1 і 3 групах між високими рівнями IL-18 і IL-1б (R=-0,55; p<0,050 і R=-0,85; p<0,010, відповідно), в 2 групі - між TNFa і IL18 (R=-0,76, p<0,010). Від'ємний характер зв'язку на тлі збільшення вказаних показників запалення пояснюється різними темпами їх зростання на 1 добу після ОХ. Збільшення рівня TNFa у крові хворих 3 групи корелювало з лімфопенією, що розвивалась вже на 1 добу після тяжкого опіку (R=-0,63, p<0,05).

На 3 добу ОХ встановлено подальше збільшення рівня IL-1б плазми крові (р1=0,476, р2=0,442 і р3=0,189, відповідно, до попереднього етапу), що було на 16,8% більше понад норму у хворих 1 групи, на 24% - у 2 групі, на 17,9% - у 3 групі. Міжгрупові відмінності не були вірогідними (H=0,42; р=0,810). На 3 добу ОХ спостерігалося подальше збільшення рівня IL-18 (р1<0,001 і р2=0,006, відповідно, до норми) у пацієнтів 1 і 2 груп, а у хворих 3 групи навпаки - вірогідне зниження IL-18 сироватки крові (р3=0,010 до попереднього етапу), міжгрупові відмінності на рівні значимості (F=0,33, р=0,718). Подальше збільшення цитокіну TNFб спостерігалось у пацієнтів 1 і 2 груп (р1=0,077 і р2=0,004 до вихідного рівня). Рівень TNFб у хворих 3 групи вірогідно зростав (р3<0,001) на 3 добу ОХ (Н=4,45, р=0,108). На фоні проведення інтенсивної терапії (ІТ) на 3 добу ОХ рівень IL-10 знижувався у всіх хворих (р1<0,001, р2=0,004 і р3=0,013 до попереднього етапу). За даними кореляційного аналізу на 3 добу після опіку вірогідні зв'язки тяжкості ОХ встановлені лише зі змінами IL-10 (=0,69; p<0,01). Вірогідний зворотний кореляційний зв'язок між низьким рівнем лімфоцитів у крові і збільшенням TNFa виявлено у постраждалих 1 групи (R=-0,67, p<0,01), між лімфоцитами і IL-18 - у пацієнтів 2 групи (R=-0,58, p<0,05).

З 7 доби ОХ рівень IL-1б зменшувався, але перевищував показники норми на 12,0% у хворих 1 групи, на 16,6% - у 2 групі. На піку опікової токсемії (5-7 доба після опіку) найнижчі середні показники рівня IL-1б визначалися у пацієнтів 3 групи (p1-3<0,001 і p2-3<0,001), міжгрупові відмінності на 7 добу (H=5,18; р=0,075). Водночас у 12,5% хворих 2 групи і 44,5% пацієнтів 3 групи (ч2=6,47 при p=0,039) мінімальні значення цитокіну були меншими за нижню межу норми (min=14,5 нг/мл), а перебіг ОХ у них супроводжувався подальшим розвитком ускладнень. На 7 добу ОХ у пацієнтів всіх груп рівень IL-18 сироватки крові вірогідно знижувався проти попереднього етапу (р1<0,001, р2=0,026, р3<0,001), але перевищував норму (р1=0,015, р2=0,189, р3=0,017). У цей час у всіх пацієнтів 1 і 2 груп показники плазмового TNFб зменшилися (р1<0,001 і р2=0,008 до попереднього етапу), проте зберігалися на високому рівні протягом всієї стадії опікової токсемії. У всіх постраждалих 3 групи на висоті опікової токсемії зберігався високий рівень TNFб, який вірогідно відрізнявся від пацієнтів 1 і 2 груп (p1-3<0,001, p2-3<0,001). У 1 групі рівень IL-10 на 7 день ОХ в 1,3 рази перевищував показники норми (р=0,080). У 2 групі спостерігалося зниження рівня IL-10 (р2<0,001 відносно вихідного рівня), але значення його вірогідно перевищували показники норми (р2<0,001). Рівень IL-10 на 7 добу ОХ у 3 групі продовжував зменшуватися (р3=0,118 до попереднього рівня). Взагалі 7 доба ОХ характеризувалась формуванням зворотних кореляційних зв'язків між рівнями IL-1б, з одного боку, і IL-18 (R=-0,39; p<0,05) та TNFб (R=-0,41; p<0,05) - з іншого, а також наявністю прямих зв'язків між зниженням IL-1a та нормалізацією рівня глюкози у крові (R=0,43; p<0,05). Погруповий аналіз дозволив виявити вірогідний взаємозв'язок підвищених рівнів IL-18 і TNFб крові зі зниженням вмісту лімфоцитів у крові постраждалих 2 групи (R=-0,41; p<0,05 і R=-0,40; p<0,05, відповідно), а також зі зниженням рівня загального білку у пацієнтів 3 групи (R=-0,47; p<0,05 і R=-0,61; p<0,01, відповідно). Окрім того, в 3 групі визначено зворотну кореляцію між IL-18 і глюкозою крові (R=-0,55; p<0,05).

На 14 добу ОХ у 1 і 2 групах спостерігалося подальше зниження IL-1б (р1=0,038 і р2=0,131 до вихідного рівня), яке досягало у окремих пацієнтів значень норми (р=0,682 і р=0,701, відповідно). У 3 групі на 14 добу після ОХ визначалося більш виражене зростання IL-1б проти попередніх етапів (р3=0,071 до вихідного рівня і р3=0,102 до попереднього етапу). При цьому, рівень IL-1б вірогідно відрізнявся від показників 1 і 2 груп (p1-3<0,001 і p2-3=0,003). Через два тижні ОХ у 1 і 2 групах рівень IL-18 продовжував знижуватися, його середні показники були нижчими вихідних (р1=0,060 і р2=0,067). У 3 групі рівень IL-18 знову зростав на 9,9% від попереднього (р3=0,014) при міжгрупових відмінностях p1-2=0,785, p1-3<0,001 і p2-3<0,001. Рівень TNFб в усіх групах спостереження, незважаючи на його зниження на 14 добу ОХ проти попереднього етапу (р1=0,088, р2=0,125 і р3=0,040), був вірогідно вищим від показників норми і не залежав від тяжкості термічного ураження (міжгрупові відмінності - Н=0,15, р=0,926). На 14 добу ОХ зниження рівня IL-10 спостерігалося в усіх групах (р1=0,022, р2=0,025, р3=0,381). Кореляційний аналіз підтвердив збереження на 14 добу після опіку прямих зв'язків між підвищенням рівня прозапальних цитокінів IL-1a і IL-18 та тяжкістю ОХ (R=0,55; p<0,01 і R=0,56; p<0,01, відповідно).

На 21 добу ОХ у 1 групі спостерігалося подальше вірогідне зниження IL-1б плазми крові (р1=0,009), середні значення якого наближалися до норми (р1=0,114), вірогідно відрізняючись від показників 2 і 3 груп (p1-2=0,001 і p1-3=0,004). У 2 групі динаміка вказувала на зростання IL-1б (р2=0,044 до попереднього етапу, р2=0,032 до норми, відповідно). У 3 групі лише на 21 добу на фоні етапних некректомій визначилась тенденція до зниження IL-1б (р3=0,035 до вихідного рівня). У цей час лише у пацієнтів 1 групи спостерігалося більше зниження показників IL-18 і TNFб (р1<0,001 по відношенню до вихідного рівня і попереднього етапу). Відмінності середніх значень IL-18 крові у хворих 1 групи, в порівнянні з 2 і 3 групами, вірогідні (F=17,22, р<0,001). У 3 групі на 21 добу ОХ рівень IL-18 збільшувався, мав значну варіабельність (С=139,6%), вірогідно відрізнявся від значень 1 і 2 груп (p1-3<0,001 і p2-3=0,004). Це було обумовлено зростанням питомої ваги пацієнтів 2 і 3 груп (10% і 58,3%, відповідно по групах) з рівнем IL-18 сироватки крові, який значно перевищував як вихідний рівень, так і показники попередніх етапів (ч2=12,79 при р=0,002). У 3 групі рівень TNFб був найбільш високим (Н=13,68, p<0,001). Про поглиблення на 21 добу ОХ запальних процесів у хворих з тяжкими опіками свідчили вірогідні кореляційні зв'язки між зростанням рівня прозапальних цитокінів (IL-1a, IL-18, TNFб) і тяжкістю перебігу ОХ - ОХ - R=0,51 (p<0,001), R=0,67 (p<0,001) і R=0,37 (p=0,043), відповідно.