імені Данила Галицького

Основний зміст

Матеріал і методи досліджень. Для досягнення мети і вирішення задач дослідження на першому етапі роботи проведено ретроспективний аналіз 132 історій хвороб та амбулаторних карт жінок, що перенесли у 2005 - 2006 роках гістеректомію з приводу доброякісних пухлинних захворювань органів малого тазу, відібраних методом сліпої вибірки. Оцінювали наявність метаболічних порушень, об'єм оперативного втручання, особливості перебігу раннього та пізнього післяопераційного періоду.

Ретроспективний аналіз медичної документації показав, що у пацієнток віком від 41 до 55 років до проведення гістеректомії ІМТ до 30 кг/м2 мав місце у 43 (32,6 %) випадках, а серед 89 (67,4 %) хворих із ІМТ понад 30 кг/м2 у 23 (17,4 %) констатовано виражене ожиріння (ІМТ 35-39,9 кг/м2 ). Серед інших предикторів ММС, що знайшли відображення у медичній документації, артеріальний тиск (АТ) вищий за 130/85 мм рт. ст. спостерігався у 59 (44,7 %) пацієнток. Антигіпертензивну терапію у зв'язку з гіпертонічною хворобою ІІ а ступеня отримували 11 (8,3 %) жінок, на цукровий діабет ІІ типу страждало 6 (4,5 %) хворих. Поєднання підвищеного АТ та ІМТ більше 30 кг/м2 мало місце у 64 (48,5 %) пацієнток.

У 87 (65,9 %) хворих проведено тотальну гістеректомію, у 32 (24,2 %) - гістеректомію з однобічною оваріектомією, у 13 (9,9 %) - гістеректомію без придатків. Співставлення даних патоморфологічного дослідження з клінічним перебігом та обсягом оперативного втручання показало, що у 69 (79,3 %) випадках проведення оваріектомії не було обґрунтовано об'єктивними показаннями. Незважаючи на наявність предикторів метаболічного синдрому у 101 (76,5 %) хворої (які знайшли відображення в медичній документації) і обсяг оперативного втручання з двобічною оваріектомією у більшості пацієнток, проведення профілактично-лікувальних заходів щодо ММС мали місце лише у 11 (8,3 %) випадках. Це зумовило протягом 6 місяців після оперативного втручання прогресування ожиріння різного ступеня у 69 (52,3 %) жінок, підвищення АТ у 47 (35,6 %).

На другому етапі проспективного дослідження під спостереженням перебувало 205 пацієнток пременопаузального періоду, обстеження і лікування яких проводилося у гінекологічних відділеннях Львівського обласного клінічного перинатального центру та жіночих консультаціях м. Львова.

Критерієм розподілу пацієнток, відібраних методом сліпої вибірки, на групи спостереження, були обсяг оперативного втручання та наявність (відсутність) абдомінального ожиріння як основного критерію МС (консенсус IDF, 2005). Критеріями виключення були злоякісні новоутворення любої локалізації, верифікований цукровий діабет, гормональна терапія менше, ніж за 6 місяців до проведення оперативного втручання, тромбози і ТЕЛА в анамнезі.

Абдомінальне ожиріння верифікували у відповідності до консенсусу IDF (2005) за характером розподілу жирової тканини (обвід талії більше 80 см) та за співвідношенням обводів талії та стегон (ОТ/ОС) (в нормі не перевищує 0,8). Всього серед 180 жінок пременопаузального віку, включених у досліджувану когорту, до оперативного лікування «андроїдний» тип ожиріння, який є найчастіше ініціюючим чинником розвитку і першочерговою ланкою формування МС, виявлений у 50 (27,8 %) випадках.

Першу (І) клінічну групу склали 80 жінок, оперованих в об'ємі гістеректомії з двобічною оваріектомією, з ІМТ від 22 до 29,9 кг/м2 (23,4 ± 3,9 кг/м2) і ОТ в середньому 71,2 ± 4,1 см.

До другої (ІІ) клінічної групи увійшло 50 пацієнток, оперованих в об'ємі тотальної гістеректомії, у яких діагностовано абдомінальне ожиріння при ІМТ від 30 до 39,9 кг/м2 (34,6 ± 4,7 кг/м2) і ОТ в середньому 92,3 ± 3,4 см.

Групу порівняння склали 50 жінок з ІМТ від 22 до 29,9 кг/м2 (23,9 ± 2,1 кг/м2) і ОТ менше 80 см (75,3 ± 1,5 см), яким проведено гістеректомію з однобічною аднексектомією.

Контрольну групу склали 25 жінок пременопаузального віку з відсутністю на момент обстеження гінекологічної патології та предикторів МС при ІМТ від 22 до 29,9 кг/м2 (22,3 ± 1,9 кг/м2) і ОТ менше 80 см (74,1 ± 1,4 см).

Комісією з біоетики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (протокол № 19 від 17.04.2006) встановлено, що дане наукове дослідження не суперечить загальноприйнятим біоетичним нормам.

Об'єктивне загально-соматичне, клініко-лабораторне, гінекологічне обстеження та клінічне обстеження молочних залоз з обов'язковим проведенням мамографії проводили рутинними методами згідно наказів МОЗ України. Групи хворих були репрезентативними за віком, даними анамнезу та особливостями клінічних проявів основного захворювання.

Вираженість клімактеричного синдрому оцінювали за менопаузальним індексом Купермана (1959) у модифікації Е.В. Уваровой (1983). Вимірювання АТ проводили у положенні сидячи, двократно, підвищеним вважали його рівень понад 130/85 мм рт. ст. (IDF, 2005).

Рівень глікемії визначали натще референтним ензиматичним методом з гексокиназою, гіперглікемією вважали концентрацію глюкози понад 5,6 ммоль/л (IDF, 2005), інсулін (ІРІ) визначали імуноферментним методом (реагенти DRG, Німеччина), показники якого у нормі коливаються від 5,3 до 25 мОД/мл. Наявність інсулінорезистентності (ІР) визначали за індексом Carо, який розраховували за формулою ІР = глюкоза крові (ммоль/л) / ІРІ (мкОД/мл) (F. Caro, 1991) при значеннях < 0,33. Рівень С-пептиду у сироватці крові визначали імунохемілюмінісцентним методом (референтні значення від 0,5 до 2,5 нг/мл); тест толерантності до глюкози (ТТГ) проводили за стандартною методикою.

Ліпідограму (рівень сироваткового холестерину (ХС), ліпопротеїдів високої (ЛПВЩ) і низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) визначали на апараті COBAS INTEGRA 400 (реагенти Roche Diagnostic), згідно консенсусу IDF як нормальні показники трактували для ХС менше 5,0 ммоль/л, ЛПВЩ - 1,1 ммоль/л і більше, ЛПНЩ - менше 3,0 ммоль/л, ТГ - 1,7 ммоль/л і менше. Забір крові здійснювали з ліктьової вени вранці натще після 12-годинної перерви між прийомами їжі.

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу виконували на апараті «Sіmens SL-400». Трансабдомінальну та трансвагінальну ехографію в режимі реального часу проводили за стандартними методиками конвексними датчиками з частотою 3,5 МГц і 7,5 МГц.

Визначення стану мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) проводили методом ультразвукової остеоденситометрії на апараті SONOST - 2000 (OsteoSys Co., Ltd, Seoul, Korea), динаміку кісткового метаболізму вивчали шляхом кількісного визначення інтактної молекули остеокальцину імунохемілюмінесцентним методом (референтні значення 3,1 - 13,7 нг / мл).

Рівні фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів гіпофізу, стероїдних гормонів яєчників - естрадіолу (Е2), прогестерону (П), загального тестостерону (Т) визначали у плазмі крові імунохемілюмінісцентним методом у першу фазу менструального циклу.

Інтенсивність симптомів вагінальної атрофії оцінювали за шкалою D. Barlow у балах (1-відсутність або незначна проблема, 2 - дискомфорт, 3 - рецидивуюча проблема, 4 - виражена проблема, 5 - вкрай загострена проблема) з паралельним визначенням індексу вагінального здоров'я (ІВЗ) за основними критеріями: еластичність, транссудат, рН, цілісність епітелію, вологість (в балах від 1 до 5).

Комплексне обстеження пацієнток проводили до оперативного втручання та в динаміці післяопераційного періоду через 1, 3, 6 і 12 місяців.

Статистичну обробку результатів клінічних досліджень проводили з використанням методів варіаційної статистики за допомогою стандартних програм Місrosoft Excel 5.0 та «Statistica 6.0».

Результати досліджень та їх обговорення. Вік хворих коливався від 42 до 55 років, середній вік на момент операції склав 45,2 ± 4,3 років. За характером зайнятості та рівнем освіти серед обстежених жінок переважала розумова праця, 150 (73,2 %) жінок були міськими жительками. Таких два соціальних чинника, як «розумовий характер праці» та «міський контингент населення», у більшій мірі справляють психоемоційні та інтелектуальні перевантаження, що призводить з часом до хронічного перенапруження нейро-ендокринної системи, розвитку або прогресуванню різноманітних захворювань, особливо «хвороб цивілізації».

Показаннями до проведення гістеректомії були лейоміома матки у поєднанні з патологією шийки матки або яєчників у 85 (47,2 %) хворих, у тому числі: великі розміри пухлини - 42 (49,4 %), менометрорагії, що призводять до анемізації - 18 (21,2 %), порушення функції суміжних органів - 10 (11,8 %), швидкий ріст пухлини - у 15 (17,7 %); гіперпластичні неатипові процеси ендометрію - у 24 (13,3 %); генітальний ендометріоз - у 42 (23,3 %); доброякісні пухлини яєчників - у 29 (16,1 %) хворих.

У жінок всіх груп мала місце значна частота соматичної патології: постгеморагічна анемія (119 - 66,1 %), дифузний еутироїдний зоб (45 - 25,0 %), варикозна хвороба вен нижніх кінцівок (49 - 27,2 %), патологія шлунково-кишкового тракту (хронічний гастрит, дискенезія жовчовивідних шляхів - 18,3 %). Дисгормональні захворювання молочних залоз (фіброзно-кістозна мастопатія) були виявлені у 78 (43,3 %) пацієнток.

Легкий ступінь клімактеричного синдрому мали 64 (35,6 %) пацієнтки трьох клінічних груп, клімактеричний синдром середнього ступеня, із найбільш вираженими скаргами на припливи, пітливість, серцебиття, діагностовано у 14 (17,5 %) пацієнток І групи, 11 (22,0 %) - ІІ групи, 8 (16,0 %) - групи порівняння. Підвищений АТ виявлено у 21 (26,3 %) пацієнток І групи і 6 (12,0 %) групи порівняння, у той час як у жінок із ІМТ > 30 кг/м2 (ІІ група) АТ вище 130/85 мм рт. ст. мав місце у 43 (86,0 %) випадках, при цьому 7 (16,3 %) пацієнток отримували антигіпертензивну терапію. У контрольній групі показники АТ у 21 (84,0 %) не перевищували встановлений граничний рівень.

Показники рівня глюкози натще у більшості пацієнток І групи і групи порівняння не перевищували 5,6 ммоль/л (5,48 ± 0,07 і 5,36 ± 0,10 ммоль/л відповідно при 5,32 ± 0,09 ммоль/л у контрольній групі, р > 0,05). У 25 (31,3 %) хворих І групи і 14 (28,0 %) - групи порівняння при ІМТ 27,85 ± 1,24 кг/м2 рівні глікемії натще хоча і відповідали популяційній нормі, однак виходили за межі референтних значень IDF (2005) і складали 5,75 ± 0,09 і 5,63 ± 0,07 ммоль/л (р > 0,05 порівняно з контролем). У 9 (18,0 %) пацієнток ІІ групи (ІМТ 38,86 ± 2,9 кг/м2) виявлено глікемію натще на межі популяційної норми (6,22 ± 0,11 ммоль/л, р<0,001 порівняно з контролем), що поєднувалось із підвищеним АТ до 150/90 мм рт. ст., тоді який середній показник по групі складав 5,97 ± 0,16 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози було діагностовано у 10 (20,0 %) хворих ІІ групи. Середній показник індексу Caro у пацієнток всіх груп був вищим від 0,33, однак індивідуальні показники коливались значною мірою, при цьому індекс у жінок ІІ групи з абдомінальним ожирінням був нижчим за показники І групи, групи порівняння і контрольної групи (0,39 ± 0,07 при 0,53 ± 0,11 у І групі, 0,65 ± 0,10 у групі порівняння і 0,69 ± 0,06 у контролі) (р < 0,001), а у 16 (32,0 %) жінок ІІ групи з ІМТ 35,5 ± 1,7 кг/м2 діагностовано інсулінорезистентність (індекс Caro 0,28 ± 0,04, р < 0,001 порівняно із показниками всіх груп).

Базальні рівні С-пептиду, підвищення якого вище 2,5 нг/мл є характерним для метаболічного синдрому, були в межах норми у пацієнток всіх груп і контролі (1,1 ± 0,1 нг/мл у І групі; 0,9 ± 0,2 нг/мл у групі порівняння), однак у хворих ІІ групи (1,5 ± 0,3 нг/мл) були вищими у порівнянні з рівнем контрольної групи - 0,8 ± 0,1 нг/мл, (р < 0,001).

Порушення вуглеводного обміну, які були виявлені у 74 (41,1 %) жінок до оперативного втручання, призводять до втрати захисних властивостей естрогенів уже в пременопаузальному періоді, оскільки гіперглікемія і формування кінцевих продуктів глікозилювання знижують опосередковану естрадіолом продукцію оксиду азоту, що спричиняє прискорення атерогенезу і вимагає контролю і корекції (Чазова И. Е. і співавт., 2008)

Порушення вуглеводного обміну впродовж початкового періоду зниження функції яєчників (в основному після 42 - 45 років) тісно пов'язані з порушенням ліпідного обміну. Згідно критеріїв консенсусу МС (2005) рівні ЛПВЩ нижче 1,1 ммоль/л і ХС вище 5,0 ммоль/л свідчать про розвиток метаболічного синдрому. Середні значення ХС були вірогідно вищими у 39 (78,0 %) пацієнток із абдомінальним ожирінням (5,69 ± 0,19 ммоль/л при 4,25 ± 0,08 у контрольній групі і 4,79 ± 0,10 у І групі і 4,83 ± 0,14 у групі порівняння, р < 0,001) і у 5 (10,0 %) пацієнток групи порівняння (5,42 ± 0,12 ммоль/л). Рівні ЛПВЩ у всіх обстежених пацієнток, у тому числі у контрольній групі (1,64 ± 0,08 ммоль/л), виявились нижчими, ніж у популяції, однак перевищували критичне значення 1,1 ммоль/л, а у пацієнток ІІ групи перебували на межі референтного значення - ЛПВЩ 1,13 ± 0,05 ммоль/л (р < 0,001 порівняно з контролем). Якщо у половини пацієнток І групи і групи порівняння рівні ЛПНЩ 3,94 ± 0,11 ммоль/л і ЛПВЩ 1,16 ± 0,04 ммоль/л можна віднести до предикторів метаболічного синдрому, то показники у 21 (42,0 %) пацієнтки ІІ групи - ЛПНЩ 4,24 ± 0,19 ммоль/л, ЛПВЩ 0,98 ± 0,04 ммоль/л (р < 0,001 порівняно з контролем) свідчать про розвиток МС. Рівень тригліцеридів, як одного з маркерів МС, складав в середньому 1,47 ± 0,06 ммоль/л у І групі, 1,49 ± 0,04 ммоль/л у групі порівняння, 1,61 ± 0,08 ммоль/л у ІІ групі при 1,12 ± 0,11 ммоль/л у контролі (р < 0,001), а у 23 (46,0 %) пацієнток ІІ групи перевищував граничний - 1,74 ± 0,06 ммоль/л (р < 0,001 порівняно із контролем) при 1,53 ± 0,14 ммоль/л в середньому у ІІ групі.

Результати вивчення вуглеводного та ліпідного обмінів дали підставу згідно дефініцій консенсусу IDF (2005) розподілити пацієнток клінічних груп на підгрупи для обґрунтування та вивчення впливу на формування і прояви МС обсягу оперативного втручання і диференційованої тактики ведення пацієнток. Підгрупу І-А склали 45 (56,25 %) пацієнток з виявленими предикторами МС (АТ вище 130/85 мм рт. ст., пограничний рівень атерогенної фракції ліпідів в плазмі крові; рівень глікемії натще від 5,6 до 6,2 ммоль/л) У підгрупу І-В увійшли 35 пацієнток без наявних предикторів метаболічних порушень.

Друга (ІІ) клінічна групи на підгрупи не розподілялась, оскільки у 50 пацієнток, оперованих в об'ємі тотальної гістеректомії, окрім абдомінального ожиріння (ІМТ від 30 до 39,9 кг/м2 , співвідношення ОТ/ОС в середньому 0,92 ± 0,09) мали місце два і більше критеріїв МС (IDF, 2005) (АТ вище 130/85 мм рт. ст. або гіпертонічна хвороба ІІ а, гіперглікемія натще більше 5,6 ммоль/л, порушення толерантності до глюкози або інсулінорезистентність, рівень ХС ЛПВЩ менше 1,1 ммоль/л і ТГ > 1,7 ммоль/л,).

Підгрупу П-І склали 20 (40 %) пацієнток з виявленими предикторами МС (АТ вище 130/85 мм рт. ст., пограничний рівень атерогенної фракції ліпідів в плазмі крові; рівень глікемії натще від 5,6 до 6,2 ммоль/л.), підгрупу П-ІІ - 30 (60,0 %) пацієнток без предикторів метаболічних порушень.

Початкові прояви гормонального дисбалансу, які проявляються вже у пізньому репродуктивному періоді, поглиблюються у пременопаузі - періоді згасання функції яєчників (Пирогова В.І. і співавт., 2001; Сметник В. П., 2005; Татарчук Т. Ф., 2006; Simpson J. і співавт., 2005). Дослідження рівня гонадотропних і статевих стероїдних гормонів виявило відмінності рівнів ФСГ і ЛГ у сироватці крові у пацієнток залежно від характеру менструального циклу перед оперативним втручанням. Так, у жінок зі збереженим менструальним циклом (121 - 67,2 %) спостерігалось підвищення рівня ФСГ, який вірогідно не різнився між групами і складав в середньому 18,7 ± 2,4 МО/л у І групі, 20,3 ± 4,3 МО/л у ІІ групі, 16,7 ± 2,9 МО/л у групі порівняння і 16,9 ± 3,2 МО/л у контролі при концентраціях ЛГ від 10,2 ± 1,5 МО/л у контролі до 12,8 ± 1,1 МО/л у ІІ групі. У пацієнток І групи і групи порівняння зі збереженим ритмом менструацій рівень Е2 незначно різнився від рівня контролю (середньому 219,5 ± 14,7 пмоль/л), у той же час у 21 (42,0 %) хворої із абдомінальним ожирінням і проявами МС (ІІ група) навіть при регулярному менструальному циклі рівень Е2 на 21 % був нижчим (173,4 ± 21,1 пмоль/л, р > 0,05) від показників контролю.

Водночас відсутність регулярного менструального циклу у 59 (32,8 %) жінок всіх груп протягом 6 - 12 місяців до оперативного втручання проявлялась значною варіабельністю рівнів ФСГ - від 12,4 МО/л до 35,6 МО/л (в середньому 24,9 ± 6,3 МО/л) і Е2 - від 130,4 до 334,5 пмоль/л (в середньому 252,5 ± 47,9 пмоль/л). Рівень тестостерону не перевищував вікових рівнів і в середньому складав 1,2 ± 0,2 нмоль/л у пацієнток всіх груп.

В контексті метаболічних порушень паралельно проводилось вивчення особливостей кісткового метаболізму у жінок із предикторами МС з метою виявлення ранніх форм остеопатій. Рівні сироваткового остеокальцину у переважної більшості пацієнток були на верхній межі фізіологічної норми: від 12,4 ± 2,9 нг/мл у І групі, 12,9 ± 3,9 нг/мл у групі порівняння до 11,7 ± 4,1 нг/мл у контрольній групі, однак виявились підвищеними у хворих ІІ групи з ознаками МС - 14,7 ± 2,4 нг / мл (р > 0,05). Аналіз показників міцностних характеристик кісткової тканини, зокрема величини пікової кісткової маси (T-score) показав, що у пацієнток всіх груп перед оперативним втручанням показники ультразвукової денситометрії перебували у межах популяційної норми, незалежно від ІМТ та наявності предикторів або проявів МС. Т-критерій у хворих з ІМТ<30 кг/м2 становив 0,92 ± 0,07 SD, у жінок з ожирінням ІІ-ІІІ ступеня - 0,88 ± 0,07 SD (р > 0,05). Хоча зміни кісткового метаболізму з'являються у жінок на 4-5 декаді життя і до групи ризику розвитку метаболічних остеопатій належать жінки з гінекологічною патологією (менструальна дисфункція, доброякісні пухлинні захворювання) та обтяженим спадковим анамнезом, усереднені показники структурно-функціонального стану кісткової тканини (рівень остеокальцину, величина пікової кісткової маси (T-score) у обстежених жінок відповідали діапазону нормальних коливань.

При повній формі МС у 9 (5,0 %) обстежених жінок, неповній формі МС - у 41 (22,9 %) та наявності предикторів МС, виявлених у 75 (41,7 %) пацієнток, інтенсивність метаболічних розладів після гістеректомії з оваріектомією визначається спектром метаболічних порушень, тривалістю їх дії, об'ємом оперативного втручання (Мітченко О.І., 2006; Радзинский В. Е. і співавт., 2007; Єрмоленко Т.О., 2008; Rahmouni K. і співавт., 2005).

Враховуючи, що хірургічна менопауза настає різко, без перехідного періоду, у який організм пристосовується до прогресуючого згасання функції яєчників, виникає симптоматика тотального дефіциту статевих стероїдів, яка є непрогнозованою і швидко прогресує, включаючи розвиток метаболічних порушень. Хоча розвиток МС у пацієнток із ХМ є на сьогодні прогнозованим, режими медикаментозного впливу та оптимальний час початку лікувально-профілактичних заходів залишаються предметом дискусій, а на практиці реалізуються зі значним запізненням на тлі сформованого хронічного перебігу ММС (Кулаков В. І. і співавт., 2006; Аккер Л. В. і співавт., 2007).

Відповідно до оновлених практичних рекомендацій із застосування замісної гормонотерапії у пері- та постменопаузі Міжнародного товариства з менопаузи (2008) нами у пацієнток із предикторами або проявами МС після гістеректомії з оваріектомією використовувались декілька лікувально-профілактичних режимів замісної гормональної терапії препаратом, що містить метаболічно нейтральний прогестин (фемостон 1/10 або фемостон 2/10 у безперервному режимі) і фітотерапія (клеверол, що містить екстракт червоної конюшини по 1 таблетці на добу або клімадинон Уно, що містить 32,5 мг/таб. сухого екстракту кореневища циміцифуги по 1 таблетці на добу, ввечері). Терапія призначалась з першого тижня після оперативного втручання паралельно з наданням рекомендацій щодо корекції способу життя (упорядкування режиму роботи і відпочинку, корекція харчування, відмова від шкідливих звичок) за умови відсутності протипоказань після отримання патоморфологічного заключення операційного матеріалу та поінформованої згоди пацієнтки.

25 пацієнток І-А підгрупи з предикторами МС і 20 пацієнток І-В підгрупи без протипоказань до ЗГТ отримували препарат, що містить 1 мг 17в-естрадол і 10 мг дідрогестерон (фемостон 1/10) щоденно по 1 таблетці на добу у безперервному режимі, 20 хворим І-А підгрупи призначався екстракт червоної конюшини (клеверол) в аналогічному режимі. 15 хворих І-В підгрупи гормональну або фітокорекцію не отримували. 20 хворим ІІ групи, враховуючи наявність неповної форми МС і більший вихідний дефіцит естрогенів, призначався фемостон 2/10 у безперервному режимі, 15 жінок отримували фемостон 1/10, 15 пацієнток ІІ групи мали протипоказання до проведення ЗГТ, відмовились від фітотерапії і медикаментозної корекції не отримували. У 30 хворих групи порівняння (П-ІІ підгрупа), де оперативне втручання проведене зі збереженням одного яєчника, за відсутності клінічних проявів дефіциту естрогенів і предикторів МС медикаментозна терапія не проводилась, 20 пацієнток, у яких виявлено предиктори МС або прояви клімактеричного синдрому (П-І підгрупа), отримували препарат циміцифуги (клімадинон Уно) у безперервному режимі. Контроль ефективності запропонованих режимів медикаментозної профілактики і корекції ММС здійснювався за менопаузальним індексом, рівнем АТ, ІМТ, змінами ОТ, рівнями глюкози натще, ХС, ЛПВЩ, ФСГ, Е2 у сироватці крові, індексом Caro, індексом вагінального здоров'я.

Оцінка самопочуття пацієнток за менопаузальним індексом показала, що за відсутності гормональної або фітотерапії перебіг хірургічної менопаузи погіршувався вже з першого місяця після оперативного втручання. Це проявлялось розвитком важкого ступеня клімактеричного синдрому (КС) у 13,3 % жінок, збільшенням частоти середнього ступеня важкості КС у 1,9 рази у жінок із предикторами МС, у 1,6 рази - у пацієнток з проявами МС, погіршенням клімактеричних проявів, виявлених ще до оперативного втручання. У той же час у пацієнток з предикторами МС (І-А підгрупа), які отримували Фемостон 1/10, спостерігалась редукція попередніх скарг, частота клімактеричних проявів зменшилась при легкому ступені вдвічі, при середньому ступені КС - у 2,5 рази. Аналогічні результати отримані у жінок з проявами МС (ІІ група), які отримували щоденно по 1 таблетці препарату ЗГТ, що містить 2 мг 17в-естрадіолу і 10 мг дідрогестерону у безперервному режимі, у яких важкість клімактеричних проявів редуцировалась вдвічі. Заслуговує на увагу, що у 66,7 % пацієнток зі збереженим одним яєчником (П-ІІ підгрупа), які до оперативного втручання не висловлювали скарг, к 6 місяцю після операції з'явились клімактеричні прояви легкого і середнього ступеня важкості, а застосування фітоестрогенів (клімадинон УНО) дозволило у цій же групі (підгрупа П-І) зменшити частоту клімактеричних скарг у 3,3 рази.

У хворих всіх підгруп, де не проводились профілактично-лікувальні заходи протягом періоду спостереження, спостерігалась тенденція до збільшення маси тіла - за 12 місяців ІМТ зріс у пацієнток без предикторів МС (І група) на 4,7 % і при наявності одного яєчника (група порівняння) - на 3,3 %, а у пацієнток з вихідними проявами метаболічного синдрому (ІІ група) - на 6,1 % (р > 0,05). При цьому у всіх групах спостерігалось незначне зменшення ІМТ у перший місяць після оперативного втручання, що, вочевидь, було зумовлено корекцією режиму харчування. Нами не було відмічено стійкої тенденції до зростання АТ протягом року після операції, однак пацієнтки з гіпертонічною хворобою і іншими проявами МС (ІІ група) відмітили нестабільність АТ з тенденцією до гіпертонічних кризів.

За відсутності застосування препаратів ЗГТ або фітоестрогенів у пацієнток І і ІІ груп без гормонотерапії вже через 1 місяць після оперативного втручання рівні гонадотропних і стероїдних статевих гормонів були характерні для естрогенової недостатності, пов'язаної з постоваріектомічним синдромом, які поглиблювались протягом періоду спостереження (табл.1).

До особливостей ММС належить можливість його зворотнього розвитку при проведені адекватної терапії у перші 1,5 - 2 роки виникнення (Аккер Л.В. і співавт., 2007; Roussow J. E. і співавт., 2002). У пацієнток І групи з предикторами МС, які отримували замісну гормональну терапію, починаючи з 6 місяця після гістеректомії на тлі достатнього рівня естрогенів спостерігались позитивні зміни ліпідограми - нормалізація рівня ХС (від 4,79 ± 0,04 до 4,30 ± 0,04 ммоль/л, р<0,001), підвищення рівнів ЛПВЩ (з 1,16 ± 0,04 до 1,59 ± 0,03 ммоль/л, р<0,001) і зниження концентрації тригліцеридів (з 1,47 ± 0,06 до 1,18 ± 0,08 ммоль/л, р<0,02) (табл.1).

пременопаузальний пухлинний метаболічний гістеректомія

Таблиця 1. Показники ефективності диференційованих лікувально-профілактичних заходів у пацієнток з предикторами або проявами МС після гістеректомії

Примітка: * - р < 0,001 порівняно з рівнем до гістеректомії

** - р < 0,05 порівняно з рівнем до гістеректомії

*** - р < 0,02 порівняно з рівнем до гістеректомії

Однак за відсутності корекції атерогенні зміни, виявлені до оперативного втручання, поглиблювались і набували характеристик, притаманних ММС (табл.1). У пацієнток ІІ групи, які не отримували ЗГТ, збільшилась частота порушення толерантності до глюкози (на 40,0 %), глікемії натще (на 44,4 %), що свідчило у сукупності з погіршенням показників ліпідограми про прогресування МС (табл.1).

Застосування екстракту конюшини червоної (клеверол) у хворих І групи із предикторами МС хоча і не спричиняло вірогідної нормалізації досліджуваних параметрів гормонального статусу і ліпідограми, однак дозволяло підтримувати рівень естрогенів на стабільному рівні, вищому від характерного для ХМ (1 місяць після гістеректомії 150,4 ± 21,7 пмоль/л, 140,5 ± 26,7 пмоль/л через 1 рік після гістеректомії).

Диференційоване застосування двох дозувань комбінованого препарату ЗГТ - 2 мг 17в-естрадіолу і 10 мг дідрогестерону (фемостон 2/10) і 1 мг 17в-естрадіолу і 10 мг дідрогестерону (фемостон 1/10) у пацієнток із проявами МС до гістеректомії підтвердило робочу гіпотезу, що у даної категорії пацієнток при виборі препарату для ЗГТ перевага має надаватись тим, які містять 2 мг натуральних естрогенів з корекцією при необхідності дози через 1 рік. Через 12 місяців у пацієнток ІІ групи рівні естрадіолу коливались від 134,6 ± 11,7 пмоль/л при прийомі Фемостону 1/10 до 158,9 ± 9,5 пмоль/л - фемостону 2/10 (р>0,05), в ліпідограмі спостерігалось зниження рівня ХС на 8,1 % (р < 0,05), ЛПНЩ на 19,4 % (р < 0,001), коефіцієнту атерогенності на 21,3 % (р < 0,001), при підвищенні рівня ЛПВЩ на 13,4 % (р < 0,02).

Перебіг дисгормональних захворювань молочних залоз впродовж прийому ЗГТ і фітоестрогенів не погіршився, 6 (7,7 %) хворих, які отримували фемостон 2/10, відмічали протягом перших трьох місяців прийому нагрубання і незначну болючість молочних залоз, які не вимагали відміни препарату і купувались самостійно. Побічних ефектів та непереносимості препаратів ЗГТ та фітоестрогенів у обстежених жінок не відмічено.

Віддзеркаленням естрогенного дефіциту після оваріектомії, були ознаки вагінальної атрофії, що розвинулись у пацієнток всіх груп, які не отримували ЗГТ. ІВЗ у жінок І і ІІ груп без медикаментозної корекції, склав через рік 10,8 ± 1,2 (при 23,4 ± 0,6 у контролі), а прояви вагінальної атрофії за шкалою Barlow відповідали в середньому 3,4 ± 0,1 бала), при цьому їх вираженість не залежала від наявності або відсутності менопаузальних метаболічних порушень.

Дослідження динаміки змін вуглеводного обміну не виявило у більшості пацієнток всіх груп вірогідних впливів запропонованих режимів профілактики і лікування ММС на показники, які знаходились у межах вікової норми. Однак на тлі ЗГТ (фемостон 2/10) відмічено покращення вуглеводного обміну у 3-х із 10-ти (30,0 %) хворих ІІ групи, у яких до оперативного втручання було діагностовано порушення толерантності до глюкози і зменшення частоти виявлення інсулінорезистентності у 1,8 рази (індекс Caro 0,42 ± 0,03 при вихідному 0,28 ± 0,04, р < 0,02).

У відповідності до рекомендацій Міжнародного фонду з дослідження остеопорозу (2000) моніторинг розвитку постменопаузального остеопорозу проводили шляхом повторного визначення рівня остеокальцину у сироватці крові через 12 місяців від моменту тотальної гістеректомії, оскільки проведення денситометрії дозволяє оцінити ефективність терапії через більший період часу (до 2-х років). Відсутність зростання рівня остеокальцину вважали відсутністю ознак розвитку остеопорозу, а зменшення рівня остеокальцину на 20-40 % при проведенні ЗГТ - позитивним ефектом гормонотерапії. У пацієнток ІІ групи з рівнем остеокальцину 14,7 ± 2,4 нг / мл до оперативного втручання через 12 місяців терапії фемостоном 2/10 відмічено зниження рівня сироваткового остеокальцину на 21,3 % (11,57 ± 1,12 нг/мл), тоді як у пацієнток І і ІІ групи, які не отримували медикаментозної профілактики та лікування МС, виявлено тенденцію до зростання рівня остеокальцину у сироватці крові, що свідчить про порушення процесів ремоделювання кісткової тканини з посиленням процесів резорбції (14,6 ± 1,7 нг/мл при вихідному рівні 12,4 ± 2,9 нг/мл у І групі, 22,3 ± 1,7 нг / мл у ІІ групі при рівні до гістеректомії 14,7 ± 2,4 нг / мл, р < 0,02). Раннє (з 1-2 дня післяопераційного періоду) призначення ЗГТ жінкам із МС або його предикторами, фітоестрогенів - хворим із предикторами МС, дозволяє попередити розвиток і прогресування ММС у 91,2 % жінок після гістеректомії.

Проведені дослідження і отримані результати дозволили зробити наступні висновки.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та представлені нові підходи до профілактики метаболічних порушень у жінок пременопаузального періоду після тотальної гістеректомії шляхом розробки диференційованих програм в залежності від наявних предикторів і проявів метаболічного менопаузального синдрому на основі вивчення особливостей ендокринного статусу, ліпідного, вуглеводного обмінів і кісткового метаболізму.

1. Встановлено, що у хворих з доброякісними пухлинними захворюваннями статевих органів у пременопаузальному періоді предиктори МС зустрічаються у 41,7 % випадків, повна форма МС - у 5,0 %, неповна - у 22,9 % випадків. В структурі предикторів МС переважає глікемія натще більше 5,6 ммоль/л (60,0 %), дисліпідемія (76,9 %), надлишкова маса тіла (69,2 %), артеріальна гіпертензія (50,8 %). Для пацієнток із МС характерним є поєднання ожиріння (100 %), артеріальної гіпертензії (86,0 %), порушення толерантності до глюкози (20,0 %) або інсулінорезистентність (32,0 %), зниження рівня ЛПВЩ нижче 1,1 ммоль/л (42,0 %), підвищення рівня ТГ вище 1,7 ммоль/л (46,0 %), підвищення рівня сироваткового остеокальцину до 14,7 нг/мл (42,0 %).

2. Встановлено, що чинниками ризику розвитку ММС після гістеректомії є наявність глікемії натще (60,0 %), дисліпідемії з пограничними рівнями ХС, ЛПВЩ і ТГ (76,9 %), надлишкова маса тіла при ІМТ від 26 до 29,9 кг/м2 (69,2 %), порушення менструальної функції протягом останнього року (32,8 %), супутня соматична патологія (18,3 %).

3. Доведено, що у пацієнток з предикторами метаболічного синдрому після тотальної гістеректомії протягом першого місяця виникають виражені зміни гормонального балансу: рівень Е2 - 90,5 ± 10,2 пмоль/л (р<0,001) при рівнях ФСГ 48,9 ± 3,2 МО/л (р<0,001), які протягом 12 місяців без адекватної корекції прогресують, при цьому рівень Е2 сягає 71,6 ± 5,8 пмоль/л (р<0,001), а ФСГ - 60,5 ± 2,4 МО/л (р<0,001). Негативні зміни у ліпідограмі виявляються, починаючи з 6 місяця і відповідають дефініціям IDF з 12 місяця після гістеректомії (ЛПВЩ - 1,04 ± 0,04 ммоль/л (р<0,001), ТГ - 1,75 ± 0,04 ммоль/л (р<0,001).

4. Встановлено, що при вихідному ІМТ більше 30 кг/м2 тотальна гістеректомія спричиняє поглиблення метаболічних зрушень: збільшується частота порушення толерантності до глюкози (на 40,0 %) і глікемії натще (на 44,4 %), зростає гіперхолестеринемія - 6,34 ± 0,21ммоль/л (р<0,001), коефіцієнт атерогенності - 6,12 ± 0,18 (р<0,001), знижується рівень ЛПВЩ до 0,89 ± 0,04 ммоль/л, викликає порушення процесів ремоделювання кісткової тканини з посиленням процесів резорбції (14,6 ± 1,7 нг/мл при вихідному рівні 12,4 ± 2,9 нг/мл у І групі, 22,3 ± 1,7 нг / мл у ІІ групі при рівні до гістеректомії 14,7 ± 2,4 нг / мл, р < 0,02 ).

5. Доведено, що застосування фітоестрогенів у хворих із предикторами МС дозволяє підтримувати рівень естрогенів на стабільному рівні, вищому від характерного для ХМ (1 місяць після гістеректомії 150,4 ± 21,7 пмоль/л, 140,5 ± 26,7 пмоль/л через 1 рік після гістеректомії) і показники вуглеводного і ліпідного обміну у межах вікової норми.

6. Встановлено, що у пацієнток із проявами МС до гістеректомії при виборі препарату для ЗГТ перевага має надаватись тим, які містять 2 мг натуральних естрогенів і метаболічно нейтральні прогестини. Диференційоване застосування двох дозувань комбінованого препарату ЗГТ - 2 мг 17в-естрадіолу і 10 мг дідрогестерону і 1 мг 17в-естрадіолу і 10 мг дідрогестерону через 12 місяців забезпечило рівні естрадіолу у сироватці крові 134,6 ± 11,7 пмоль/л при дозі естрадіолу 1 мг і 158,9 ± 9,5 пмоль/л - при дозі 2 мг (р>0,05), нормалізацію показників ліпідограми при обох режимах ЗГТ: зниження рівня ХС на 8,1 % (р < 0,05), ЛПНЩ на 19,4 % (р < 0,001), коефіцієнту атерогенності на 21,3 % (р < 0,001), підвищення рівня ЛПВЩ на 13,4 % (р < 0,02).

7. Доведено, що раннє (з 1-2 дня післяопераційного періоду) призначення ЗГТ жінкам із МС або його предикторами, фітоестрогенів - хворим із предикторами МС, дозволяє попередити розвиток і прогресування ММС у 91,2 % жінок після гістеректомії.

Практичні рекомендації

Хворим пременопаузального періоду при підготовці до проведення планової гістеректомії з оваріектомією з приводу доброякісних пухлинних захворювань статевих органів необхідно визначати ІМТ, обвід талії, рівень глікемії натще, рівень ЛПВЩ і ТГ у сироватці крові з оцінкою отриманих параметрів за дефініціями IDF (2005) для розробки диференційованої програми профілактики (лікування) ММС.

При виборі препарату для ЗГТ після гістеректомії у пацієнток із проявами МС перевага має надаватись комбінованому препарату ЗГТ, що містить 2 мг або 1 мг 17в-естрадіолу і 10 мг метаболічно нейтрального прогестину - дідрогестерону.

Жінкам з предикторами або проявами МС необхідно рекомендувати «модифікацію способу життя» - корекція харчування, адекватне фізичне навантаження, відмова від шкідливих звичок.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Пирогова В.І. Немедикаментозна профілактика і корекція менопаузальних розладів / В.І. Пирогова, А.Г. Місюра // Здоровье женщины. - 2008. - № 1 (33). - С.115-119. (Дисертантом здійснено аналіз даних літератури щодо альтернативних методів лікування, проведено збір матеріалу, аналіз результатів, оцінку ефективності лікування).

2. Пирогова В.І. Біохімічні маркери в діагностиці порушень кісткового метаболізму після гістеректомії / В.І. Пирогова, А.Г. Місюра // Практична медицина. - 2009. - Т.ХV, № 3. - С. 101-107. (Дисертантом проведено аналіз літературних даних з питань діагностики порушень кісткового метаболізму, набір клінічного матеріалу, інтерпретацію результатів дослідження).