Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза бензимидазолов

1.1 Синтез бензимидазолов из ацилпроизводных о-фенилендиаминов или ацилпроизводных о-нитроанилинов

1.2 Синтез бензимидазолов из о-фенилендиаминов и альдегидов

1.3 Синтез бензимидазолов из о-фенилендиаминов и одно- и двухосновных кислот и их производных

1.4 Другие способы получения бензимидазолов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез N-замещенных-2-аминофенил-1Н-бензо[d]имидазолов и его амидных производных

2.2 Сравнительный анализ методов синтеза 2-(R-фенил)-1Н-бензо[d]имидазолов

Глава 3. Экспериментальная часть

Литература

Введение

Актуальной проблемой современной органической химии является разработка методов синтеза и функционализации оригинальных соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов. В частности, благодаря исключительно разнообразной физиологической активности, азотсодержащие гетероциклические системы занимают лидирующее положение среди лекарственных препаратов. Следует отметить, что, несмотря на огромное количество публикаций, посвященных синтезу, строению и свойствам различных замещенных азотсодержащих гетероциклических систем, многие из них не описаны.

Таким образом, целью данной дипломной работы явилось разработка методики получения производных бензимидазола современными методами («solvent-free»-методики, «ionic liquids»-методики).

Задачи:

- синтез производных бензимидазола в присутствии полифосфорной кислоты (РРА);

- синтез производных бензимидазола методом сплавления («solvent-free»-методики);

- синтез производных бензимидазола в присутствии ионной жидкости («ionic liquids»-методики);

- сравнение методов синтеза производных бензимидазола.

Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза бензимидазолов.

Синтезу и свойствам производных бензимидазола посвящен ряд ранних обзоров и монографий [1-6], последний из них дотируется 1997 годом. В данном обзоре обобщен и проанализирован материал, опубликованный за последние 10 лет.

Бензимидазол и его производные можно получить, в основном, либо в ходе реакции конденсации, либо в процессе окислительной внутримолекулярной циклизации. В зависимости от природы реагентов, участвующих в образовании гетероцикла, существуют и специфические одно- или многокомпонентные методы замыкания бензимидазольного цикла.

1.1 Синтез бензимидазолов из ацилпроизводных о-фенилендиаминов или ацилпроизводных о-нитроанилинов

Впервые об использовании моноацильных производных о-фенилендиамина для синтеза соответствующих бензимидазолов отмечается в работах Ладенбурга, который показал, что циклизация происходит при температуре несколько более высокой, чем температура плавления исходного соединения, что несомненно приводит к частичному его окислению (схема 1.1).

Схема 1.1

Для предотвращения этого нежелательного процесса, Ладенбург рекомендует проводить синтез в атмосфере азота [7,8]. При использовании диацильных производных реакционную систему необходимо нагревать до более высоких температур, что сопровождается образованием побочных продуктов и снижением выхода.

Первая стадия реакции (схема 1.1) представляет собой классический внутримолекулярный аминолиз карбонильных соединений, сопровождающийся образованием циклического соединения (дигидробензимидазола), которое, подвергаясь дегидратации, переходит в целевой бензимидазол.

Классическим примером высокотемпературного твердофазного синтеза производных бензимидазла является работа [9], в которой внутримолекулярнння циклизация исходного соединения осуществлялась в кварцевой трубке при температуре 450-660 °С с использованием оксида кальция в качестве катализатора (схема1.2).

Схема 1.2

Авторами работы показано, что целевой бензимидазол образуется в смеси с рядом побочных продуктов, соотношение между которыми находится в определенной зависимости от природы заместителя (табл.1.1).

Таблица 1.1

№ п/п	R1	R2	Температура реакции, єС)	Время реакции, мин.	Превращение, %	Выход, %
						ФБИ*	Феназин	Акридин
1	Н	CH3	450	40	100	31	9	11
2	Н	CH3	500	40	100	32	6	11
3	Н	CH3	560	40	100	14	5	6
4	Рh	CH2Ph	450	40	100	33	52	-
5	Рh	CH2Ph	500	40	100	37	37	-
6	Рh	CH2Ph	560	40	100	21	20	-

*ФБИ - 2-фенилбензимидазол

В настоящее время метод твердофазного синтеза значительно модифицирован, особенно это касается ухода от высоких температур [10-20].

К одному из таких способов можно отнести методику комбинаторного синтеза [10,11] с использованием полиэтиленгликоля (PEG), который необходим в качестве удерживающего агента реагирующих веществ в жидкой фазе. Сопряженная система PEG-мономер легко растворима в органических растворителях. Так, в предложенном методе реакцию циклизации проводят в дихлорэтане в присутствии 5%-ой трифторуксусной кислоты (схема 1.3).

Схема 1.3

Так как в процессе данного синтеза выделяется вода, то используются различные осушающие агенты. Так, например, в данной реакции [10,11] используется сульфат магния, применение которого позволяет сократить время реакции с 20 до 12 часов.

Также осуществляют циклизацию в условиях кислотного катализа и в других работах [12, 13, 17, 19, 21, 22] (схема 1.4).



Схема 1.4

Авторы работы [12] для получения целевого бензимидазола используют смесь соляной кислоты с дихлорэтаном, которая с одной стороны поляризует связи в молекулах, с другой образует устойчивый азеотроп с выделяющейся водой, кипящий при более низкой температуре (схема 1.4).

Использование 100%-ой уксусной кислоты как дегидратирующего и протонирующего агента при температурных режимах 80є С [12,23,24], 100є С [19] до 120єС [13, 17] также приводит к образованию бензимидазолов (схема 1.5).

Схема 1.5

В работе [16] показано, что формирование бензимидазольного кольца можно осуществлять исходя из монозамещенных фенилендиаминов в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде толуола. Реакция протекает при постоянном перемешивании и сопровождается в зависимости от природы R₁ и R₂ выходом от 30 до 70% (схема 1.6).

Схема 1.6

Учеными из Санкт-Петербургского государственного университета разработан метод получения производных бензимидазола конденсацией диацетилензамещенных фенилендиаминов [15], что представляется достаточно интересным, прежде всего возможностью трансформации тройных связей в различные функциональные группы с целью увеличения разнообразия производных бензимидазола (схема 1.7).

Схема 1.7

Одним из распространенных методов является введение в реакцию конденсации п-нитроанилинов [10,12, 18, 23, 25, 26]. Так, например в [18] нитро-группа сначала активирует замещение фторид-иона в бензольном кольце, а затем после восстановления хлоридом олова (II) при нагревании обеспечивает образование бензимидазола (схема 1.8).

Схема 1.8

Еще один способ, заслуживающий нашего внимания, это формирование бензимидазольного цикла путем внутримолекулярной циклизации замещенного гуанидина, содержащего в о-полжении галоген, [20,27] (cхема1.9). Механизм данной циклизации отличается от всех выше перечисленных и представляет собой алкилирование аминов арилгалогенидами.

Схема 1.9

В качестве катализаторов используются металлическая медь, палладий или их галогениды совмесно с объемными заместителями такими как 1,10-фенантролин в диметилэтане при температуре 80 єС [20] или DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан-7-ен)[27].

Сходный механизм имеет синтез описанный в [28]. Авторы данной методики берут отдельно о-галогенацетанилиды амидингидрохлориды, и вводят их в реакцию конденсации, используя CuBr как катализатор и CsCO₃ как основание. В качестве растворителя используется ДМСО. Температура синтеза составляет 90-120 єС, а время соответственно 24-12 часов. Также в реакцию вводились различные объемные лиганды, но как оказалось, их присутствие не дает существенного увеличения выхода, который составил 60-80%. В [26] образование 2-аминобензимидазола происходит под действием цианида брома в этиловом спирте при комнатной температуре в течение суток.

1.2 Синтез бензимидазолов из о-фенилендиаминов и альдегидов

Взаимодействие о-фенилендиамина с бензальдегидом было изучено рядом исследователей [29]. Эта реакция может привести к образованию 2-фенилбензимидазола или 1-бензил-2-фенил-бензимидазола в зависимости от количества бензальдегида (схема 1.10). В этой реакции в качестве промежуточного продукта выступает основание Шиффа, что было доказано превращением при нагревании бензаль-о-фенилендиамина и дибензального производного в соответствующие бензимидазолы [2]. Далее, образовавшиеся азометиновые соединения подвергаются окислительному циклодегидрированию.

Схема 1.10

Как правило, кетоны не могут быть использованы, подобно альдегидам в этих реакциях, хотя в некоторых особых случаях были получены положительные результаты [2].

Реакция между ароматическими альдегидами [30] о-фенилендиаминами хотя и являлась общей, но не использовалась достаточно широко, т.к. характеризовалась низкими выходами, чего можно было ожидать в связи с рядом побочных реакций, которые имели место при ее осуществлении.

В наши дни некоторые исследователи продолжают использовать старые проверенные методы синтеза, внося незначительные коррективы, другие стремятся приложить достижения современной науки, такие как микроволновое излучение и различные нанополимеры, специфические окислители.

Так, например, в источнике [31] ученые используют синтез, предложенный Ридли в 1965 году [32], который заключался в нагревании до 110 єС производных бензальдегида с производными о-фенилендиамина, растворенных в ДМФА в присутствии Na₂S₂O₅ в течении 5 часов (схема 1.11)

Схема 1.11

Аналогичные условия использовались авторами [33] для создания дибензимидазолов (схема 1.12). Время синтеза увеличивалось в 3-4 раза.

Схема 1.12

Как было сказано раньше, многие ученые используют кислоты в качестве доноров протонов [12]. Так, например, в синтезе, показанном на (схеме 1.13), производное фенилендиамина вводят в реакцию с алифатическими альдегидами в среде боргидрид: пиридин, дихлорэтан и уксусная кислота.

Схема 1.13

При комнатной температуре в течение часа получаются желаемые бензимидазолы. В [34] используют в качестве катализатора пиридинхлорид меди, который является Льюисовой кислотой.

Также в [35] используется в качестве катализатора ионная жидкость 1-(4-Сульфониловая кислота)бутил-3-метилимидазолгидрогенсульфат, которая является кислотой Бренстеда-Лоури. Синтез проводится в 3 мл воды, при комнатной температуре в течение 10-45 мин в зависимости от альдегида.

К данному типу также можно отнести синтез бенимидазолов, катализируемый L-пролином в среде хлорлформа при комнатной температуре (схема 1.14).

Схема 1.14

В синтезе образуется исключительно продукт 1,2-замещения [36]

Схема 1.15

Одним из высокоэффективных способов получения бензимидазолов является конденсация ароматических альдегидов и о-фенилендиамина в присутствии сульфаниловой кислоты на кремнеземе (схема 1.15). В качестве акцептора водорода может выступать как свободный кислород [37], так и вода или этанол [38]. Выбор того или иного метода обуславливается тем, какой продукт мы хотим получить 2-замещенный [37] или преимущественно 1,2-замещенный в соотношении 1:5, как показано на схеме 15. Синтез ведется без нагревания системы и характеризуется высоким выходом - 70-80 %.

В обзоре [38] подробно описана зависимость общего выхода и выхода конкретного реагента от условий синтеза (схема 1.16).

Схема 1.16

По методу А в качестве катализатора использовалась п-толуолсульфокислота (TsOH), нанесенная на графит (С). В качестве продуктов была получена смесь 2- и 1,2- замещенных бензимидазолов. Результаты варьирования условий представлены в таблице 1.2.

Таблица 1.2

№, п/п	Условия реакции	Время, мин.	Общий выход (соотношение реагентов)
1	TsOH (0,5 г), 75 єС	120	0% (0:0)
2	С (0,5 г), 75 єС	140	71% (1:1,8)
3	С (0,5 г), TsOH (0,03 г), 75 єС	65	84% (1:2,6)
4	С (1,0 г), TsOH (0,03 г), 75 єС	40	89% (1:2,9)
5	С (1,0 г), TsOH (0,03 г), С2Н5ОН (6 мл) 75 єС	60	81% (1:1,6)
6	С (1,0 г), TsOH (0,03 г), СН3СN (6 мл) 75 єС	180	65% (1:1,8)
7	С (1,0 г), TsOH (0,03 г), Н2О (6 мл) 75 єС	180	61% (1:2,2)

Температура реакции не изменялась и составляла 75 єС. По методу В был получен исключительно бензимидазол, замещенный в положение 2. В качестве катализатора использовался N,N-диметиланилин, нанесенный на графит в этаноле при температуре 75 єС.

Одним из перспективных методов синтеза имидазолов и бензимидазолов являются окислительные системы на основе йода [39,40] (схема 1.17)

Схема 1.17

Так, например, в [39] используют комплексный окислитель С-N связи без доступа воздуха при температуре 90 єС. Авторы утверждают, что данный синтез является недорогим, а самое главное экологически чистым.

В обзоре [40] в качестве окислителя используют гипервалентный иод, содержащийся в дихлориде иодбензола. Синтез ведется в среде диоксана при комнатной температуре в течение 3-5 минут и характеризуется высоким выходом (82-98%) (схема 1.18).

Схема 1.18

Еще одним из окислителей и одновременно катализатором используемых в данной конденсации может быть сульфаминовая кислота, которая не летуча, что делает предлагаемый метод более экологически выгодным [41] (схема 1.19). Синтез ведется в абсолютном этаноле при комнатной температуре. Выход бензимидазолов составляет 75-99 %.

Схема 1.19

В обзоре [42] в качестве окислителя используют распространенный и легкодоступный оксид марганца (IV) в кислой среде, создаваемой соляной кислотой (схема 1.20) .В качестве исходных реагентов выступают первичные спирты, которые в процессе реакции окисляются до альдегидов.



Схема 1.20

Также экологически приемлемым методом получения безимидазолов является кеонденсация различных производных фенилендиамина и алифатических и ароматических альдегидов в писутствии запатентованного окислителя OXONE® [43], который представляет из себя смесь: 2KHSO5·KHSO4·K2SO4. Активным компонентом является моноперсульфат калия (KHSO5). Оптимльное соотношение фенилендиамин : альдегид : OXONE® составляет 1:1,1:0,65 (схема1.21).Реакция ведется в водном ДМФА при комнатной температуре. Время зависит от строения исходных реагентов. Выход продуктов составляет 59-95%.

Схема 1.21

Также в качестве окислителя может выступать кислород, содержащийся в воздухе [44], что делает данный синтез очень доступным (схема 1.22). Исходные реагенты растворяются в диоксане и нагреваются до 100є С. Через смесь, пропускают воздух в течение 5-6 ч.

Схема 1.22

При подборе реагентов, как в [45] реакция протекает практически без нагрева. Выход продукта соствил 63% (схема 1.23).

Схема 1.23

Чтобы сократить время синтеза, в [46] кроме пропускания воздуха добавляют в систему хлорид триметилсилана в ДМФА, который играет роль промоутера и акцептора воды, выделяющейся в процессе образования основания Шиффа (схема 1.24).

Схема 1.24

Ученые в обзоре [47] заменяют воздух на чистый кислород и используют в качестве катализатора трифторметилсульфоната скандия, представляющий собой кислоту Льюиса в тетрагидрофуране. Положительным моментом является то, что синтез идет без нагревания системы в течение 2 часов. Выход продуктов составил 52-98%.

В качестве окислителя может выступать и ацетат меди или свинца [21].

Также для синтеза бензимидазолов из фенилендиамина и альдегидов алифатического и ароматического ряда в качестве катализатора и окислителя использовался трифторметилсульфонат иттербия [48] или индия [49] без применения каких либо растворителей (схема 1.25).

Схема 1.25

В обзоре [50] в реакцию вводят моноалкилпроизводные фенилендиамина в качестве катализатора используют комплексные соединения на основе рутения, а альдегиды такие как ацетофенон, додекен-1 и (E)-4-фенилбут-3-ен-2-он используют как акцепторы водорода, а не в качестве реагента (схема 1.26). В качестве растворителя используется толуол. Выход целевых продуктов 50-90%.

Схема 1.26

В [29] в качестве катализатора используются металпорфириновые комплексы в количестве 5 мольных процентов. Время синтеза колеблется от 0,6 до 2 часов в этанольной среде при комнатной температуре, а выход 2-замещенных бензимидазолов зависит от металла-комплексообразователя (табл.1.3).

Табл.1.3. Варьирование условий реакции конденсации фенилендиамина с бензальдегидом

№	Катализатор	Вход 2-замещенных бензимидазолов	Выход 1,2-замещенных бензимидазолов	Время, ч
1	FeTPPCl	92	0	0,6
2	CoTPP(OAc)	80	0	0,8
3	CrTPPCl	82	5	1
4	MgTPPCl	30	10	2
5	Mn TPP(OAc)	65	0	2
6	ZnTPPCl	30	5	1,5
7	SnTPPCl2	40	5	2
8	NiTPPCl	35	10	2
9	CuTPPCl	80	0	1
10	Hg TPPCl	45	10	1,5
11	CdTPPCl	60	20	2
12	PbTPPCl	45	10	2
13	FeCl3	20	20	24

ТРР- мезо-тетрафенилпорфиринатодианион

Также ученые установили, что промоутером реакции конденсации фенилендиаминов с албдегидами является гидросульфит калия [51] или натрия [52] (схема 1.27).

Схема 1.27

Причем лучший выход бензимидазолов достигается при добавлении

30 % NaHSO3 от количества моль исходных реагентов. В присутствии меньшего количества, требуется более длительная выдержка реакционной смеси, тогда как увеличение количества NaHSO3 ведет к образованию побочных продуктов. Использование кислых солей угольной и фосфорной кислот не привел к желаемому результату.

Таблица 1.4. Варьирование условий реакции конденсации фенилендиамина с производными бензальдегида

Растворитель	Температура, єС	Выход, %
СН2Сl2	Кипения растворителя	20
ТГФ	Кипения растворителя	35
CH3OH	Кипения растворителя	58
C2H5OH	Кипения растворителя	60
H2O	80	55
ДМСО	80	78
Ксилол	80	26
ДМФА	80	82

В данном исследовании описывается и влияние растворителя на выход 2-(4-хлорфенил)-1Н-бензимидазола (табл. 1.4). Последний увеличивается вместе с температурой кипения растворителя (за исключением ксилола).

Одним из новых окислителей в реакциях конденсации фенилендиаминов с ароматичесукими альдегидами является трихлоризоциануриновая кислота в диоксане [53], которая позволяет сократить время синтеза до 1,5 часов при комнатной температуре. Целевые бензимидазолы получаются с выходом 60-88%.

Примером мягкой стереоселективной окислительной конденсации является синтез 2-замещенных бензимидазолов под действием п-бензохинона в абсолютном этиловом спирте под током азота[54] (схема 1.28).

Схема 1.28

На сегодняшний день все более популярным является использование в синтезах мезпористых материалов [55], таких как PEG (полиэтиленгликоль). Введение всего 0,1 мл PEG-400 позволяет протекать реакции с выходом 80-95% при 110є С в течение 4 часов.

При использовании микроволнового излучения (600Вт) [56] в запаянной трубке из Al/ZnCl2 время синтеза сокращается по сравнению с обычным нагреванием при 160 єС в нитробензоле с 2х-часов до 4-х минут.

В реакцию с альдегидами также вступают арилазиды [57], получаемые из нитроанилинов [57,58]. Реакция происходит под действием бромида железа (II) в дихлорэтане при 40 єС в течение 12 часов (схема 1.29).

Схема 1.29

1.3 Синтез бензимидазолов из о-фенилендиаминов и одно- и двухосновных кислот и их производных.

Самым важным синтетическим методом для широкого получения бензимидазолов является конденсация о-диаминобензолов с карбоновыми кислотами или их производными. Сам бензимидазол может быть получен с выходом 80% при стоянии смеси о-фенилендиамина и муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 5 дней. [58]. При температуре 1000С процесс занимает только 2 часа, и он применим к получению широкого спектра 2-замещённых бензимидазолов. [59]

Наиболее распространённым является метод, предложенный Филлипс в 1931 году [60], который заключается в нагревании реагентов в присутствии хлорангидридов кислот, концентрации обычно около 4М. Этим путем труднее получить 2-арилбензимидазолы, но часто и успешно их получают при более жёстких условиях, например, при нагревании в запаянной трубке при 180 ⁰С в присутствии хлорангидридов кислот или заменяющей их, полифосфорной кислоте.

Диапазон условий реакций, которые были использованы, довольно широк. От простого нагревания диаминов с карбоновыми кислотами [23], нагревания в присутствии кислот, таких как: хлороводородная кислота[25,61-63], реагент Итона [61,64], полифосфорная кислота (PPA) [64-67], уксусная кислота [13], нагревание под повышенным давлением [68], использование микроволнового излучения [63,64,69,70] до синтеза в ионных жидкостях [71,72].

В [61] используют 2Н соляную кислоту при 110 єС, либо реагент Итона, представляющий собой смесь оксида фосфора (IV) и метил сульфониловой кислоты (MSA) в соотношении 1:10 также при температуре больше 100 єС. (схема 1.30).

Схема 1.30

Тип реакций по Филлипс может также быть выполнен в присутствии смеси хлорангидрида кислоты и кислотной смолы, такой как Dowex-50W-X8. Такие реакции проходят при комнатной температуре, при более мягких условиях, чем обычное кипячение в 4М HCl [72].

Выход 2-арилбензимидазолов уменьшается в ряду 2-NO₂>2-Me>4-Cl>H>4-NO₂>2-NH₂ для фенилкарбоновых кислот, реагирующих при 185⁰-250⁰С в присутствии стехиометрического соотношения минеральной кислоты. В HCl-катализированных реакциях выход повышается вместе с рКа, т.е. за счёт повышения поляризации углеродной связи [73].

При использовании полифосфорной кислоты температура реакции заметно выше 170-180 єС [64,67], 250 єС [66], однако при использовании микроволнового излучения [64] время синтеза сокращается с 4 часов до 3-х минут. В случае использования в качестве реагента 3-бромпропановую кислоту [65], (схема 1.31), что облегчает конденсацию из-за усиления положительного заряда на атоме углерода температуру реакции понижают до 100-120єС. Причем процессе реакции происходит элиминирование бромоводорода.

R = H, -CH₃

Схема 1.31

А при использовании в качестве реагента трифторуксусной кислоты, исчезает потребность в катализаторах и температура синтеза уменьшается до 70 єС [75]. В [76] получают бензимидазолы конденсацией фенилендиамина с муравьиной кислотой при комнатной температуре в течение 3 дней или с трифторуксусной в течение 6 часов.

В [13] конденсацию о-фенилендиамина и карбоновых кислот проводят в присутствии N,N-диизопропилэтиламина и агента способствующего образованию пептидной связи о-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урониумгексафторфосфата в дихлоэтатане и при нагревании в уксусной кислоте.

Если о-диаминоарен имеет одну из аминогрупп, замещённую алкильной или арильной группой, образуется 1-замещённый бензимидазол [77].

Большинство алифатических кислот вступают в процесс очень легко, но для реакции в присутствии арилзамещенных карбоновых кислот или для пространственно-замещённых высших алифатических кислот необходимы более жёсткие условия. Повышение давления может помочь предотвратить следующие проблемы, например, 2,2-диметилпропановая кислота, нагретая при 112 ⁰С в этаноле с о-фенилендиаминодигидрохлоридом в течение 24 часов при давлении 8 Кбар, даёт 2-трет-бутилбензимидазол [78] c выходом 48%.

В обзоре [68] описана конденсация фенилендиамина и бензойной кислоты в автоклаве без доступа воздуха в перегретой воде. Выход 2-замещенных бензимидазолов составляет 90%.

Карбоновые кислоты могут быть заменены их производными: ортоэфирами [69,79,80], нитрилами [70], имидатами [81,82], галогенангидридами [13,83,84], КДИ [85].

Ортоэфиры, такие как этилтриэтоксиацетат, легко вступают в реакцию при нагревании с о-фенилендиаминами с образованием 2-карбалкоксибензимидазолов с хорошим выходом. Фенилендиамины реагируют с ортоэфирами при различных условиях (схема 1.32).

R₁=H, -CH₃,Cl,CO₂CH₃, R₂= H, -CH₃, -1,2-имдазол, R₃= H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₆H₆, R₄= CH₃, -CH₂CH₃, -C₆H₆

Схема 1.32

Конденсация с нитрилами в статье [70] происходит также под действием микроволнового излучения при температуре 150 єС в течение 15 минут на так называемом твердом носителе PS-трифенилфосфине.

Когда в конденсации с о-диаминаренами используются полифосфорная или соляная кислоты, диамин часто конкурирует с карбонильным атомом кислорода за присоединение к нему протона, предоставляемого кислотным катализатором. По этой причине есть преимущества вытеснения карбонильного кислорода более основной иминогруппой. Чаще всего в данных реакциях используют иминоэфиры [81,82,86,87]. Эти имидаты могут быть синтезированы из соответствующих нитрилов, или получены в процессе синтеза. Нитрилы образуют основные имидаты в присутствии каталитического количества основания. Реакции протекают с постоянным выходом при наличии сильно электроноакцепторных групп в о- фенилендиаминовом кольце.

В [13] производные бензимидазола получают действием на замещенный фенилендиамин хлорангидридами карбоновох кислот в пиридине и дихлорэтане, а затем нагревании с уксусной кислотой (схема 1.33).

Схема 1.33

В [83] конденсацию фенилендиаминов с хлорангидридами проводят в присутсвии МСМ-41 (Mobil copmosition of Matter). Это серия мезопористых материалов синтезированных в 1992 г. компанией Mobil, обладающих большой площадью поверхности (1000 м² на 1 г). Диаметр пор может варьироваться от 1,5 до 2 нм. Выход продуктов составляет 89-95 %. В качестве растворителя используется дихлорэтан.

Также одним из новых реагентов, используемых в конденсации с фенидендиамином является карбдиимидазол (КДИ) [85].

В качестве растворителя на первой стадии используется ДМФА. Далее продукт вводится в реакцию с POCl₃ в среде диметиланилина при температуре 110 єС. (схема 1.34).

Схема 1.34

Синтез в ионных жидкостях характеризуется невысокими температурами 120-140 єС, небольшим временем протекания реакции: 1-2 ч, хорошим выходом, но самое, главное, это возможность рецикла. После синтеза, например MBImBF₄, отмывается небольшим количеством дистиллированной воды, затем вода отгоняется при повышенном давлении и ионную жидкость можно использовать вновь.

1.4 Другие способы получения бензимидазолов

Имеют место и другие способы образования бензимидазольного кольца, которые мы не можем оставить без внимания. Так, например конденсация производных нитроанилинов с сероуглеродом [88,89] позволяет получить класс бенимидазолов, замещенных серой в положении 2 (схема 1.35). На первой стадии идет восстановление нитрогруппы металлическим железом в смеси метилового спирта и тетрагидрофурана в течение 3 часов, затем к смеси добавляют сероуглерод в растворе щелочи и нагревают до 50 °С в течение 2 часов. На второй стадии идет присоединение трет-бутилового спирта по образовавшейся двойной связи, катализируемое трифторуксусной кислотой в течение 16 часов без дополнительного нагревания системы с выходом 78%.



Схема 1.35

Одним из субстратов для получения 2-аминобензимидазолов являются тиомочевины, на которые действуют различными десульфирующими агентами, такими как оксид ртути (II) [90], трифторацетат ртути [91], хлорид меди (I) [92], тозилхлорид [93], полисульфокарбдиимид (PS-карбдиимид) [94] (схема 1.36).

Схема 1.36

Но все эти реагенты являются чрезвычайно токсичными, как и тиомочевины.

Схема 1.37

Следовательно, был предложен метод конденсации замещенных диаминов с замещенными дитиокарбаматами с использованием в качестве катализатора оксида меди (II) и поташа для отвода выделяющейся воды, в среде абсолютного ДМФА при температуре 60 єС [95]. (схема 1.37).

В [96] предлагают использовать соли тиомочевин, которые активизируются в процессе реакции диацетоксийодбензолом (PhI(OAc)₂) в триэтиламине, который играет роль акцептора водорода. В результате реакции получаются 2-аминобенимидазолы с выходом 70% , йодбензол и молекулярная сера.

Также 2-замещенные бензимидазолы получают из N-ариламидоксимов [97,98] их циклизацией в присутствии триэтиламина как основания и ангидрида п-толуолсульфокислоты (Ts₂O). Реакция ведется в атмосфере азота при температуре -20 °С в течение 5 минут, а затем при комнатной температуре еще 1 час. Выход продуктов составляет 70-95% (схема 1.38).

RX=Ts₂O, TsCl

Схема 1.38

Бензимидазолы можно получать при реакции фенилендиамина с другими электрондефицитными молекулами, например с 3-алкил- или 3-арилхиноксолин-2-онами [99]. При нагревании в уксусной кислоте происходит циклизация с выходом целевых продуктов 91% (схема 1.39).

Схема 1.39

Или например с 1,1-дибромэтенами [100], которые под действием оснований, таких как DABCO или DBU при 0 єС переходят в бромэтины, легко реагирующие с фенилендиамином, по одной из NH₂-группе, образуя его этинпроизводное. Затем уже происходит циклизация в соответствующий бензимидазол (схема 1.40).

Схема 1.40

Таким образом, из приведенного литературного обзора видно, что методы синтеза формирования бензимидазольного цикла характеризуются большим разнообразием. В современной индустрии используются как давно известные подходы к конденсации бензимидазольного кольца, так и принципиально новые находки. Но также существуют успешные попытки усовершенствовать методики благодаря достижениям современной науки, таких как микроволновое излучение, мезопористые материалы, объемные растворители, на основе азациклических систем и ионные жидкости.

фенилендиамин альдегид катализатор амидный

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез N-замещенных-2-аминофенил-1Н-бензо[d]имидазолов и его амидных производных

Как было освещено в литературном обзоре, одним из распространенных методов синтеза производных бензимидазола, является конденсация фенилендиамина с органическими кислотами, катализируемая минеральными кислотами.

Попытки получить 2-нитрофенилбензимидазол в присутствии полифосфорной и соляной кислот при 210 °С, конденсацией о-фенилендиамина с о-нитробензойной кислотой характеризовались низким выходом целевого продукта (20-30%). Этот факт можно объяснить стерическим фактором, а также частичной возгонкой о-нитробензойной кислоты и окислением о-фенилендиамина при высокой температуре (схема 2.1).

Схема 2.1

R₁-H, -CH₃, R₂: алкил, арил, гетерил и др

При конденсации о-фенилендиамина с бензальдегидом, растворенных в 2-пропаноле, температурный режим на стадии образования основания Шиффа составляет 0-2 °С, при замыкании бензимидазольного цикла с добавлением нитробензола 180 °С. Вторая стадия синтеза велась с одновременной отгонкой 2-пропанола и нитробензола. Выход целевого продукта составил 60%. Доказательством структуры соединения 4 явились характерные уширенные сигналы протонов бензимидазольного кольца при д 7.60-7.00 м.д. Нитробензимидазол 4 при атмосферном давлении и температуре 60-70 С восстанавливали водородом на палладиевом катализаторе. После поглощения теоретического количества водорода и отделения катализатора, реакционный раствор охлаждали до 1-3 С и выделяли продукт 5.

Рис.3.1 Спектр ЯМР ¹H (400.13 МГц, DMSO-d₆) 3-(4-метоксифенил)-N-(2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)пропанамида

Карбоксамиды 6 получали из амина 5 путем прибавления к нему комбинаторных кислот в присутствии КДИ по уже описанной выше методике. Применительно к данным объектам исследования в связи пространственной затрудненностью молекулы синтез вели при 80 С и более продолжительное время. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ (элюент: хлороформ: метанол=19:1). Доказательство структуры всех полученных соединений подтверждено методом ЯМР ¹Н спектроскопии.

Так в спектре 3-(4-метоксифенил)-N-(2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)пропанамида (рис. 3.1). отчетливо прослеживается сигналы двух таутомерных форм. При д 13.11 и 13.10 обнаруживают себя два синглета карбоксамидного протона, в более сильном поле при д 12.88, 12.83 находятся сигналы NH-протона. В ароматической области в более сильном поле находятся дуплеты бензольного кольца связанного с бензимидазольным фрагментом. Сигналы двух других протонов представлены в виде триплетов при д 7.18 и 7.41 м.д. соответственно. Протоны Н^2*,6* и Н^3*,5* бензольного кольца радикала представлены в виде двух дуплетов при д 6.76, 7.19 м.д. соответственно с константой спин-спинового взаимодействия ³J=8.8. Сигналы протонов бензимидазольного кольца проявляются в виде двух синглетов при д 7.33, 7.47 (Н⁴), двух дуплетов при д 7.05, 7.08 (Н⁶) и двух дуплетов при д 7.42, 7.54 (Н⁷) с ³J=8.8.

3.2 Синтез других 2-(R-фенил)-1Н-бензо[d]имидазолов различными способами

В данном разделе нами было проведено исследование, направленное на сравнение известных методик и выявление закономерностей течения синтеза 2-(R-фенил)-1Н-бензо[d]имидазолов.

Классическая методика конденсации о-фенилендиамина и ароматических кислот, в присутствии полифосфорной кислоты (РРА) осуществлялась в реакторе с одновременным отгоном воды, в ДМФА при температуре 210 °С. Соотношение о-фенилендиамин : кислота : РРА составляет 1:1:0,2. Целевые 2-(R-фенил)-1Н-бензо[d]имидазолы были получены с выходом 60-70% (схема 3.2).



Схема 3.2

Одним из перспективных методов синтеза является конденсация фенилендиамина с различными производными бензойной кислоты в соотношении 1:1 в течение 2х часов при температуре 180 °С без применения растворителей [101]. Так называемая «solvent free» методика имеет преимущества с точки зрения экологии, а также дешевле и менее трудоемкая. Нами проводилось сплавление ароматических кислот с о-фенилендиамином в выпарительных чашках, предварительно смесь твердых реагентов растирали в ступке. Выдерживали в течении 3-4 часов при температуре 160-180 °С (рис.3.2). При соотношении исходных реагентов 1:1 выход продуктов составил 50-60%, так как используемые нами кислоты подвергались возгонке. Следовательно, нами было увеличено количество кислоты до соотношения 1:1,2, что повысило выход до 60-70% (таблица 3.1).

Еще одним из новых подходов к синтезу является использование в качестве катализатора и растворителя ионных жидкостей [71,102]. Они характеризуются устойчивостью к высоким температурам, не токсичны, а также являются возобновляемым сырьем (рис. 3.2).

Таблица 3.1

№	R	Метод	Время синтеза, ч	Температура синтеза, °С	Тпл, °С	Выход, %
9а		Сплавление	2	140	299-301	60
		Ионная жидкость	2	140		70
		РРА	12	180		62
9б		Сплавление	3	168	314-316	62
		Ионная жидкость	3	152		76
		РРА	12	194		63
9в		Сплавление	3	160	339-341	66
		Ионная жидкость	3	148		73
		РРА	12	190		65
9г		Сплавление	2,5	144	215-217	63
		Ионная жидкость	2,5	142		74
		РРА	12	186		60
9д		Сплавление	2,5	156	270-272	60
		Ионная жидкость	2,5	148		72
		РРА	12	190		63
9е		Сплавление	2,5	162	242-244	61
		Ионная жидкость	2,5	150		75
		РРА	12	192		60
9ж		Сплавление	2,5	148	266-268	60
		Ионная жидкость	2,5	142		71
		РРА	12	188		61
9з		Сплавление	4	176	228-230	64
		Ионная жидкость	4	158		76
		РРА	12	200		61
9и		Сплавление	4	180	265-267	70
		Ионная жидкость	4	160		80
		РРА	12	210		70
9к		Сплавление	3,5	172	225-227	65
		Ионная жидкость	3,5	154		77
		РРА	12	198		63
9л		Сплавление	3,5	170	191-193	62
		Ионная жидкость	3,5	158		74
		РРА	12	202		60
9м		Сплавление	4	154	Продукт не выделен
		Ионная жидкость	4	148
		РРА	12	192

Ионная жидкость в синтезе использовалась и как растворитель и как водоотнимающий агент благодаря своей высокой гигроскопичности. Реагенты были взяты в мольном соотношении: кислота: о-фенилендиамин: ионная жидкость=1:1:2.

Схема 3.3

В качестве ионной жидкости были использованы бутилметилимидазолийбромид (BuMeImBr) и бутилметилимидазолий-тетрафторборат (BuMeImBF₄). Бутилметилимидазолийбромид получали добавлением Вr-C₄H₉ к метилимидазолу в соотношении 1,5:1 соответственно. Предположительность синтеза составило 48 часов, при комнатной температуре. Бутилметилимидазолий-тетрафторборат получали путем добавления по каплям к бутил-метилимидазолу тетрафторбората натрия растворенного в 20 мл дистиллированной воде в соотношении 1:1. Реакцию проводили в течение 2 часов, при комнатной температуре. При использовании BuMeImBr выход составил 60-70%, однако, после синтеза ионную жидкость выделить не удалось. При использовании BuMeImBF₄ выход продуктов не изменился, однако, после отгона воды при пониженном давлении удалось выделить ионную жидкость в количестве 80% от исходного количества. К полученному после синтеза BuMeImBr была добавлена свежая порция ионной жидкости и исходные реагенты, после чего была проведена реакция в течение 2-4 часов при 140-160 °С. Целевой продукт выливали в дистиллированную воду и отфильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении, а BuMeImBF₄ направяли снова в процесс. Было замечено, что выход продуктов снижается до 50-60% при использовании ионной жидкости в третий раз. Нами было проведено максимум 10 рециклов в результате последнего 2-(R-фенил)-1Н-бензо[d]имидазолы были выделены в следовых количествах (5-6%).

Полноту протекающего синтеза идентифицировали посредством ТСХ (элюент-этилацетат). Все продукты выделяли прибавлением к исходной смеси дистиллированной воды. Очистку осуществляли перекристаллизацией из 2-пропанола. Структуры всех полученных соединений были доказаны методом ЯМР ¹Н-спектроскопии. Так, например, в спектре 2-(4-бромфенил)-1Н-бензо[d]имидазола (рис. 3.2) в наиболее слабом поле при д 12.97 м.д. фиксируется сигнал амидного протона имидазольного цикла. Дуплеты протонов Н⁴ и Н⁷ обнаруживаются при д 7.53 м.д. и 7.66 м.д. соответственно с константой спин-спинового взаимодействия ³J= 7.5 Гц. Триплеты протонов Н⁵ и Н⁶ сближены и наблюдаются при д 7.22 м.д с ³J= 7.5 Гц. Четырехспиновая система двузамещенного бензольного кольца представлена двумя дублетами эквивалентных протонов H², H⁶ и H³, H⁵ при д 8.11 м.д. и д 7.76 м.д. соответственно с КССВ ³J=8.3 Гц.

Рис. 3.2 1 Спектр ЯМР ¹H (400.13 МГц, DMSO-d₆) 2-(4-бромфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ила

Из проведенного исследования эффективности новых методов по сравнению с конденсацией по методу Филипс можно сделать вывод, что наиболее эффективным, экологически чистым является синтез в ионных жидкостях. Также следует отметить тот факт, что дороговизна данного продукта нивелируется его многоразовым использованием.

Глава 3. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н зарегистрированы на спектрометре Bruker DRX-500 (500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт-ГМДС. Коэффициенты удерживания (R_f) определены на пластинках Silufol UV-254, элюент - хлороформ-метанол (19:1), детектирование УФ светом. Температуры плавления определены на столике Кофлера фирмы Boetius.

5-R-2-(2-нитрофенил)-1Н-бензо[d]имидазолы (4): о-Фенилендиамин 1 (0,1 моль) суспендировали в 70-80 мл изопропанола, охлаждали до 0-2 С и порционно добавляли эквивалентное количество о-нитробензальдегида 2. Смесь выдерживали 1 час при температуре 0-2 С, а затем еще час при 20-25 С. К полученному основанию Шиффа 3 добавляли 50-60 мл нитробензола и нагревали последовательно до температуры 210 С с одновременной отгонкой изопропанола и нитробензола. По окончании реакции остаток охлаждали и смешивали с изопропанолом в соотношении 1: 3 по массе. Выделенный сырец перекристаллизовывали из водного ДМФА.

2-(2-нитрофенил)-1Н-бензо[d]имидазол: Выход 50%, Т_пл. 277-279 єС, R_f 0,4. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 12,89 с (1Н, -NH); 7,22 ш.с.(2Н, Н⁵,Н⁶); 7,75 ш.с.(2Н, Н⁴,Н⁷); 7,97 д (Н^3', ³J=8,3), 7,95 д (Н^6', ³J=8,3); 7,83 т (Н^4', ³J=8,3); 7,73 т (Н^5', ³J=8,3).

5-метил-2-(2-нитрофенил)-1Н-бензо[d]имидазол: Выход 60%, Т_пл. 230-232 єС, R_f 0,38. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 12,87 с (1Н, -NH); 7,03 д (Н⁶, ³J=7,3); 7,45 ш.с.( Н⁷); 7 35 ш.с. (Н⁴); 7,96 д (2Н, Н^3', Н^6', ³J=8,2); 7,85 т (Н^4', ³J=8,2); 7,74 т (Н^5', ³J=8,2).

2-(5-R-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)анилины (5):

Нитробензимидазол 4 растворяли в 10-15 % растворе ДМФА в изопропаноле и восстанавливали водородом на палладиевом катализаторе (10% Pd/C, в количестве 20% от массы нитросоединения) при атмосферном давлении и температуре 60-70 С После поглощения теоретического количества водорода и отделения катализатора, реакционный раствор охлаждали, а продукт выделяли кристаллизацией при температуре 1-3 С.

2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)анилин: Выход 90%, Т_пл. 242-244 єС, R_f 0,80. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 12,62 с (1Н, -NH); 7,28 с (2Н, -NH₂); 7,21 ш.с.(2Н, Н⁵,Н⁶); 7,51 ш.с.(Н⁷); 7,64 ш.с. (Н⁴); 6,83 д (Н^3', ³J=8,3), 7,84 д (Н^6', ³J=8,3); 7,13 т (Н^4', ³J=8,3); 6,65 т (Н^5', ³J=8,3).

2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)анилин: Выход 85%, Т_пл. 195-197 єС, R_f 0,80. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 12,35 ш.с. (1Н, -NH); 7,16 ш.с. (2Н, -NH₂); 6,97 д (Н⁶, ³J=7,8); 7,40 ш.с. (Н⁷); 7,26 ш.с. (Н⁴); 6,80 д (Н^3', ³J=8,4), 7,77 д (Н^6', ³J=8,4); 6,61 т (Н^4', ³J=8,4); 6,80 т (Н^5', ³J=8,4).

N-(2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)карбоксамиды (6):

1 ммоль комбинаторной кислоты растворяли в 1-2 мл абсолютного ДМФА. При перемешивании и температуре 80 ⁰С добавляли 1,1 ммоль КДИ. Об окончании реакции (в среднем - через 1,5 ч) свидетельствует прекращение выделения углекислого газа. К образовавшемуся имидазолиду при температуре 80 ⁰С добавляли 0,6 ммоль аминов 5, растворенных в 2 мл абсолютного ДМФА. Контроль за ходом реакции осуществляли при помощи ТСХ. В среднем, время реакции составляло 14-16 ч. Выделение продуктов реакции 6 осуществляли добавлением 5%-ного раствора соды. Образующиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из 2-пропанола с добавлением ДМФА.

3-(диметиламино)-N-(2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол)фенил)бензамид:

Выход 55%, Т_пл. 255-257 єС, R_f 0,80. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 12,97,12,92 с(1Н, -NH); 13,85, 13,83 с (1Н, -NHCO); 7,07, 7,10 д (Н⁶, ³J=8,8); 7,49, 7,55д (Н⁷, ³J=8,8); 7,35, 7,46 с (Н⁴); 8,93 д (Н^3', ³J=7,8); 8,12 д (Н^6', ³J=7,8); 7,47 т (Н^4', ³J=7,8); 7,24 т (Н^5', ³J=7,8); 7,40 с (Н^2*); 7,58 д (Н^6*, ³J=6,6); 7,45 т (Н^5*, ³J=6,6); 6,97 д (Н^4*, ³J=6,6); 3,04 с (6Н, -NCH₃); 2,49 c (3Н, -СН₃).

2-этокси-N-(2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол)фенил)ацетамид: Выход 62%, Т_пл. 218-221 єС, R_f 0,87. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 13,20,13,22 с(1Н, -NH); 12,78, 12,76 с (1Н, -NHCO); 7,03, 7,08 д (Н⁶, ³J=7,6); 7,47, 7,52 д (Н⁷, ³J=7,6); 7,32, 7,40 с (Н⁴); 8,79 д (Н^3', ³J=8,6); 8,03 д (Н^6', ³J=8,6); 7,45 т (Н^4', ³J=8,6); 7,23 т (Н^5', ³J=8,6); 4,09 с (2Н, -СН₂СОСН₂СН₃); 3,72 кв (2Н, -СН₂СОСН₂СН₃); 2,48, 2,46 c (3Н, -СН₃), 1,53 т (3Н, -СН₂СОСН₂СН₃).

5-бром-N-(2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол)фенил)фуран-3-карбоксамид:

Выход 68%, Т_пл. 237-239 єС, R_f 0,76. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 14,26, 14,21 с(1Н, -NH); 12,91, 12,96 с (1Н, -NHCO); 7,09 д (Н⁶, ³J=8,1); 7,44, 7,75 д (Н⁷, ³J=8,1); 7,35, 7,69 с (Н⁴); 8,81 д (Н^3', ³J=8,6); 8,12 д (Н^6', ³J=8,6); 7,47 т (Н^4', ³J=8,6); 7,26 т (Н^5', ³J=8,6); 6,82 д (Н^4*, ³J= 3,2); 7,31 д (Н^5*, ³J= 3,2); 2,50 c (3Н, -СН₃).

N-(2-(5-метил-1Н-бензо[d]имидазол)фенил)тиофенкарбоксамид. Выход 78%, Т_пл. 243-245 єС, R_f 0,78. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 14,11 с (1Н, -NH); 13,01, 12,96 с (1Н, -NHCO); 7,11 д (Н⁶, ³J=8,1); 7,47, 7,68 д (Н⁷, ³J=8,1); 7,35, 7,59 с (Н⁴); 8,80 д (Н^3', ³J=8,3); 8,13 д (Н^6', ³J=8,3); 7,46 т (Н^4', ³J=8,3); 7,24 т (Н^5', ³J=8,3); 8,13 д (Н^3*, ³J= 5,1); 7,85 т (Н^4*, ³J= 5,1); 7,34 д (Н^5*, ³J= 5,1); 2,50 c (3Н, -СН₃).

N-(2-(1Н-бензо[d]имидазол)фенил)-3-циклопентилпропанамид: Выход 53%, Т_пл. 281-284 єС, R_f 0,53. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 13,07 с (1Н, -NH); 13,01 с (1Н, -NHCO); 7,25 ш.с. (2Н, Н⁵, Н⁶,); 7,65 ш.с. (Н⁷); 7,57 ш.с. (Н⁴); 8,08 д (Н^3', ³J=8,3); 8,70 д (Н^6', ³J=8,3); 7,42 т (Н^4', ³J=8,3); 7,19 т (Н^5', ³J=8,3); 1,83 м, 1,62, м 1,51 м, 1,19 м (9Н, -ц-С₅Н₉); 1,81 т (2Н, -СН₂-СН₂СО); 2,50 т (2Н, -СН₂-СН₂СО).

N-(2-(1Н-бензо[d]имидазол)фенил)-2-метоксиацетамид: Выход 42%, Т_пл. 211-214 єС, R_f 0,77. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 13,48 с (1Н, -NH); 12,97 с (1Н, -NHCO); 7,25 т (2Н, Н⁵, Н⁶, ³J=7,6); 7,66 д (Н⁷, ³J=7,6); 7,55 (Н⁴, ³J=7,6); 8,07 д (Н^3', ³J=8,1); 8,79 д (Н^6', ³J=8,1); 7,45 т (Н^4', ³J=8,1); 7,22 т (Н^5', ³J=8,1); 4,07 с (2Н, -СН₂-); 3,60 с (3Н, -ОСН₃).

N-(2-(1Н-бензо[d]имидазол)фенил)-2-(4-метоксифенил)ацетамид: Выход 91%, Т_пл. 299-301 єС, R_f 0,88. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 13,07 с (1Н, -NH); 12,98 с (1Н, -NHCO); 7,26 т (2Н, Н⁵, Н⁶, ³J=6,8); 7,70 д (Н⁷, ³J=6,8); 7,54 (Н⁴, ³J=6,8); 8,05 д (Н^3', ³J=7,8); 8,67 д (Н^6', ³J=7,8); 7,41 т (Н^4', ³J=7,8); 7,19 т (Н^5', ³J=7,8); 7,36 д (2Н, Н^2*,6*, ³J= 8,6); 6,85 д (2Н, Н^3*,5*, ³J= 8,6); 3,73 с (2Н, -СН₂СО); 3,71 с (3Н, -ОСН₃).

N-(2-(1Н-бензо[d]имидазол)фенил)-2-п-толилацетамид: Выход 93%, Т_пл. 287-289 єС, R_f 0,86. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д., J, Гц: 13,14 с (1Н, -NH); 13,11 с (1Н, -NHCO); 7,24 дд (2Н, Н⁵, Н⁶, ³J=6,6); 7,62 ш.с. (Н⁷, Н⁴, ³J=6,8); 8,06 д (Н^3', ³J=8,6); 8,66 д (Н^6', ³J=8,6); 7,41 т (Н^4', ³J=8,6); 7,17 т (Н^5', ³J=8,6); 7,33 д (2Н, Н^2*,6*, ³J= 8,1); 7,11 д (2Н, Н^3*,5*, ³J= 8,1); 3,76 с (2Н, -СН₂СО); 2,28 с (3Н, -ОСН₃).

Методика синтеза полифосфорной кислоты.

К 8 мл 85%-ной H₃PO₄ нагретой на плитке в конической колбе, порциями добавляют 16 г P₂O₅ при перемешивании до образования прозрачной, желтоватой сиропообразной массы. Это количество все использовать для реакции.

Общая методика синтеза бутилметилимидазолийбромида.

В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, залили 10 мл метилимидазолия (0,127 моль) и 12 мл ацетонитрила. Затем в течении 2-3 часов прикапывали Вr-C₄H₉ 15,1 мл (0,440 моль). Соотношение метилимидазолия и Вr-C₄H₉ 1: 1,5 соответственно. После капельную воронку заменили на пробку и запорофинили все шлифты во избежании попадания воды. Предположительное время синтеза 48 часов. Очистку от примесей производили смешивая с абсолютным этилацететом.

Методика синтеза тетрафтрбората.

В платиновой чашке при охлаждении льдом к 25 г 40%-ной плавиковой кислоты добавляют 6,2 г H₃BO₃. Реакционную смесь оставляют на 6ч при комнатной температуре, затем вновь охлаждают льдом и добавляют 5,3 г безводного Na₂CO₃. Раствор концентрируют до начала кристаллизации. Соль можно затем перекристаллизовать затем из воды, при этом можно получить прекрасные крупные кристаллы. Na[BF₄] сушат в вакууме.

Методика синтеза бутилметилимидазолийтетрафторбората (1 способ)

К 10 г (0,046 моль) бутил-метилимидазолия добавили по каплям объемом 5,02 г (0,046 моль) тетрафторбората натрия растворенного в 20 мл дистиллированной воде. Провели реакцию в течении 2 -х часов при комнатной температуре. Отгоняем воду на роторном испарителе. Добавляем 10 мл дихлорметана и 4 г б/в сульфата магния. Отфильтровали.

Методика синтеза бутилметилимидазолийтетрафторбората (2 способ)

В круглодонной колбе на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой приготовили раствор ионной жидкости. Бутил-метилимидазолийтетрафторбората 10 г (0,046 моль) в 50 мл перегноннго и осушенного ацетонитрила, загрузили тетрафторборат аммония 4,83 г (0,046 моль). Суспензию перемешивали в течении 6 часов при комнатной температуре, отфильтровали ходок, отгоняли ацетонитрил.

Общая методика синтеза 2-(R-фенил)-1Н-бензо[d]имидазолов.

Смешивают 10,8 г о-фенилендиамина и 12,2 г бензойной кислоты с 50 г полифосфорной кислоты. Образовавшуюся пасту медленно нагревают при перемешивании до 190-200°С и полученный раствор при этой температуре выдерживают 2-3 часа. Затем массу охлаждают до 100°С и выливают тонкой струйкой в 50 мл энергично перемешиваемой воды. Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и обрабатывают избытком 10%-ного раствора Na₂CO₃. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100°С. Выход сырого продукта 18,5 г (95%). После перекристаллизации из спирта получают 15,5 г продукта с Т_пл. 249-295,5°С.

Методика синтеза 2-(R-фенил)-1Н-бензо[d]имидазолов методом сплавления.

О-фенилендиамин с производными карбоновыми кислотами в соотношении 1: 1,1 растирают в ступке, затем количественно переносят в выпарительные чашки. Синтез проводится в течение 3-4 часов при температуре 160-180 °С.