Амиды сульфаниловой кислоты

Сама кислота не является лекарственным веществом, её амид (стрептоцид) является лекарственным препаратом и источником получения сульфаниламидных препаратов.

Открыты сульфаниламидные препараты были случайно, связано это с текстильной промышленностью, когда французский химик Гельмо (1909 г.) синтезировал n - аминосульфамид как источник для получения красителя по реакции диазотирования и сочетания с в - нафтолом.

После того, как стало известно, что красители проявляют антимикробную активность, немецкий ученый Домаск (1932) получил азокраситель - пронтозил, который был эффективен при стрептококковых инфекциях.

Это открытие послужило началом нового этапа в развитии химиотерапии.

Основной задачей химиотерапии является изыскание средств борьбы с инфекционными заболеваниями.

Химиотерапевтическими средствами называют такие вещества, которые избирательно действуют на патогенные микроорганизмы и почти не действуют в тех же концентрациях на макроорганизм.

Впервые термин химиотерапия ввел немецкий ученый Эрлих (1891), который предложил применять метиленовую синь для лечения малярии. Основные положения химиотерапии сформулировал Д.Л.Романовский (1891г.).

Сульфаниламидные препараты обладают высокой активностью при лечении заболеваний, при которых раньше наблюдалась большая смертность (крупозное воспаление легких, менингит, газовая гангрена).

В нашей стране создание отечественных сульфаниламидных препаратов относится к 1935 - 1936гг. (первые работы во ВНИХФИ под руководством химика-органика Магидсона).

Первым сульфаниламидным препаратом, созданным советскими химиками (Магидсон, Рубцов) был красный стрептоцид, который по химической структуре близок к зарубежному пронтозилу (пронтозил * HCl).

Затем было установлено, что в организме красный стрептоцид (пронтозил) расщепляется с образованием сульфаниламида (высокоэффективное в терапевтическом отношении вещество) и 1,2,4 - триаминобензола (токсичный, физиологически неактивный продукт).

Поэтому пришлось отказаться от красного стрептоцида, все внимание сосредоточить на сульфаниламиде.

В нашей стране n - аминобензолсульфамид был введен в 1936г. под названием "белый стрептоцид" в отличие от ранее созданного красного и является родоначальником всей группы сульфаниламидных препаратов.

В 40 - е годы были созданы такие сульфаниламидные препараты:

· стрептоцид;

· стрептоцид белый;

· сульфацил;

· норсульфазол;

· сульгин;

· сульфадимезин;

· этазол;

· уросульфан;

· фталазол и др.

Но к 1944 - 1945гг. с появлением первых антибиотиков (пенициллин, стрептомицин, грамицидин), открывших новый этап в химиотерапии, интерес к сульфаниламидам снизился. Этому способствовало то, что сульфаниламиды действуют непродолжительно, быстро выводятся из организма, поэтому дозы их велики (2,0 - 7,0). У микроорганизмов вырабатывается устойчивость к сульфаниламидам, а ещё большее увеличение доз их приема приводит к повышению их токсичности (камни в почках - кристаллурия, аллергия, изменения в крови - лейкопения и др.).

В связи с этим началась работа по созданию сульфаниламидов пролонгированного действия, которые отличаются строением радикала.

Были получены:

· сульфапиридазин;

· сульфамонометаксин;

· сульфадиметоксин;

· фтазин.

Эти препараты создают высокую концентрацию в крови и долго задерживаются в организме, что уменьшает побочные явления.

Обычно сульфаниламиды непродолжительного действия назначают до 6,0 в сутки (прием через каждые 4ч.). Препараты пролонгированного действия назначают в первые сутки 1,0, а затем по 0,5 в день.

Одним из новых и наиболее совершенных сульфаниламидов является сульфален - препарат сверхдлительного действия.

(6 - метоксипиразин)

Период полувыведения этого препарата из крови 65ч. (при хронических заболеваниях назначают 1,0 в течение 7-10 дней, а при острых инфекциях 0,2 ежедневно).

Схема синтеза сульфаниламидов

I. Получение хлорангидрида ацетилированной сульфаниламидной кислоты (общая для всех сульфаниламидов).

II. Получение соответствующего аминопроизводного R-NH2 (индивидуально для каждого сульфаниламида).

III. Конденсация хлорангидрида сульфаниловой кислоты с аминопроизводным.

IV. Омыление ацетильной группы.

V. Введение радикала.

Одновременно с синтезом сульфаниламидов проводилась работа по установлению связи между химическим строением и их физиологическим действием.

Основные закономерности.

1. Физиологическая активность сульфаниламидов обусловлена наличием сульфанилового радикала в молекуле.

2. Перемещение NH2 группы в другие положения (из 4 положения) ароматического ядра приводит к полной потере физиологического действия.

3. Любое производное сульфаниламида с замещенной аминогруппой в положении 4 может быть физиологически активным лишь в том случае, если в организме будет проходить гидролиз с образованием свободной NH2 группы.

4. Введение в ароматическое ядро дополнительных заместителей либо уничтожает, либо уменьшает физиологическую активность.

5. При введении различных радикалов в сульфаниламидную группу физиологическая активность может меняться.

6. Для длительного действия существенное значение имеет наличие в молекуле -OCH3 метоксильных групп (-OCH3 определяет более высокий процент связывания сульфаниламидов с белками плазмы, что и обуславливает длительность действия препарата).

Механизм антимикробного действия сульфаниламидов

Механизм антимикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с n - аминобензойной кислотой.

Для нормальной жизнедеятельности и роста микроорганизмам необходима фолиевая кислота, которая синтезируется в микробной клетке из ПАБК, глютаминовой кислоты и птерина.

(птерин - ПАБК - глютаминовая кислота) - фолиевая кислота

Т.к. сульфаниламиды имеют близкое химическое строение с ПАБК, они препятствуют включению её в молекулу фолиевой кислоты, занимая её место.

птерин - сульфаниламид - глютаминовая кислота

Такое соединение не может использоваться микробной клеткой в качестве питательного фермента и рост микроорганизма приостанавливается (голодает).

Поэтому действие сульфаниламидов называют бактериостатическим, не убивают за счет денатурации белка микроорганизма (бактерицидные, антисептические препараты), а вызывают голод микробной клетки - она не размножается и погибает.

Чтобы произошел конкурентный антагонизм, необходимо сульфаниламидного препарата в 300 раз больше, чем ПАБК, этим объясняется применение ударных доз сульфаниламидов (сразу 1,0-2,0).

Свойства сульфаниламидных препаратов

Физические свойства.

Все сульфаниламиды - кристаллические вещества, порошки белого или желтоватого цвета, без запаха.

Кислотные формы плохо растворимы в воде, но хорошо растворимы в органических растворителях - спирте, ацетоне.

Солевые формы (Na) хорошо растворимы в воде, не растворимы в органических растворителях

Химические свойства.

Обусловлены наличием следующих функциональных групп.

Большинство сульфаниламидов - амфотерные вещества, у них выражены кислотные (NH-) свойства и основные (NH2).

Кислотные свойства за счет водорода имидной группы, который способен замещаться на металлы с образованием солей, поэтому сульфаниламиды легко растворяются в щелочах и карбонатах (во избежание кристалурии нужно сульфаниламиды запивать щелочным питьем).

Кислотные свойства сульфаниламидов выражены сильнее основных.

I. Реакции, обусловленные наличие ароматической аминогруппы.

1. Реакция диазотирования и азосочетания с фенолами. Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой (стрептоцид растворимый, фталазол) дают эту реакцию после кислотного гидролиза с соляной кислотой.

2. Реакция конденсации с альдегидами. Образование окрашенных продуктов типа основания Шиффа.

3. Реакция окисления аминогруппы (Cl2).

II. Реакции обусловленные сульфагруппой.

Для открытия серы необходимо окислить препарат концентрированной азотной кислотой, при этом сера сульфамидной группы переходит в сульфатную, которая обнаруживается с помощью хлорида бария.

III. Реакции, обусловленные имидной группой (-NH).

ГФX. Водород имидной группы обуславливает взаимодействие сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO4, CoCl2) - получаются окрашенные соединения растворимые и нерастворимые в воде (эта реакция индивидуальна для каждого сульфаниламида).

Реакция выполняется с натриевыми солями сульфаниламидов, поэтому кислую форму сульфаниламида сначала нейтрализуют щелочью, а затем прибавляют раствор сульфата меди.

IV. Реакции, обусловленные ароматическим ядром (галогенирование, нитрование, сульфирование).

V. Реакция пиролиза (термического разложения).

При нагревании сухого порошка образуются различные возгоны и плавы, окрашенные в бурый цвет (фиолетово-красный у стрептоцида).

Эта реакция общая для сульфаниламидов, но могут быть и индивидуальные, т.к. если содержится сера в радикале (норсульфазол, фталазол, этазол), выделяется при пиролитическом расщеплении H2S, который можно определить по запаху или по почернению фильтровальной бумаги, смоченной ацетатом свинца.

H2S + Pb(CH3COO)2 = PbSv + 2CH3COOH черный

При пиролизе сульфаниламидных препаратов, не содержащих серу в радикале (сульфадимезин, стрептоцид, сульфацил) образуется SO2^.

VI. Частные реакции:

1. По характеру радикала.

Для стрептоцида растворимого с салициловой кислотой.

Для фталазола - получение флуоресценции.

2. На натрий - для натриевых солей сульфаниламидов.

Методы количественного определения

1. Метод нитритометрии. Прямое титрование.

Основан на свойстве первичной аминогруппы диазотироваться.

Точную навеску препарата растворяют в воде, подкисляют соляной кислотой, встряхивают, прибавляют бромид калия и титруют 0,1Н раствором нитрита натрия в начале со скоростью 2мл/мин, а затем0,05мл/мин. Титрование ведут при охлаждении. Точку эквивалентности определяют с помощью внутреннего индикатора - тропеолин00, тропеолин00 + метиленовая синь, нейтральный красный, и внешнего - йод-крахмальная бумага (до посинения).

2KBr + 2NaNO2 + 4HCl = Br2 + 2NO^ + 2KCl + 2NaCl

2. Метод нейтрализации (прямое титрование) основан на способности сульфаниламидов проявлять кислые свойства, обусловленные наличием водорода имидной группы. Титруют щелочью по индикатору- тимолфтамину в присутствии спирта до синего окрашивания.

Натриевые соли сульфаниламидов титруют кислотой в спиртсодержащей среде в присутствии метилового оранжевого.

3. Броматометрический метод (обратное титрование) основан на способности сульфаниламидов галогенироваться. Титруют броматом калия KBrO3 в кислой среде в присутствии бромида калия. Избыток брома определяют йодометрически.

KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O

2KJ + Br2 = J2 + 2KBr

J2 + 2Na2S2O3 = 2NaJ + Na2S4O6

4. Фотоколориметрический метод основан на способности сульфаниламидов давать окрашенные соединения по реакции с альдегидами, солями металлов, реакции образования азокрасителя. Сравнивая интенсивность окраски со стандартным раствором, можно судить о количественном содержании вещества в препарате.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми пробками). Некоторые из них представляют собой гидраты и при несоблюдении условий хранения постепенно теряют воду, что может привести к изменению физических свойств (сульфацетамид натрия).

При хранении сульфаниламидов происходит их разложение под действием света и кислорода воздуха. Чаще всего оно сопровождается реакцией гидролиза с образованием сульфаниловой кислоты и других веществ, которые затем окисляются. Поэтому некоторые сульфаниламиды на свету темнеют, а их растворы желтеют.

Стрептоцид

Streptocidum

Sulfanilamidum *

п-Аминобензолсульфамид

C6H9N2O2S М. в. 172,21

Получение.

1. Получение ацитилированного хлоралгидрата сульфаниловой кислоты.

2. Получение соответствующего амина.

3. Конденсация с аммиаком.

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Мало растворим в воде, легко растворим в кипящей воде, в разведенной соляной кислоте, растворах едких щелочей и ацетоне, трудно растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Подлинность.

1. Реакция получения азокрасителя.

2. Препарат нагревают в сухой пробирке на пламени горелки; образуется плав фиолетово-синего цвета и ощущается запах аммиака и анилина (отличие от других сульфамидных препаратов).

Количественное определение.

Метод нитритометрии.

Точную навеску препарата растворяют в воде, подкисляют соляной кислотой, встряхивают, прибавляют бромид калия и титруют 0,1Н раствором нитрита натрия в начале со скоростью 2мл/мин, а затем0,05мл/мин. Титрование ведут при охлаждении. Точку эквивалентности определяют с помощью внутреннего индикатора -тропеолин 00 + метиленовая синь.

1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,01722 г C6H9N2O2S, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

Применение. Для лечения ангины, рожистых воспалительных и других кокковых инфекций.

Внутрь назначают в виде таблеток 0,3; 0,5. Наружно - мази, эмульсии.

К содержанию

Стрептоцид растворимый

Streptocidum solubile

n-Сульфамидобензоламинометансульфат натрия

C7H9N2NaO5S2 М. в. 288,28

Получение.

Получают путем конденсации стрептоцида с бисульфитным производным формальдегида.

Описание. Белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Подлинность.

1. Реакция образования азокрасителя после кислотного гидролиза.

2. Реакция на формальдегид.

Препарат растворяют в концентрированной серной кислоте, прибавляют салициловой кислоты и нагревают на водяной бане; появляется малиновое окрашивание (отличие от стрептоцида).

3. Препарат дает характерную реакцию на натрий.

Количественное определение.

Нитритометрия после омыления щелочью.

Точную навеску препарата помещают в стакан емкостью, приливают раствор едкого натра, перемешивают до растворения и выпаривают при нагревании на водяной бане. Остаток растворяют в воде и разведенной соляной кислоте, кипятят в течение 10 минут, охлаждают. Далее поступают как указано в статье «Нитритометрия».

Индикатор тропеолин 00 + метиленовый синий.

1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,02883 г C7H9N2NaO5S2 , которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной тape.

Применение. Антибактериальное средство (подкожно, внутримышечно).

Сульфацил-натрий

Sulfacylum-natrium

Sulfacylum solubile

Сульфацил растворимый

Albucid-natrium

Sulfacetamidum Natricum *

п-Аминобензолсульфонилацетамид-натрий

C8H9N2NaO3S * H2O M. в. 254,24

Получение.

I. Получение ацетамида.

II. Конденсация с ацетамидом.

III. Омыление щелочью, получение натриевой соли.

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте, эфире, хлороформе и ацетоне.

Подлинность.

1. Препарат даёт характерную реакцию на натрий.

2. Реакция образования азокрасителя.

3. Препарат растворяют в воде и прибавляют раствор сульфата меди: образуется осадок голубовато-зеленоватого цвета, который не изменяется при стоянии (отличие от других сульфамидных препаратов).

Количественное определение.

Метод нитритометрии.

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10 мл разведенной соляной кислоты и далее поступают как указано в статье «Нитритометрия». В случае применения внутренних индикаторов используют нейтральный красный.

1 мл 0,1 мол раствора натрия нитрита соответствует 0,02542 г C8H9N2NaO3S * H2O, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

Хранение. Список Б. В таре, предохраняющей от действия влаги и света.

Применение. При лечении инфекционных глазных заболеваний применяют 10--20--30% растворы и мази. Антибактериальное средство.

К содержанию

Норсульфазол

Norsulfazolum

Sulfathiazolum *

2- (п-Аминобензолсульфамидо) -тиазол

C9H9N3O2S2 M. в. 255,32

Получение.

Конденсация с 2 - аминотиазолом.

Описание. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте, трудно растворим в ацетоне, практически нерастворим в эфире, растворим в разведенных минеральных кислотах и растворах едких и углекислых щелочей.

Подлинность.

1. Реакция получения азокрасителя.

2. Препарат взбалтывают с 0,1Н раствором едкого натра в течение 1--2 минут и фильтруют: к фильтрату прибавляют раствор сульфата меди; образуется осадок грязно-фиолетового цвета (отличие от других сульфамидных препаратов).

3. Препарат нагревают в сухой пробирке на пламени горелки; образуется плав темно-бурого цвета и ощущается резкий запах сероводорода (отличие от других сульфамидных препаратов, кроме фталазола).

Количественное определение.

Метод нитритометрии.

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 20 мл разведенной соляной кислоты и далее поступают как указано в статье «Нитритометрия». В случае применения внутренних индикаторов используют тропеолин 00.

1 мл 0,1 мол раствора натрия нитрита соответствует 0,02553 г C9H9N3O2S2 , которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

Применение. Таблетки 0,25 и 0,5 при пневмонии и других кокковых инфекциях.

К содержанию

Этазол

Aethazolum

Sulfaethidolum *

2- (n-Аминобензолсульфамидо) -5-этил-1,3,4-тиодиазол

С10Н12N4O2S2 М. в. 284,36

Получение. Конденсация с 5 - этил - 2 - амино - 1,3,4 - тиодиазолом.

Описание. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок, без запаха.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в эфире, легко растворим в растворах щелочей, мало растворим в разведенных кислотах.

Подлинность.

1. Реакция получения азокрасителя.

2. Препарат взбалтывают с 0,1Н раствором едкого натра в течение 1--2 минут и фильтруют; к фильтрату прибавляют раствор сульфата меди - образуется осадок травянисто-зеленого цвета, переходящий постепенно в черный (отличие от других сульфамидных препаратов).

Количественное определение.

Метод нитритометрии.

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 20 мл разведенной соляной кислоты при слабом нагревании на водяной бане, охлаждают и далее поступают как указано в статье «Нитритометрия». В случае применения внутренних индикаторов используют тропеолин 00.

1 мл 0,1 мол раствора натрия нитрита соответствует 0,02844 г С10Н12N4O2S2, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

Хранение. Список. Б. В хорошо укупоренной таре.

Применение. Антибактериальное средство (пневмония, дизентерия и др. инфекции).

Фталазол

Phthalazolum

Phthalylsulfathiazolum *

2-[п- (о-Карбоксибензамидо) -бензолсульфамидо]-тиазол

C17H13N3O5S2 М. в. 403,4

Можно рассматривать как производное норсульфазола, у которого водород в аминогруппе замещен на остаток фталевой кислоты.

Получение.

I. Получение хлорангидрида сульфаниламидной кислоты.

II. Получение амина.

2 - аминотиазол

III. Конденсация хлорангидрида сульфаниламидной кислоты с 2-аминотиазолом.

IV. Получение норсульфазола омылением ацетильной группы.

V. Конденсация норсульфазола с фталевой кислотой.

Фталазол

Описание. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, эфире и хлороформе, очень мало растворим в спирте, растворим в водном растворе карбоната натрия, легко растворим в водном растворе едкого натра.

Подлинность.

1. Препарат кипятят с водой и 3 каплями разведенной соляной кислоты в течение 1 - 2 минут (кислотный гидролиз). Полученный раствор дает характерную реакцию на ароматические первичные амины.

2. Реакция на фталевую кислоту. К препарату прибавляют резорцина, 1 - 2 капли концентрированной серной кислоты и сплавляют на пламени горелки в течение 1 - 2 минут. После охлаждения полученную массу растворяют в растворе едкого натра и выливают в воду; наблюдается ярко-зеленая флюоресценция.