Зміни адаптивних можливостей пацієнтів із біполярним афективним розладом унаслідок порушення когнітивного функціонування

Размещено на http://www.allbest.ru

Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України

Зміни адаптивних можливостей пацієнтів із біполярним афективним розладом унаслідок порушення когнітивного функціонування

М. С. МИСУЛА

Е. Ю. МИСУЛА

Е. П. САС

Л. М. САС

CHANGES IN ADAPTIVE CAPABILITIES OF PATIENTS WITH BIPOLAR AFFECTIVE DISORDER AS A CONSEQUENCE OF DISORDERED COGNITIVE FUNCTIONING

M. S. Mysula, E. Yu. Mysula, E. P. Sas, L. M. Sas

Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil, Ukraine

Purpose: to investigate the features of cognitive functioning of patients with primary episode of bipolar disorder, taking into account sex and clinical variant.

Materials and Methods. According to the method of “Remembering the Ten Words”, 153 patients were examined: with prevalence of depressive symptoms (44 men and 75 women), with prevalence of manic symptoms (15 men and 8 women) and with simultaneous presence of depressive and manic symptoms or with rapid change of phases (6 men and 5 women). Statistical analysis was performed using the non-parametric Mann-Whitney test.

Results. It was found that in the depressive variant, the memorization curve was characterized by difficulties of fixing information and difficulty in holding it: 4.2±1.2 words, 4.6±1.4 words, 5.9±1.8 words, 5.8±1.4 words, 4.4±1.3 words, 2.6±1.4 words (in men 4.2±1.4 words, 4.6±1.5 words, 6.1±1.9 words, 5.7±1.5 words, 4.4±1.3 words, 2.6±1.4 words, women 4.2±1.1 words, 4.5±1.4 words, 5,9±1.7 words, 5.8±1.3 words, 4.4±1.3 words, 2.5±1.3 words); at manic - rapid rise with subsequent decrease and the lowest reproduction rates in an hour: 4.7±1.3 words, 7.5±1.3 words, 7.2±1.3 words, 6.7±1.8 words , 4.7±1.0 words, 2.0±1.0 words (men 4.9±1.3 words, 7.3±1.3 words, 7.1±1.2 words, 6, 3±1.7 words, 4.7±0.9 words, 1.9±0.9 words, women 4.3±1.4 words, 7.9±1.4 words, 7.5±1,5 words, 7.5±1.7 words, 4.6±1.3 words, 2.3±1.2 words); when mixed - combined fixation difficulties and low reproduction rates: 4.5±0.9 words, 5.1±1.3 words, 5.9±1.1 words, 5.6±0.8 words, 4.2±1.1 words, 2.4±0.9 words (in men 4.5±0.8 words, 5.5±1.0 words, 5.8±1.0 words, 5.8±0, 8 words, 4.5±1.0 words, 2.0±0.9 words, women 4.6±1.1 words, 4.6±1.5 words, 6.0±1.4 words, 5.4±0.9 words, 3.8±1.1 words, 2.8±0.8 words).

Conclusions. Certain differences in cognitive impairment were found depending on the clinical version of the primary episode; however, the differences between men and women are insignificant. Further prospects are related to the improvement of methods for predicting and treating cognitive impairment in bipolar disorders n order to improve the adaptation capabilities of patients and their quality of life.

KEY WORDS: bipolar affective disorder; primary episode; cognitive functioning; adaptation capabilities.

Мета: дослідити особливості когнітивного функціонування хворих із первинним епізодом біполярного афективного розладу з урахуванням статі та клінічного варіанта. когнітивний біполярний афективний

Матеріали і методи. За методикою «Запам'ятовування десяти слів» обстежено 153 хворих: із переважанням депресивної симптоматики (44 чоловіки і 75 жінок), із переважанням маніакальної симптоматики (15 чоловіків і 8 жінок) і з одночасною наявністю депресивної та маніакальної симптоматики або зі швидкою зміною фаз (6 чоловіків і 5 жінок). Статистичний аналіз проведено із використанням непараметричного тесту Манна - Уїтні.

Результати. Встановлено, що при депресивному варіанті крива запам'ятовування характеризувалася труднощами фіксації інформації і важкістю її утримування: (4,2±1,2) слова, (4,6±1,4) слова, (5,9±1,8) слова, (5,8±1,4) слова, (4,4±1,3) слова, (2,6±1,4) слова (у чоловіків - (4,2±1,4) слова, (4,6±1,5) слова, (6,1±1,9) слова, (5,7±1,5) слова, (4,4±1,3) слова, (2,6±1,4) слова; у жінок - (4,2±1,1) слова, (4,5±1,4) слова, (5,9±1,7) слова, (5,8±1,3) слова, (4,4±1,3) слова, (2,5±1,3) слова); при маніакальному - швидким підйомом із подальшим зниженням і найнижчими показниками відтворення через годину: (4,7±1,3) слова, (7,5±1,3) слова, (7,2±1,3) слова, (6,7±1,8) слова, (4,7±1,0) слова, (2,0±1,0) слова (у чоловіків - (4,9±1,3) слова, (7,3±1,3) слова, (7,1±1,2) слова, (6,3±1,7) слова, (4,7±0,9) слова, (1,9±0,9) слова, у жінок - (4,3±1,4) слова, (7,9±1,4) слова, (7,5±1,5) слова, (7,5±1,7) слова, (4,6±1,3) слова, (2,3±1,2) слова); при змішаному - поєднаними труднощами фіксації та низькими показниками відтворення: (4,5±0,9) слова, (5,1±1,3) слова, (5,9±1,1) слова, (5,6±0,8) слова, (4,2±1,1) слова, (2,4±0,9) слова (у чоловіків - (4,5±0,8) слова, (5,5±1,0) слова, (5,8±1,0) слова, (5,8±0,8) слова, (4,5±1,0) слова, (2,0±0,9) слова, у жінок - (4,6±1,1) слова, (4,6±1,5) лова, (6,0±1,4) слова, (5,4±0,9) слова, (3,8±1,1) слова, (2,8±0,8) слова).

КЛЮЧОВІ СЛОВА: біполярний афективний розлад; первинний епізод; когнітивне функціонування; адаптивні можливості.

Зміни когнітивних функцій різного ступеня ви- раженості дедалі частіше є предметом вивчення, оскільки вони формують стрижневі проблеми пацієнта з медичної та соціальної точок зору. Зміни інтегрованої діяльності психічної активності, а саме пам'яті, уваги, гнозису, праксису, мови, мислення, виконавчих функцій, призводять до змін особистісних характеристик людини, що неминуче стає підґрунтям професійної та соціально-побутової дезадаптації, призводить до стійкої втрати працездатності, погіршуючи якість життя пацієнтів [3, 5, 6].

Біполярний афективний розлад (БАР) є однією з найактуальніших проблем сучасної психіатричної науки і практики внаслідок значної поширеності, високого рівня супутньої соматичної захворюваності і смертності від коморбідної патології та нещасних випадків, а також через високу суї- цидальну активність [1, 4]. Особливе значення для якісного лікування та реабілітації хворих на БАР має своєчасна діагностика захворювання на ініціальних етапах.

Важливою складовою комплексу психопатологічних змін при БАР є порушення когнітивного функціонування, які виявляються вже на донозо- логічному етапі і проявляються як у маніакальній та депресивній фазах, так і в період інтермісії [2, 4]. Когнітивні порушення при БАР представлені широким спектром розладів, серед яких порушення формальних характеристик мислення та його змісту, виконавських функцій, уваги та пам'яті [3, 5]. При цьому особливості когнітивних порушень при ПЕ БАР на сьогодні досліджені недостатньо у зв'язку зі значними методологічними й технічними труднощами, що утруднює розробку лікувальних, реабілітаційних та профілактичних заходів при БАР. Виходячи з цього, дослідження порушень когнітивного функціонування у хворих із ПЕ БАР має важливе наукове та практичне значення.

Мета роботи: дослідити особливості когнітивного функціонування хворих із первинним епізодом БАР з урахуванням статі та клінічного варіанта дебюту захворювання з метою попередження розвитку дезадаптивних розладів у пацієнта.

Матеріали і методи. З дотриманням принципів біомедичної етики на підставі інформованої згоди ми клінічно обстежили 153 хворих (65 чоловіків та 88 жінок) із первинним епізодом БАР, які перебували на лікуванні в Тернопільській обласній психоневрологічній лікарні у період 20112016 рр.

Серед обстежених чоловіків і жінок ми виділили по три групи залежно від клінічного варіанта перебігу ПЕ БАР: з переважанням депресивної симптоматики (депресивний варіант), чисельністю 119 осіб (середній вік (21,4±6,4) року (медіана 19,0 років, інтерквартильний діапазон 17,0-23,0 роки), середній вік звернення по медичну допомогу (21,5±6,4) року (19,0 років, 17,0-23,0 роки)): 44 чоловіки (середній вік, відповідно, (20,9±6,3) року (18,0 років, 17,0-23,0 роки) і (21,0±6,2) року (18,0 років, 17,0-23,5 року)) та 75 жінок (середній вік, відповідно, (21,7±6,5) року (19,0 років, 18,0-23,0 роки) і (21,8±6,5) року (19,0 років, 18,0-23,0 роки)); з переважанням маніакальної або гіпоманіакальної симптоматики (маніакальний варіант), чисельністю 23 особи (середній вік, відповідно, (20,5±7,5) року (18,0 років, 17,0-20,0 років) і (20,6±7,6) року (18,0 років, 17,0-20,0 років)): 15 чоловіків (середній вік, відповідно, (19,2±3,8) року (18,0 років, 17,0-20,0 років) і (19,2±3,8) року (18,0 років, 17,0-20,0 років)) та 8 жінок (середній вік, відповідно, (23,1±11,8) року (19,5 року, 18,5-20,5 року) і (23,1±11,8) року (19,5 року, 18,5-20,5 року)), і з одночасною наявністю депресивної та маніакальної симптоматики або зі швидкою зміною фаз (змішаний варіант), чисельністю 11 осіб (середній вік (21,4±5,4) року (19,0 років, 18,0-26,0 років) і (21,6±5,2) року (19,0 років, 18,0-26,0 років)): 6 чоловіків (середній вік, відповідно, (20,8±6,7) року (18,5 року, 17,0-21,0 рік) і (21,2±6,4) року (18,5 року, 18,0-21,0 рік)) та 5 жінок (середній вік, відповідно, (22,2±4,0) року (20,0 років, 19,0-26,0 років) і (22,2±4,0) року (20,0 років, 19,0-26,0 років)).

Обстеження проводилося за допомогою тесту «Запам'ятовування десяти слів» А. Р Лурія.

Статистичний аналіз проведено із використанням непараметричного тесту Манна - Уїтні. Прийнятним вважався рівень статистичної значущості розбіжностей понад 95,0 % (р<0,05).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз порушень у когнітивній сфері хворих із різними варіантами ПЕ БАР дозволив виявити певні відмінності, пов'язані з особливостями клінічних проявів дебюту захворювання.

При депресивному варіанті крива запам'ятовування характеризувалася труднощами фіксації інформації і важкістю її утримування: максимальна кількість слів, що запам'ятовувалися, досягалася на третьому - четвертому пред'явленні і характеризувалася невисокими кількісними значеннями, в подальшому крива запам'ятовування поступово спадала, і через одну годину хворі були здатні відтворити в середньому не більше трьох слів. Загалом, при першому пред'явленні запам'ятовувалися (4,2±1,2) слова, при другому (4,6±1,4) слова, при третьому - (5,9±1,8) слова, при четвертому - (5,8±1,4) слова, при п'ятому (4,4±1,3) слова, через одну годину - (2,6±1,4) слова. Такі особливості відображують труднощі фіксації інформації, сповільненість ментальних процесів і швидку втомлюваність, притаманні депресивному стану.

При маніакальному варіанті спостерігався інший вигляд кривої запам'ятовування: зі швидким підйомом і досягненням максимуму на другому - третьому пред'явленні, і подальшим зниженням її; при цьому показники відтворення слів через одну годину у хворих з маніакальним варіантом ПЕ БАР були найгіршими серед усіх груп. Середнє значення запам'ятовування при першому пред'явленні склало (4,7±1,3) слова, при другому пред'явленні - (7,5±1,3) слова, при третьому пред'явленні - (7,2±1,3) слова, при четвертому пред'явленні - (6,7±1,8) слова, при п'ятому пред'явленні - (4,7±1,0) слова, через одну годину (2,0±1,0) слова.

У хворих зі змішаним варіантом ПЕ БАР також виявлено виражені труднощі запам'ятовування, при цьому крива відрізняється від тієї, яка виявлена при маніакальному варіанті ПЕ БАР, і є подібною до тієї, яка була виявлена при депресивному варіанті. При першому пред'явленні хворі запам'ятовували в середньому (4,5±0,9) слова, при другому пред'явленні - (5,1±1,3) слова, при третьому пред'явленні - (5,9±1,1) слова, при четвертому пред'явленні - (5,6±0,8) слова, при п'ятому пред'явленні - (4,2±1,1) слова, через одну годину - (2,4±0,9) слова.

При аналізі особливостей виконання тесту «Запам'ятовування десяти слів» з урахуванням гендерних відмінностей було виявлено, що профілі чоловіків із депресивним варіантом ПЕ БАР характеризуються інертністю в запам'ятовуванні і невеликою кількістю слів, які хворим вдалося запам'ятати (рис. 2). Максимальна кількість слів, що вдалося запам'ятати, припадає на третє пред'явлення, при цьому середня кількість слів при першому пред'явленні в чоловіків склала (4,2±1,4) слова, при другому пред'явленні - (4,6±1,5) слова, при третьому пред'явленні ,1±1,9) слова, при четвертому пред'явленні - (5,7±1,5) слова, при п'ятому пред'явленні (4,4±1,3) слова, через одну годину - (2,6±1,4) слова.

При маніакальному варіанті ПЕ БАР профіль запам'ятовування в чоловіків характеризується максимальними значеннями при другому - третьому пред'явленнях зі швидким зменшенням кількості слів при продовженні виконання тесту. Так, се- редня кількість слів, які хворому вдалося запам'ятати, при першому пред'явленні склала (4,9±1,3) слова, при другому пред'явленні - (7,3±1,3) слова, при третьому пред'явленні - (7,1±1,2) слова, при четвертому пред'явленні - (6,3±1,7) слова, при п'ятому пред'явленні - (4,7±0,9) слова, через одну годину - (1,9±0,9) слова.

При змішаному варіанті ПЕ БАР профіль запам'ятовування характеризується згладженістю з відносно невисокою кількістю слів, що запам'ятали хворі, і повільним зниженням у часі. Так, середня кількість слів, які запам'ятав хворий, при першому пред'явленні склала (4,5±0,8) слова, при другому - (5,5±1,0) слова, при третьому - (5,8±1,0) слова, при четвертому пред'явленні - (5,8±0,8) слова, при п'ятому пред'явленні - (4,5±1,0) слова, через одну годину - (2,0±0,9) слова.

У жінок профіль запам'ятовування дещо відрізнявся від чоловічого.

При депресивному варіанті ПЕ БАР крива запам'ятовування характеризується максимальними значеннями при третьому і четвертому пред'явленнях із приблизно однаковими значеннями при першому, другому і п'ятому пред'явленнях. Середнє значення показника за тестом склало: при першому пред'явленні - (4,2±1,1) слова, при другому пред'явленні - (4,5±1,4) слова, при третьому пред'явленні - (5,9±1,7) слова, при четвертому пред'явленні - (5,8±1,3) слова, при п'ятому пред'явленні - (4,4±1,3) слова, через одну годину - (2,5±1,3) слова.

При маніакальному варіанті крива запам'ятовування в жінок характеризується швидким зростанням із досягненням піку вже при другому пред'явленні (хоча кількісні характеристики запам'ятовування в цій групі хворих є відносно невисокими) з утриманням приблизно рівних середніх значень при третьому і четвертому пред'явленнях. У подальшому кількість слів зменшується, і через годину практично не відрізняється від виявленої при депресивному варіанті. Середнє значення показників за тестом склало: при першому пред'явленні - (4,3±1,4) слова, при другому пред'явленні - (7,9±1,4) слова, при третьому пред'явленні - (7,5±1,5) слова, при четвертому пред'явленні - (7,5±1,7) слова, при п'ятому пред'явленні - (4,6±1,3) слова, через одну годину - (2,3±1,2) слова.

Змішаний варіант ПЕ БАР характеризується специфічною кривою запам'ятовування з відносно повільним наростанням і низькими значеннями показників, із подальшим швидким спаданням: при першому пред'явленні - (4,6±1,1) слова, при другому пред'явленні - (4,6±1,5) слова, при третьому пред'явленні - (6,0±1,4) слова, при четвертому пред'явленні - (5,4±0,9) слова, при п'ятому пред'явленні - (3,8±1,1) слова, через одну годину - (2,8±0,8) слова. Такі особливості, на наш погляд, відображують гетерогенність цієї групи за клінічною симптоматикою, а також нестабільність емоційного стану зі швидкою зміною фаз, притаманні змішаному варіанту ПЕ БАР.

Загалом, розбіжності у показниках між чоловіками та жінками за всіма пред'явленнями при всіх клінічних варіантах ПЕ БАР виявилися статистично незначущими (p>0,05).

При порівнянні між собою груп із різними клінічними варіантами значущі відмінності виявлені при порівнянні груп хворих із депресивним і маніакальним (p<0,01) та з маніакальним і змішаним (p<0,05) варіантами ПЕ БАР.

Таким чином, у нашому дослідженні були виявлені закономірності порушень когнітивного функціонування при ПЕ БАР. Одержані нами дані узгоджуються з результатами досліджень ряду авторів [7, 8], які наголошують на виражених ког- нітивних порушеннях у хворих на БАР, переважно у вигляді дефіциту виконавської функції, уваги та пам'яті. Наші дані вкладаються в контекст сучасних уявлень про когнітивні порушення як один із найбільш ранніх проявів БАР, які мають місце як на нозологічному [8, 9], так і на донозологіч- ному етапах. Водночас виділення нами окремих клінічних варіантів ПЕ БАР (депресивного, маніакального та змішаного) дозволило встановити певні відмінності в когнітивній дисфункції залежно від клінічного варіанта ПЕ, що слід враховувати при оцінці когнітивних функцій хворих із ПЕ БАР.

Виявлено певні відмінності в когнітивних порушеннях залежно від клінічного варіанта первинного епізоду; при цьому розбіжності між чоловіками та жінками незначущі. Подальші перспективи пов'язані з удосконаленням методів прогнозування і лікування когнітивних порушень при БАР із метою покращення адаптаційних можливостей пацієнтів та якості їх життя.

Висновки

Первинний епізод БАР характеризується вираженими порушеннями когнітивного функціонування.

Суттєве значення у визначенні особливостей когнітивних порушень є клінічний варіант первинного епізоду: депресивний, маніакальний або змішаний.

При депресивному варіанті наявні труднощі фіксації інформації і важкість її утримування, при маніакальному - нестійкість уваги зі швидким витісненням інформації з пам'яті, а при змішаному - поєднані порушення запам'ятовування інформації.

Гендерні відмінності у порушеннях когнітивних функцій при первинному епізоді БАР не виражені.

Перспективи подальших досліджень пов'язані з розробкою на підставі одержаних даних комплексних програм раннього прогнозування когнітивних порушень при БАР, і розробкою лікувально-діагностичних заходів для корекції когні- тивних розладів, що дозволить зменшити ризик рецидивування, запобігти ускладненням і покращити якість життя пацієнтів.

Список літератури

Baldessarini R. J. Bipolar depression: a major unsolved challenge / R. J. Baldessarini, G. H. Vazquez, L. Tondo // Int.

J. Bipolar Disord. - 2020. - Vol. 8 (1). - P. 1.

Clinical Practice Guidelines for Bipolar Affective Disorder (BPAD) in Children and Adolescents I S. Gautam, A. Jain, M. Gautam [et al.] II Indian Journal of Psychiatry. - 2019. - Vol. 61 (2). - P. 294-305.

Cognitive impairment in bipolar disorder Neuroprogression or behavioral variant frontotemporal dementia? I

S. Q. Borges, T. X. Correa, I. O. Trindade [et al.] II Dementia & Neuropsychologia. - 2019. - Vol. 13 (4). - P. 475-480. DOI 10.1590I1980-57642018dn13-040016.

Cognitive impairment in late life bipolar disorder: Risk factors and clinical outcomes I B. M. Murri, M. Respino, L. Proietti [et al.] II Journal of Affective Disorders. - 2019. - Vol. 257. - P. 166-172. DOI 10.1016Ij.jad.2019.07.052.

Improving Functioning, Quality of Life, and Well-being in Patients With Bipolar Disorder IC. del Mar Bonnin, M. Reinares, A. Martinez-Aran [et al.] II International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2019. - Vol. 22 (8). - P. 467-477. DOI 10.1093IijnpIpyz018.

Meyer N. Sleep and Circadian Rhythm Disturbance in Remitted Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis I N. Meyer, S. M. Faulkner, R. A. McCatcheon II Schizophr. Bull. - 2020. - Vol. 46 (5). - P. 1126-1143.

NICE. Bipolar disorder, the assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care. - London : The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists, 2020. - Access mode : https:IIwww.psychdb.comI_mediaImoodIbipolar-iInice_bipolar_guidelines.pdf.

The Relationship Between Cognitive Dysfunction and Symptom Dimensions Across Schizophrenia, Bipolar Disorder, and Major Depressive Disorder I Y. Zhu, F Y Womer, H. Leng [et al.] II Front. Psychiatry. - 2019. - Vol. 10. - P. 253. DOI 10.3389Ifpsyt.2019.00253.

Xu N. Cognitive Impairment in Patients with Bipolar Disorder: Impact of Pharmacological Treatment I N. Xu, B. Huggon,

K. E. A. Saunders II CNS Drugs. - 2020. - Vol. 34 (1). - P. 29-46. DOI 10.1007Is40263-019-00688-2.

References

Baldessarini, R.J., Vazquez, G.H., & Tondo, L. (2020). Bipolar depression: a major unsolved challenge. Int. J. Bipolar Disord., 8(1), 1.

Gautam, S., Jain, A., Gautam, M., Gautam, A., & Jagawat, T. (2019). Clinical Practice Guidelines for Bipolar Affective Disorder (BPAD) in Children and Adolescents. Indian Journal of Psychiatry, 61(2), 294-305.

Borges, S.Q., Correa, T.X., Trindade, I.O., Amorim, R.F., & de Vilhena Toledo, M.A. (2019). Cognitive impairment in bipolar disorder Neuroprogression or behavioral variant frontotemporal dementia? Dementia & Neuropsychologia, 13(4), 475-480. DOI 10.1590I1980-57642018dn13-040016.

Murri, B.M., Respino, M., Proietti, L., Bugliani, M., Pereira, B., D'Amico, E Amore, M. (2019). Cognitive impairment

in late life bipolar disorder: Risk factors and clinical outcomes. Journal of Affective Disorders, 257, 166-172. DOI 10.1016Ij.jad.2019.07.052.

del Mar Bonnin, C., Reinares, M., Martinez-Aran, A., Jimenez, E., Sanchez-Moreno, J., Sole, B Vieta, E. (2019).

Improving Functioning, Quality of Life, and Well-being in Patients With Bipolar Disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology, 22(8), 467-477. DOI 10.1093IijnpIpyz018.

Meyer, N., Faulkner, S.M., & McCatcheon, R.A. (2020). Sleep and Circadian Rhythm Disturbance in Remitted Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis. Schizophr. Bull., 46(5), 1126-1143.

NICE. Bipolar disorder, the assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care. London: The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists. Retrieved from: https:IIwww.psychdb.comI_mediaZmoodIbipolar-iInice_bipolar_guidelines.pdf.

Zhu, Y., Womer, F.Y., Leng, H., Chang, M., Yin, Z., Wei, Y., ... Wang, F (2019). The Relationship Between Cognitive Dysfunction and Symptom Dimensions Across Schizophrenia, Bipolar Disorder, and Major Depressive Disorder. Front. Psychiatry, 10, 253. DOI 10.3389Ifpsyt.2019.00253.

Xu, N., Huggon, B., & Saunders, K.E.A. (2020). Cognitive Impairment in Patients with Bipolar Disorder: Impact of Pharmacological Treatment. CNS Drugs, 34(1), 29-46. DOI 10.1007Is40263-019-00688-2.

Размещено на Allbest.ru