Факторы риска расстройств аутистического спектра

Размещено на http://www.allbest.ru/

Украинская медицинская стоматологическая академия

Факторы риска расстройств аутистического спектра

Боднар Л.А., Скрипников А.Н.,

Животовская Л.В.,

Фисун Ю.А., Боднар В.А.

Полтава

Резюме

В последние годы наблюдается отрицательная тенденция к увеличению частоты возникновения расстройств аутистического спектра у детей, при этом сопутствующей проблемой является неполное понимание причин и механизмов развития этого патологического состояния. Несмотря на большое количество исследований, до сих пор нет единой общепринятой точки зрения на патогенетические механизмы возникновения и прогрессирования этого расстройства, что затрудняет разработку эффективной диагностической и лечебной тактики, а также профилактики расстройств аутистического спектра.

Цель. Проанализировать данные современной научной литературы относительно факторов риска расстройств аутистического спектра.

Материалы и методы. С помощью методов обзорного, системного и контент-анализа проанализировали доступные научные источники, посвященные изучению факторов риска расстройств аутистического спектра. Приведены данные мировой научной литературы и проанализированы результаты современных исследований.

Выводы. В результате проведенного анализа литературных источников установлено, что в последние годы растет число пациентов с расстройствами аутистического спектра и активно изучаются причины и факторы риска этого патологического состояния. Доказано, что генетический фактор является основным в возникновении аутизма, однако в подавляющем большинстве случаев он сочетается с другими внешними факторами: возраст матери и/или отца старше 30 лет на момент зачатия; экстракорпоральное оплодотворение, прием женщинами за год до зачатия и в период беременности антидепрессантов, наличие одного или нескольких неблагоприятных факторов в акушерском анамнезе (тяжелая гемолитическая болезнь, задержка дыхания минимум на пять минут после рождения, судороги новорожденного, низкий вес при рождении, патологически узкая пуповина и т. д.), влияние прогестерона, вирусная и бактериальная инфекции матери в период беременности, экологические факторы (загрязнение воздуха, влияние табака, тяжелых металлов, пестицидов и т. д.).

Ключевые слова: расстройство аутистического спектра, причины, факторы риска.

Abstract

Risk Factors of Autism Spectrum Disorders. Literature Review

Bodnar L., Skrypnikov A., Zhyvotovska L., Fysun Yu., Bodnar V. Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine

In recent years, there has been a negative trend towards the increase of the incidence of autism spectrum disorders in children. A related problem is incomplete understanding of the causes and development mechanisms of this pathological condition. Despite a large number of studies, there is still no single generally accepted point of view on the pathogenetic mechanisms of the onset and progression of this disorder. This fact makes it difficult to develop effective management and prevention of autism spectrum disorders.

Purpose. To analyze the data of modern scientific literature regarding risk factors of autism spectrum disorders.

Materials and methods. Using the review, system and content analysis, the authors analyzed available scientific sources dedicated to the study of the risk factors of autism spectrum disorders. The data of the world scientific literature are presented and the results of modern research are analyzed.

Conclusion. As a result of the analysis of literature, it was found that in recent years the number of patients with autism spectrum disorders has increased, and the causes and risk factors of this pathological condition are being actively studied. It is proved that the genetic factor is fundamental in the onset of autism, but in the vast majority of cases, it is combined with other external factors: the age of mother and/or father is older than 30 years at the time of conception, in vitro fertilization, taking antidepressants one year before conception and during pregnancy, the presence of one or more unfavorable factors in the obstetric history (severe hemolytic disease, breath holding for at least five minutes after birth, newborn cramps, low birth weight, pathologically narrow umbilical cord, etc.), the effects of progesterone, maternal viral and bacterial infections during pregnancy, environmental factors (air pollution, effects of tobacco, heavy metals, pesticides, etc.).

Keywords: autism spectrum disorder, causes, risk factors.

Введение

Расстройство аутистического спектра (РАС) - это нарушение психологического развития у детей, характеризующееся патологическими изменениями в социальном функционировании ребенка, формировании языковых навыков, способности общаться, а также стереотипным, ограниченным поведением. РАС является одним из самых распространенных патологических состояний в мире. Так, согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), аутизм диагностируют более чем у 1% детей в мире, а в странах Европы даже чаще. В отчете Международной ассоциации «Аутизм-Европа» указано, что каждый 88-й ребенок в Европе имеет признаки расстройства общего развития и требует медико-психологической помощи [1].

В США, по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний, аутизмом страдает 1 ребенок из 68, что составляет 1,5% от всего детского населения в возрасте до 8 лет в этой стране.

Специалисты ВОЗ подчеркивают, что за последние годы количество людей с расстройством аутистического спектра неуклонно растет: аутизмом страдают дети на всех континентах, во всех странах, независимо от пола и материального достатка. Между тем частота распространенности аутизма в Украине сегодня остается неизвестной из-за отсутствия статистических данных и трудностей с диагностикой. Согласно официальным данным Центра психического здоровья при Министерстве здравоохранения (МЗ) в 2005 г. в Украине было зарегистрировано 680 детей с аутизмом, в 2017 г. таких детей было уже 7,5 тыс. Однако это лишь верхушка айсберга, по разным оценкам, в Украине насчитывается более 75 000 детей с аутизмом, что составляет более 1% от всего детского населения нашей страны.

Кроме отрицательной тенденции к увеличению частоты РАС среди детей, другой проблемой является неполное понимание причин и механизмов развития этой патологии. Несмотря на большое количество исследований, до сих пор не существует единой общепринятой точки зрения на патогенетические механизмы возникновения и прогрессирования этого расстройства. Это все усложняет разработку эффективной лечебно-диагностической тактики и профилактики РАС.

Цель работы

Проанализировать данные современной научной литературы относительно факторов риска РАС.

Материалы и методы

С помощью обзорного, системного и контент-анализа проанализировали доступные научные источники, посвященные изучению факторов риска РАС. Изучили данные мировой научной литературы и проанализировали результаты современных исследований.

Результаты и обсуждение

Одной из основных теорий возникновения РАС является генетическая, хотя специфических генов, которые были бы причиной этого заболевания, до сих пор не открыто.

Еще в конце 90-х годов прошлого века ученым удалось обнаружить ген предрасположенности к аутизму. Наличие этого гена не обязательно приводит к возникновению аутизма (по мнению большинства генетиков, заболевание развивается в результате взаимодействия нескольких генов). Однако идентификация такого гена позволила объективно подтвердить наследственную природу аутизма.

Доказательства о значимости генетического фактора в генезисе РАС получены из многих источников, в том числе по результатам исследований близнецов [2].

Согласно данным, приведенным R. Muhle с соавт. в статье «Генетика аутизма», опубликованной в журнале «Педиатрия», у сиблингов, пробанды которых страдают от аутизма, расстройство встречается в 50-200 раз чаще, чем в общей популяции.

В семейном анамнезе пробандов, которые не болеют РАС, регистрируется также повышенная распространенность легких нарушений развития в субсферах, связанных с коммуникацией и социальными навыками. Конкордантность для аутизма колеблется от 0 до 27% у гетерозиготных близнецов и от 36 до 96% у монозиготных близнецов.

Точные механизмы действия генетических факторов исследуют с помощью геномного скрининга, цитогенетических исследований и оценки генов-кандидатов. В течение двух последних десятилетий описаны многочисленные варианты генного полиморфизма, в той или иной степени ассоциированного с РАС, в отдельных локусах 2, 3, 4, 6, 7, 10, 15, 17 и 22-й хромосомы. Мутации также обнаружены в локусах 15q11-q13. Установлено незначительное влияние на риск манифестации аутизма полиморфизма генов в локусах 5p14.1 и 5p15. Однако с учетом описанных мутаций удается объяснить не более 10% случаев РАС.

Высокая конкордантность случаев аутизма у монозиготных близнецов и низкая у дизиготных позволила выдвинуть гипотезу о том, что значительная часть случаев заболевания может быть объяснена появлением новых мутаций, в частности вариаций числа копий (спонтанных делеций и дупликаций участков геномов при мейозе). Именно такие мутации могут быть причиной рождения детей с аутизмом в семьях, в семейном анамнезе которых не было случаев первазивных расстройств развития [2].

Недавние исследования аутизма и связанных с ним расстройств указывают на еще одну гипотезу, которая заключается во взаимодействии гена и факторов окружающей среды.

Например, к факторам, повышающим риск РАС, относят наличие одного или большего количества неблагоприятных событий в акушерском анамнезе: низкий вес при рождении (<2500 г), низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте (<6 или <7), гестационный возраст при рождении <37 недель, родовспомогательные операции [2].

Так, профессор психиатрии Калифорнийского университета David G. Amaral [3] после многих лет изучения этой проблемы пришел к выводу, что аутизм имеет сильный генетический компонент, но внешние факторы также способствуют развитию этого заболевания. Вместе с коллегами профессор David G. Amaral проанализировал результаты исследований 17 пар близнецов, в которых один ребенок страдает аутизмом, а другой - нет. Авторы предположили, что на развитие аутизма могло повлиять прямое повреждение мозга. Было определено пять состояний, которые, как известно, ассоциируются с повреждением головного мозга: тяжелая гемолитическая болезнь, задержка дыхания минимум на пять минут после рождения, судороги новорожденных, более низкий вес при рождении по сравнению со здоровым близнецом, патологически узкая пуповина. Авторы пришли к выводу, что отдельные формы «биологического нарушения, обычно в перинатальном периоде, имеют сильное влияние на развитие аутизма».

David G. Amaral также проанализировал 13 исследований, в которых изучался аутизм у близнецов. Во всех этих исследованиях также описана роль генетических и внешних факторов в возникновении и прогрессировании аутизма, хотя их пропорции и интерпретации существенно отличаются. Одна группа исследователей [4] пришла к выводу, что для подавляющего большинства детей (55-58%) развитие аутизма можно объяснить общими факторами внешней среды, тогда как генетическая наследственность играла ведущую роль лишь в 37% случаев. Это необычное открытие о том, что факторы внешней среды играют более весомую роль, чем генетика, было поставлено под сомнение в более позднем крупномасштабном исследовании близнецов [5], которое продемонстрировало, что наибольшее влияние на развитие аутизма имеют дополнительные генетические эффекты. В недавнем метаанализе [6] доказано, что причины аутизма обусловлены сильными генетическими эффектами, а общее воздействие внешней среды имеет значение только в отдельных случаях.

В обзоре исследований с участием близнецов-аутистов продемонстрировано, что даже самые сильные доказательства генетической и экологической этиологии этого заболевания не решают спорных вопросов о пропорции вклада этих двух факторов. Более того, обычно не считается, что причиной аутизма может быть комбинация генетических влияний и факторов внешней среды (так называемый эффект гена от воздействия внешней среды); то есть отдельные влияния внешней среды вызывают аутизм только у лиц с определенным генетическим профилем. С другой стороны, если бы аутизм имел полностью генетическую этиологию, ожидался бы гораздо более высокий уровень согласованности у монозиготных близнецов. Поэтому существует настоятельная потребность в исследовании факторов внешней среды, которые либо отдельно, либо в сочетании с генетической предрасположенностью могут повышать риск аутизма.

Одним из таких факторов является применение лекарственных средств, в частности антидепрессантов, во время беременности. Чаще всего изучали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Первые работы, в которых изучали взаимосвязь между серотонином и аутизмом, появились более полувека назад. Так, в 1961 г. результаты исследования с участием 23 человек с аутизмом показали, что у шести из них уровень серотонина в крови был необычно высок. В дальнейших исследованиях эти результаты были подтверждены. Более того, некоторые исследователи обнаруживали повышенные уровни серотонина примерно у одной трети детей с аутизмом. Это позволило предположить, что одной из причин развития РАС может быть нарушение передачи сигналов серотонина. Поскольку серотонин имеет решающее значение для развития мозга плода, возникли опасения относительно внутриутробного воздействия веществ, которые влияют на уровни серотонина, таких как СИОЗС [7-10].

В последние десятилетия в период беременности все шире применяют антидепрессанты, в том числе СИОЗС, что вызывает обеспокоенность относительно пренатального воздействия этих препаратов и повышенного риска возникновения РАС.

Так, в исследование, проведенное в Северной Калифорнии, в целом было включено 298 детей с РАС (и их матерей) и 1507 случайно выбранных детей группы контроля (также с матерями). Это было популяционное исследование типа «случай-контроль». Все необходимые данные (подтверждение идентификации случаев заболевания у детей, проспективная информация о применении матерями антидепрессантов, информация о психическом здоровье матерей, демографические и медицинские факторы) получали из медицинской документации [11].

Пренатальное влияние антидепрессантов было доказано у 20 (6,7%) детей с РАС и 50 (3,3%) детей группы контроля. В скорректированных моделях логистической регрессии исследователи обнаружили повышение риска развития РАС в 2 раза, связанного с лечением матери СИОЗС за год до родов, с самым сильным влиянием при лечении в течение первого триместра. У матерей, которые лечили психические расстройства в анамнезе препаратами СИОЗС вне пренатального периода, повышения риска развития РАС у их детей обнаружено не было.

Хотя доля детей, подвергшихся пренатальному воздействию СИОЗС, в этой популяции была низкой, полученные результаты показывают, что такое влияние, особенно в первом триместре, может несколько повысить риск развития РАС.

Связь между применением СИОЗС в пренатальном периоде и вероятностью возникновения РАС и другими задержками развития также изучали в популяционном исследовании «Детский аутизм с учетом генетики и факторов окружающей среды» (CHARGE) (типа «случай- контроль»), в которое были включены 966 пар мать - ребенок (492 ребенка с РАС, 154 ребенка с другой задержкой развития и 320 детей с нормальным развитием). При общении с биологическими матерями выясняли анамнез психического здоровья, социально-демографическую характеристику и информацию о применении СИОЗС во время беременности.

В целом частота пренатального воздействия СИОЗС была самой низкой у детей с нормальным развитием (3,4%), но достоверно не отличалась от детей с РАС (5,9%) или другими задержками развития (5,2%). Пренатальное влияние СИОЗС почти в 3 раза чаще регистрировали у матерей мальчиков с РАС по сравнению со здоровыми детьми. При этом самую сильную связь наблюдали при воздействии в первом триместре. Боле частое влияние СИОЗС также отмечали у матерей мальчиков, имеющих другие задержки развития, с самой сильной связью в третьем триместре. Среди матерей, получавших СИОЗС по поводу тревоги или расстройства настроения, результаты были сходными. Таким образом, было сделано предположение, что у мальчиков, матери которых в пренатальном периоде подвергались воздействию СИОЗС, может повышаться восприимчивость к РАС или другим задержкам развития [12].

Однако результаты различных исследований по этому вопросу порой противоречивы. Например, в одном метаанализе, в котором анализировали взаимосвязь между пренатальным влиянием СИОЗС и детским аутизмом с учетом психической болезни матери как потенциального смешанного фактора, выявлено, что влияние СИОЗС было незначительным при приеме препаратов в любые сроки беременности.

В этом метаанализе использовались базы MEDLINE, Embase, PsycINFO и CINAHL с момента их создания до 28 января 2016 г. [13].

Другое ретроспективное когортное исследование включало шведских детей, которые родились с 1996 по 2012 г. и отслеживались до 2013 г. Для изучения соответствующих взаимосвязей анализировали ход беременности, факторы риска матери и отца, а также проводили сравнение между братьями и сестрами и периодами влияния различных факторов. Женщины сообщали о применении антидепрессантов в первом триместре беременности как по собственной инициативе, так и по назначению врача [14].

По результатам исследования установлено, что прием матерью антидепрессантов в первом триместре беременности ассоциировался с незначительным повышением риска преждевременных родов, но не влиял на гестационный возраст, формирование РАС или синдрома дефицита внимания / гиперактивности. расстройство аутистический антидепрессант внимание

В многочисленных исследованиях изучали пренатальное влияние антидепрессантов и риск возникновения РАС или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), при этом получали противоречивые результаты. Точная оценка такого риска, если таковой существует, имеет большое значение для необходимости его сбалансирования с преимуществами от лечения депрессии и тревоги. Английскими учеными был разработан метод интеграции данных из нескольких систем здравоохранения Новой Англии с сопоставлением данных о здоровье детей и матерей, полученных с электронных медицинских карт, с целью характеристики диагнозов и влияния лекарств. Данные детей с РАС или СДВГ были сопоставлены с данными детей без нарушений развития нервной системы в соотношении 1:3. Связь между воздействием антидепрессантов на организм матери во время беременности и РАС или СДВГ исследовали с использованием логистической регрессии с учетом потенциальных социально-демографических и психиатрических переменных. В когортах с 1245 случаями РАС и 1701 случаем СДВГ, а также с контрольной группой по возрасту, полу и социально-экономическому статусу ни одно из этих расстройств не было достоверно связано с пренатальным влиянием антидепрессантов в грубой или скорректированной статистической модели. Влияние антидепрессантов до начала беременности значительно повышало риск формирования обоих расстройств. Полученные результаты позволяют поставить под сомнение выводы из предыдущих сообщений о связи между пренатальным влиянием антидепрессантов и заболеванием нервной системы [15, 16].

Доказано, что кроме антидепрессантов тератогенный эффект могут иметь препараты вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота применяется для лечения эпилепсии и других нейропсихологических расстройств и может быть единственным вариантом лечения для женщин с детородным потенциалом. Однако внутриутробное воздействие препарата может повышать риск аутизма.

Например, в Дании провели популяционные исследования всех детей, родившихся живыми с 1996 по 2006 г. Для выявления детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время беременности их матерей, и детей, у которых диагностировали РАС, использовали национальные реестры. Были проанализированы риски, связанные со всеми РАС, а также с детским аутизмом. Данные анализировали с помощью регрессионной модели Кокса с учетом возможных факторов (возраст матери и отца в момент зачатия, психиатрический анамнез родителей, гестационный возраст, вес при рождении, пол, врожденные пороки развития и количество родов в анамнезе). Дети наблюдались от рождения до диагностирования у них РАС, смерти, эмиграции или до 31 декабря 2010 г., в зависимости от того, что происходило первым.

Из 655 615 детей, родившихся с 1996 по 2006 г., у 5437 был диагностирован РАС, в том числе у 2067 - детский аутизм. Средний возраст детей в конце периода наблюдения составил 8,84 года (диапазон 4-14). Расчетный абсолютный риск после 14 лет наблюдения составил 1,53% для РАС и 0,48% для детского аутизма. В целом 508 детей, подвергшихся воздействию вальпроата, имели абсолютный риск 4,42% для РАС и абсолютный риск 2,50% для детского аутизма. При ограничении когорты до 6584 детей, рожденных женщинами с эпилепсией, абсолютный риск возникновения РАС среди 432 детей, подвергшихся воздействию вальпроата, составил 4,15%, и абсолютный риск аутизма - 2,95% против 2,44% для РАС и 1,02% для детского аутизма среди 6152 детей, матери которых не подвергались воздействию вальпроата во время беременности [17].

Авторы сделали вывод, что применение вальпроата во время беременности у матери было связано со значительно повышенным риском РАС и детского аутизма у детей даже после коррекции эпилепсии у матери. Поэтому женщинам с детородным потенциалом, которые применяют противоэпилептические препараты и планируют беременность, следует тщательно взвешивать преимущества от лечения и риски возможного влияния на плод.

В другом эпидемиологическом исследовании проанализировали данные 415 детей, 201 из которых родились от матерей, принимавших противоэпилептические препараты во время беременности. Нарушение развития нервной системы, чаще всего аутизм, обнаружили у около 7,5% таких детей, по сравнению с 1,9% у женщин без эпилепсии [3].

Недавние публикации указывают на то, что еще одним фактором риска РАС является влияние материнского гормона прогестина. Пренатальное влияние прогестина вызывает аутистическое поведение у детей путем ингибирования ERP (рецептора эстрогена) в головном мозге, что наводит на мысль о том, что прогестин может вызвать РАС. В провинции Хайнань, Китай, было проведено популяционное эпидемиологическое исследование, в котором дети с РАС сначала проходили скрининг с помощью опросника для выявления аутистического поведения (ABC), а затем осматривались клиническими специалистами с использованием критериев диагностики РАС, указанных в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств, пятое издание (DSM-V). По результатам исследования установлено, что показатель распространенности РАС в Хайнане составил 0,62% при соотношении мальчиков и девочек 5,4:1. Представляет интерес тот факт, что с распространенностью РАС были тесно связаны следующие факторы: применение прогестина для предотвращения угрозы прерывания беременности, применение противозачаточных прогестиновых средств во время зачатия и пренатальное употребление в пищу морепродуктов, содержащих прогестин, в течение первого триместра беременности. Все вышеперечисленные факторы были прямо или косвенно связаны с пренатальным влиянием прогестина. Кроме того, авторы провели эксперименты на крысах in vivo для дальнейшего подтверждения своих результатов. Потомство крыс, матерям которых во время беременности добавляли в рацион морепродукты, обработанные или эндогенным (прогестерон), или синтетическим (норэтиндрон) прогестином, демонстрировало аутистическое поведение, что дополнительно подтверждало данные о том, что пренатальное воздействие прогестина может вызвать РАС [18, 19].

Также давно исследуется корреляция между желтухой новорожденных и риском развития РАС. Некоторые исследования показали выраженные ассоциации между этими патологическими состояниями, тогда как в других исследованиях не обнаружено никакой связи. В метаанализе, проведенном учеными из Ирана, объединены результаты наблюдательных исследований для изучения связи между желтухой новорожденных и риском возникновения РАС среди детей. Авторы проанализировали данные из доступных литературных источников, опубликованных до апреля 2018 г., выполнив поиск литературы с использованием баз данных Web of Science, PubMed и Scopus. С помощью статистических моделей доказали достоверную корреляцию между желтухой новорожденных и РАС среди детей. Таким образом, это исследование показало, что желтуха новорожденных может быть ассоциирована с РАС и может повысить риск РАС среди детей [20].

Еще одним весомым внешним фактором риска возникновения РАС являются инфекции матери в период беременности. Типовым примером является краснуха. Известно, что в период последней пандемии этого заболевания в 1963-1965 гг. было инфицировано около 10% беременных женщин, что привело к гибели более 13 000 плодов или новорожденных младенцев; 20 000 детей родились с серьезными врожденными дефектами и от 10 000 до 30 000 детей родились с пороками развития нервной системы средней и тяжелой степени. Stella Chess, детский психиатр из Нью-Йоркского университета, проанализировала результаты обследования 243 детей, подвергшихся воздействию вируса краснухи во время беременности, и обнаружила, что чаще всего из расстройств нервного развития диагностировали умственную отсталость (у 37%). У 9% из этих детей параллельно был диагностирован аутизм; у других (без умственной отсталости) - вероятный диагноз аутизма и 8% - частичный синдром аутизма. Эти данные свидетельствуют, что распространенность аутизма составляет 741 на 10 000 детей, подвергшихся воздействию вируса краснухи, то есть около 7%. Положительным является то, что уровень заболеваемости краснухой уменьшился, учитывая широкое внедрение вакцинации, а взаимосвязь аутизма с другими вирусными или бактериальными инфекциями слабее, чем с краснухой [3].

Одно из таких исследований, проведенное в Дании, не выявило связи между материнской бактериальной или вирусной инфекцией во время беременности и РАС у потомства. Хотя госпитализация женщин была связана с вирусной инфекцией в первом триместре и бактериальной инфекцией во втором триместре. В более недавнем исследовании Atladottir [21] с коллегами обнаружили в целом мало доказательств того, что распространенные инфекционные заболевания или лихорадка (продолжительностью более семи дней) во время беременности повышают риск аутизма, однако отмечают, что грипп повышает риск рождения ребенка с аутизмом в два раза. Также негативное влияние отмечалось при применении антибиотиков. Связь между вирусом гриппа у плода и повышенным риском развития аутизма согласуется с серией исследований на животных, в которых предполагают, что вирус гриппа активирует материнскую иммунную систему, может иметь негативные последствия для развития мозга [3].

Параллельно несколько исследований провели Zerbo [22] с коллегами в Калифорнии. В первом исследовании авторы проанализировали результаты обследования 1122 детей, при этом никакой связи между гриппом у матери во время беременности и аутизмом у ребенка не обнаружили. Во втором исследовании с участием 2482 детей (407 из РАС) показано, что у матерей детей с РАС во время беременности диагностировали вирусные инфекции не чаще, чем у матерей, у которых родились здоровые дети. Бактериальные инфекции матери во втором и третьем триместрах, однако, были связаны с двукратным увеличением риска РАС, а две или более инфекции были диагностированы в третьем триместре с еще более высоким риском, что опять же указывает на связь с более тяжелой инфекцией во время беременности. В третьем исследовании с участием большой группы детей (196929), родившихся в период с 2000 по 2010 г., было установлено, что ни инфекция гриппа у матери во время беременности, ни вакцинация против гриппа не были связаны с повышенным риском развития РАС [3, 22-24].

Таким образом, некоторые инфекции во время беременности, такие как краснуха, явно увеличивают риск РАС. Однако существует относительно мало доказательств того, что распространенные инфекционные заболевания во время беременности, такие как грипп, значительно повышают такой риск.

Кроме того, к внешним факторам, повышающим риск РАС, относятся: наличие в семейном анамнезе аутизма, расстройств развития речи и тяжелых психических заболеваний (шизофрения, биполярное расстройство); возраст матери и/или отца больше 30 лет на момент зачатия; экстракорпоральное оплодотворение [2].

Увеличение числа случаев аутизма и нарушений развития в последние десятилетия в сочетании с программой вакцинации детей привело к появлению различных теорий о том, что вакцинация в целом и живая вакцина против вируса кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR), а также ртутьсодержащие вакцины в частности могут вызвать аутизм. Было сделано предположение, что кишечная инфекция, которая может развиваться после введения вакцин, содержащих живые вирусы, меняет проницаемость кишечной стенки и таким образом способствует прохождению пептидов через кишечную стенку в кровь и оттуда в мозг. Существует мнение, что накопление этих пептидов в центральной нервной системе вызывает аутизм. В исследованиях, которые изучали эту гипотезу, не выявили связи между введением вакцины, симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта и аутизмом [25, 26].

Согласно еще одной гипотезе, причиной аутизма является соединение ртути (тимеросал), которое применяется в качестве консерванта в вакцинах.

Целью одного из исследований была оценка влияния вакцины MMR и ртутьсодержащих вакцин с тимеросалом на распространенность РАС.

Так, согласно ретроспективной оценке отчетов по биологическому надзору Центра контроля и профилактики заболеваний (CDC), данных Министерства образования США и ежегодных оценок CDC детей, рожденных живыми, установлено, что существовала тесная корреляция между дозами ртути в вакцинах, содержащих тимеросал, и распространенностью аутизма с конца 1980-х до середины 1990-х гг. Кроме того, было обнаружено, что существуют статистически значимые отношения шансов относительно развития аутизма после увеличения доз ртути в тимеросалосодержащих вакцинах. Роль тимеросала в вакцине для распространенности аутизма была более весомой, чем роль самой вакцины MMR [27].

Результаты этого исследования согласуются с рядом ранее опубликованных работ, в которых приведены биологические и эпидемиологические данные, свидетельствующие о прямой связи между возрастающими дозами ртути в тимеросалосодержащих вакцинах и нарушениями развития нервной системы.

Кроме вирусных и бактериальных патогенов, лекарственных средств, вакцин, в последние годы активно исследуется влияние токсикантов из окружающей среды (загрязнение от автомобилей, сигаретного дыма, тяжелых металлов, пестицидов и т. д.). Имеются сообщения о некотором повышении риска развития аутизма, если, например, семья во время беременности жила близко к автостраде или в агропромышленном районе [3, 28, 29].

В одном из исследований на крысах авторы изучали взаимосвязь между загрязнением воздуха (аэрозольные частицы / газообразные загрязнители) и РАС, а также изменения в уровнях белка OXTR, роль которого в патогенезе РАС сейчас активно обсуждается. Самцов и беременных самок подвергали воздействию токсикантов с эмбрионального дня 0 до послеродового дня 21. Результаты исследования показали, что влияние загрязнения атмосферного воздуха способствует развитию РАС, а белок OXTR может быть частью патогенетического механизма этого расстройства [30].

Заключение

В последние годы в мире активно исследуют причины и факторы развития РАС, однако результаты этих исследований неоднозначны, а иногда и противоречивы. Большинство авторов в качестве доминирующего фактора риска выделяют генетический компонент. Хотя не исключается роль внешних факторов, которые самостоятельно или в сочетании с генетическим фоном могут способствовать формированию РАС. На сегодняшний день существует насущная необходимость в дальнейшем изучении этих факторов риска с целью разработки соответствующих профилактических мероприятий и лечебно-диагностической тактики при РАС.

Литература

1. Kotyusov AY. (2016) Rasstroystvo autisticheskogo spektra: problema i puti yeye resheniya (informatsiya o Mezhdunarodnoy nauchno- prakticheskoy konferentsii «Autizm: mezhdistsiplinarnyy podkhod», 18-21 sent. 2015 g.) [Autism spectrum disorder: the problem and its solutions (information on the International scientific-practical conference "Autism: interdisciplinary approach', September 18-21, 2015)]. Izvestiya Ural'skogo federal'nogo universiteta. Ser. 1, Problemy obrazovaniya, nauki i kul'tury, 1 (147). pp. 205-209.

2. Martsenkovsky I, Martsenkovska I., (2018) Rozlady autystychnoho spektra: faktory ryzyku, osoblyvosti diahnostyky y terapiyi [Autism spectrum disorders: risk factors, features of diagnostics and therapy]. International Neurological Yournal, 4(98), pp. 75-83.

3. Amaral D. (2017) Examining the Causes of Autism. Cerebrum. cer-01-17. PMID: 28698772.

4. Hallmayer J. (2011) Genetic Heritability and Shared Environmental Factors Among Twin Pairs With Autism. Archives of General Psychiatry, 68(11), p. 1095.

5. Colvert E, Tick B, McEwen F, Stewart C, Curran S, Woodhouse E et al. (2015) Heritability of Autism Spectrum Disorder in a UK Population-Based Twin Sample. JAMA Psychiatry, 72(5), p. 415.

6. Tick B, Colvert E, McEwen F, Stewart C, Woodhouse E, Gillan N at al. (2016) Autism Spectrum Disorders and Other Mental Health Problems: Exploring Etiological Overlaps and Phenotypic Causal Associations. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 55(2), pp. 106-113.e4.

7. Harrington RA, Lee LC, Crum RM, Zimmerman AW, Hertz-Picciotto I. (2013) Serotonin hypothesis of autism: implications for selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy. Autism Research. 6(3):149-68. doi: 10.1002/aur.1288.

8. Bromley R, Mawer G, Briggs M, Cheyne C, Clayton-Smith J., Garcia-Finana M at al. (2013) The prevalence of neurodevelopmental disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 84(6), pp. 637-643.

9. Levitt P. (2011) Serotonin and the autisms: a red flag or a red herring? Archives of general psychiatry. 68(11): 1093-4. DOI: 10.1001/ archgenpsychiatry.2011.98

10. Kaplan YC, Keskin-Arslan E, Acar S, Sozmen K. (2016) Prenatal selective serotonin reuptake inhibitor use and the risk of autism spectrum disorder in children: A systematic review and meta-analysis. Reproductive Toxicology. 66:31-43. doi: 10.1016/j.reprotox.2016.09.013.

11. Croen LA, Grether JK., Yoshida CK, Odouli R, Hendrick V. (2011) Antidepressant use during pregnancy and childhood autism spectrum disorders. Archives of general psychiatry. 68(11):1104-12. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.

12. Harrington RA, Lee LC, Crum RM, Zimmerman AW, Hertz-Picciotto I. (2014) Prenatal SSRI use and offspring with autism spectrum disorder or developmental delay. Pediatrics. 133(5):e1241-8. doi: 10.1542/peds.2013-3406.

13. Brown HK, Hussain-Shamsy N, Lunsky Y, Dennis CE, Vigod SN. (2017) The Association Between Antenatal Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Autism: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of Clinical Psychiatry. 78(1):e48-e58. doi: 10.4088/ JCP.15r10194.

14. Sujan AC, Rickert ME, Oberg AS, Quinn PD, Hernandez-Diaz S, Almqvist C at al. (2017) Associations of Maternal Antidepressant Use During the First Trimester of Pregnancy With Preterm Birth, Small for Gestational Age, Autism Spectrum Disorder, and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring. JAMA. 317(15):1553-1562. doi: 10.1001/jama.2017.3413.

15. CastroVM, Kong SW, Clements CC, Brady R, Kaimal AJ, Doyle AE at al. (2016) Absence of evidence for increase in risk for autism or attention-deficit hyperactivity disorder following antidepressant exposure during pregnancy: a replication study. Translational Psychiatry. 6:e708. doi: 10.1038/ tp.2015.190.

16. Clements CC, Castro VM, Blumenthal SR, Rosenfield HR, Murphy SN, Fava M at al. (2015) Prenatal antidepressant exposure is associated with risk for attention-deficit hyperactivity disorder but not autism spectrum disorder in a large health system. Molecular Psychiatry. 20(6):727-34. doi: 10.1038/mp.2014.90.

17. Christensen J, Gronborg TK, Sorensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH at al. (2013) Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 309(16):1696-703. doi: 10.1001/jama.2013.2270.

18. Xie W, Ge X, Li L, Yao A, Wang X, Li M at al. (2018) Resveratrol ameliorates prenatal progestin exposure-induced autism-like behavior through ERp activation. Molecular Autism. 9:43. doi: 10.1186/s13229-018-0225-5.

19. Li L, Li M, Lu J, Ge X, Xie W, Wang Z. at al. (2018). Prenatal Progestin Exposure Is Associated With Autism Spectrum Disorders. Frontiers Psychiatry. 9:611. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00611.

20. Jenabi E, Bashirian S, Khazaei S. (2020) Association between neonatal jaundice and autism spectrum disorders among children: a meta-analysis. Clinical and Experimental Pediatrics. 63(1):8-13. doi: 10.3345/kjp.2019.00815.

21. Atladottir HO, Henriksen TB, Schendel DE, Parner ET. (2012) Autism after infection, febrile episodes, and antibiotic use during pregnancy: an exploratory study. Pediatrics. 130(6):e1447-54. DOI: 10.1542/peds.2012-1107

22. Zerbo O, Qian Y, Yoshida C, Fireman BH, Klein NP, Croen LA. (2017) Association Between Influenza Infection and Vaccination During Pregnancy and Risk of Autism Spectrum Disorder. JAMA Pediatrics. 171(1):e163609. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.3609.

23. Patterson PH. (2011) Maternal infection and immune involvement in autism. Trends in molecular medicine. 17(7):389-94. doi: 10.1016/j. molmed.2011.03.001

24. Shi L, Hossein Fatemi S, Robert W. Sidwell, Paul H. Patterson. (2003) Maternal influenza infection causes marked behavioral and pharmacological changes in the offspring. The Journal of neuroscience. 23(1):297-302. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-01-00297.2003

25. Solt I, Bornstein J. (2010) Childhood vaccines and autism - much ado about nothing? [Article in Hebrew]. J. Harefuah. 149(4):251-5, 260. PMID: 20812501

26. Demicheli V, Rivetti A, Grazia Debalini M, Carlo Di Pietrantonj. (2012) Vaccines for measles, mumps and rubella in children. The Cochrane database of systematic reviews. (2):CD004407. doi: 10.1002/14651858.CD004407.pub3

27. Geier DA, Geier MR. (2004) A comparative evaluation of the effects of MMR immunization and mercury doses from thimerosal-containing childhood vaccines on the population prevalence of autism. Medical Science Monitor. 10(3):PI33-9. PMID: 14976450

28. Ornoy A, Weinstein-Fudim L, Ergaz Z. (2015) Prenatal factors associated with autism spectrum disorder (ASD). Reproductive toxicology. 56:155-69. DOI: 10.1016/j.reprotox.2015.05.007

29. Mandy W, Lai MC. (2016) Annual Research Review: The role of the environment in the developmental psychopathology of autism spectrum condition. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 57(3):271-92. doi:10.1111/jcpp.12501

30. Emam B, Shahsavani A, Khodagholi F, Zarandi SM, Hopke PK, Hadei at al. (2020) Effects of PM 2.5 and gases exposure during prenatal and early- life on autism-like phenotypes in male rat offspring. Particle and Fibre Toxicology. 17(1):8. doi: 10.1186/s12989-020-0336-y.

Размещено на Allbest.ru