Психофізіологія і психогенетика хвороби Альцгеймера

Размещено на http://allbest.ru/

Психофізіологія і психогенетика хвороби Альцгеймера

У статті розглянуті психогенетичні і психофізіологічні аспекти хвороби Альцгеймера.

Хвороба Альцгеймера (ХА) - найбільш поширена форма деменції (набуте недоумство внаслідок захворювань мозку або психічних хвороб), вперше було описане в 1906 році німецьким психіатром Алоісом Альцгеймером.

Автор помітив, що поряд зі звичайними старечими бляшками при цьому захворюванні виникають характерні зміни неврофібрил. Як виявилося пізніше, патоморфологічна картина головного мозку за хвороби Альцгеймера подібна до змін, зумовлених звичайним старечим недоумством.

Амнестичні розлади призводять до ранньої прогресуючої втрати елементарних навичок, невміння виконувати звичні домашні справи. У подальшому це призводить до апраксії - відсутності можливості користуватися предметами згідно з їхнім призначенням. Незважаючи на глибокий розпад психіки, хворі відносно довго зберігають відчуття зміненості та власної неповноцінності, що спричинює в них тяжкі переживання.

Поступово розвивається глибока деменція з повною інтелектуальною безпорадністю. Характер деменції, зумовлений хворобою Альцгеймера, має певні відмінності порівняно із сенильною деменцією. Явища перенесення себе в минуле бліді та фрагментарні, не супроводжуються «псевдодіяльністю», конфабуляторне маячення бідне, одноманітне й рудиментарне.

Типовим проявом цієї патології є прогресуючий розлад мовлення, яке стає нечітким, наявне неправильне чергування окремих складів. Особливо характерною є складоклонія - повторення одних і тих самих складів, яка передує повній моторній афазії. Порушення мовлення поєднується з розладами письма (аграфія), які випереджають порушення усної мови. Одночасно спостерігаються втрата здатності до читання (алексія) і порушення усного рахування (акалькулія) [11].

Розлади зорового сприйняття виявляються оптичною агнозією й втратою здатності впізнавати на відстані, відчувати перспективу, будову приміщення, в якому перебуває хворий (він не знаходить двері, вікна, наштовхується на предмети). Виникнення афато-агнозо-апраксичного синдрому (втрата здатності до мовлення, пізнання та цілеспрямованих дій) є чітким діагностичним критерієм хвороби Альцгеймера.

Особистісні зміни полягають у виникненні похмурої відчуженості, наростаючої недовірливості, підозрілості, скупості. Переважають ідеї збитку, ревнощів, отруєння, переслідування, пограбування. Нерідко спостерігається неврологічна симптоматика: епілептиформні напади, симптоми, що нагадують паркінсонічні гіперкінези [7].

В умовах змінної демографічної ситуації прогнозовано на найближчі чверть століття значним постарінням населення України, особливої актуальності набуває проблема недоумства, що розвивається у осіб середнього і літнього віку.

На 2000 рік у всьому світі приблизно налічується близько 12 млн. пацієнтів з ХА, що займає четверте місце серед причин смерті в літньому віці і визнана однією з чотирьох головних медико-соціальних проблем сучасного суспільства.

Прогнозується, що в період з 1990 по 2010 роки кількість випадків деменції в розвинених країнах зросте з 7,4 млн. до 10,2 млн. (тобто на 37%), популяція літніх людей (старше 65 років) зросте від 140 млн. до 185 млн. (на 30%), а населення цих країн в цілому зросте з 11,40 млн. до 1213 млн. (на 6 %).

У період з 1990-2010 рр. в малорозвинених країнах очікується зростання кількості літніх людей у віці 65 років і старше з 183 млн. до 325 млн. (тобто на 78%). Ці прогнози припускають, що рівень поширеності деменції сам по собі в майбутньому не зміниться.

Патологічними ознаками ХА є численні позаклітинні невротичні (сенильні) бляшки та сплетення нейрофібрил у клітинах кори, особливо в гіпокампі. Відомо, що гіпокамп (морський коник) є однією з найважливіших структур лімбічної системи де розміщені пірамідні нейрони, що продукують регулярний тета-ритм електроенцефалограми, пов'язаний з певним рівнем емоційного напруження типу страху, агресії, сексуальної потреби. При фізіологічному старінні також відбувається руйнування нейронів, утворення бляшок та сплетінь, однак меншою мірою, ніж при ХА.

Найбільше синильних бляшок зустрічається в корі і лімбічних структурах, крім того амілоїдні відкладення спостерігаються в стінках кровоносних судин. Численні сплетення нейрофібрил зустрічаються в нейронах асоціативної і лімбічної ділянках кори, а також у нейронах субкортикальних ядер. Подібні сплетення дуже рідко зустрічаються в інших структурах мозку, наприклад, у мозочку [3].

Сплетіння нейрофібрил виникають із нормального мозкового мікротубулярного білка, який патологічно фосфорилюється та стає нерозчинним. Невротичні бляшки складаються з бета-амілоїдів. Невелика кількість його виявляється і у здорових людей; цей білок міститься у спинномозковій рідині.

Накопичення бета-амілоїда при ХА у мозку (як у бляшках, так і в стінках судин) може бути наслідком надмірного утворення або патологічної странсформації амілоїдного попередника білка. При синдромі Дауна альцгеймерівські зміни у мозку завжди з'являються у 40-річному віці. При цій патології подвоюється та частина 21-хромосоми, яка містить ген, що контролює утворення амілоїдного попередника білка. Тому, гіперпродукція цього попередника призводить до надмірного утворення бета-амілоїда, який є токсичним для клітин мозку. Спостерігається також порушення концентрації нейротрансмітуючих речовин (ацетилхоліну, норадреналіну та соматостатину) в різних відділах. Ці порушення призводять до руйнування клітин у тих ядрах, у яких утворюються ці речовини.

Основним компонентом, що входить до складу синильних бляшок є амілоїд ний білок, який складає до 20% сухої ваги. Виявлений такий хімічний склад синильних бляшок при ХА: білки - бета-амілоїдний білок; протеоглікани - гепарин-сульфат, кератин-сульфат, дерматин-сульфат; ферменти - кислі протеази (катепсини B, D); ферменти метаболізму глюкози - глюкозидаза, гексоамілаза, арилсульфатаза, кисла фосфатаза, холінестераза, комплемент: C1q, 34, 35; інгібітори протеаз - антихімотрепсин, антитрепсин, антитромбін; іони металів: Al3+, Zn2+.

Наявність у синильних бляшках протеогліканів і аполіпротеінів цікаве тим, що in vitro установлено їхню здатність істотно прискорювати фібрилогенез синтетичного бета-амілоїда [2].

Наявність в синильних бляшках іонів алюмінію є підставою для припущення про токсичну дію цього елемента як причини ХА. Однак, дослідження останніх років показало, що проникнення алюмінію в мозок і зв'язування його з нейронами явище вторинне і викликане порушенням захисних функцій гематоенцефалітичного бар'єру.

Картину патологічних змін пов'язаних з різким зростанням внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію при ХА доповнюють зміни, які викликані активацією іонами Ca2+, калпаінапротеази, основним субстратом якої є нейрофібрилярні білки (тубулін, спектрин та ін.). Підвищення активності калпаіна - характерна ознака ХА, при цьому відбувається руйнування цитоскелета нейронів і формування нейрофібрилярних сплетінь.

Дегенеративні ушкодження багатьох структур мозку при ХА супроводжуються порушенням функціонування майже всіх нейромедіаторних систем. При синильній деменції набагато сильніше (у порівняні з іншими нейродегенеративними захворюваннями) спостерігається ураження холінергічної системи.

На початку хвороби дані клінічного неврологічного обстеження бувають нормальними. Пізніше може з'явитися невелика симетрична гіперрефлексія та патологічні рефлекси. Це посмикування іпсилатерального м'яза підборіддя та мимовільні хапальні рухи, що виникають при незначних ударах по долоні та пальцях. Результати аналізу крові та спинномозкової рідини спостерігаються в нормі. Електроенцефалографія на ранніх етапах хвороби не виявляє патологічних ознак, проте згодом починається симетричне дифузне уповільнення мозкової активності.

Результати комп'ютерної томографії (КТ) та магнітно-ядерного резонансу (МЯР) на початку хвороби не виявляють патології. Пізніше спостерігається атрофія звивин, розширення борозен та компенсаторне збільшення шлуночків. Зменшення кількості сірої речовини можна побачити при МЯР.

Сканування методом позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) дає змогу виявити зменшення поглинання глюкози корою у тім'яних зонах і незначне - у скроневих та лобових. Однофотонна емісійна КТ часто показує одно- або двобічне зниження крововиливу в тім'яних та скроневих зонах мозку [4].

Нові паталогоанатомічні методики забарвлення тканин мозку дали можливість ідентифікувати багато різних форм ХА. При деяких з них у кортикальних нейронах виявляють малі включення (тільця Леві). При цьому спостерігається також нейрофібрилярні сплетіння. Це захворювання було назване «Варіантом ХА з тільцями Леві». Перебіг захворювання при цьому синдромі, що спостерігається у 7-30% випадків є набагато швидшим, ніж при типових формах ХА і відзначається наявністю зорових та слухових галюцинаціях. Хворі часто падають і є надзвичайно чутливими до побічних екстрапірамідних ефектів нейролептиків.

ХА найбільш поширено у США. Її частота зростає з віком людей. Вважають, що на це захворювання хворіють від 2,3% до 10,3% осіб віком понад 64 роки, та від 13% до 48% тих, хто має більше за 84 роки. Жінки хворіють частіше за чоловіків.

Частота ХА є різною в різних країнах. Незначне поширення (від 0,07% до 0,4%) спостерігається серед мешканців китайських міст. Не виявлено захворювання в племенах Нігерії. Не відомо, чи такі відмінності відображають різну генетичну схильність до ХА, чи залежать від впливу чинників довкілля.

Факторами ризику ХА є: літній вік, наявність хворих серед близьких родичів, синдром Дауна, травми голови, низький освітній рівень, наявність алелю Е4 в аполіпротеіні Е.

Майже всі особи із синдромом Дауна, які досягли 40-го віку, мають зміни в мозку, типові для ХА.

Важкі травми голови викликають відкладання амілоїдних бляшок у мозку протягом кількох днів від моменту пошкодження.

Дослідження в Китаї, Франції, Італії, Швеції та інших країнах засвідчили, що в осіб з низьким освітнім рівнем поширеність деменції у віці понад 75 років є значно вищою. Це пояснюється тим, що у них низький інтелектуальний рівень і тому навіть незначна мозкова патологія зумовлює клінічно значущу деменцію.

Найважливішим фактором ризику пізнього початку ХА є успадкування одного або 3-х алелів аполіпопротеіну Е. Успадкування алеля Е4 зумовлює більш ранній перебіг хвороби. Середній вік її прояву в осіб з двома алелями Е4 на 15 років менший, ніж у тих, хто має 2 алеля Е3.

Особи, які є близькими родичами (батьки - діти, брати - сестри) мають у чотири рази вищий ризик захворіти самим. Ризик зростає у 40 разів за наявності 2 і більше хворих у близькій родині.

Саме при аутосомно-домінантному типі успадкування патологічний ген, який перебуває в одній із аутосом, домінує над нормальним геном - алелем і проявляє себе в гетерозиготному стані (Аа), при цьому пенетрантність гена наближається до 100%. При генеалогічному дослідженні хворі спостерігаються у кожному поколінні.

Домінантне успадкування ХА пов'язане із зміною однієї амінокислоти в гені білкового попередника амілоїду, накопиченням аномальних білків бета-амілоїду і тау-протеіна в тканині мозку, що призводить до дегенерації нейронів [6].

ХА характеризується вираженою дегенерацією кори, гіпокампу, стовбура головного мозку. Патогенез захворювання пов'язаний із наявністю патологічного гена в 21-хромосомі, який кодує синтез білка попередника бета-амілоїду, або гена пресеніліну-1 у 14-хромосомі, або гена пресеніліну-2 у 1-хромосомі. У людей з такими генами утворюється подовжений пептид бета-амілоїд, який відкладається у вигляді синильних бляшок, сплетень нейрофібрил у корі головного мозку та інших його структурах, що супроводжується дегенерацією і руйнуванням нейронів мозку [1].

Було встановлено, що ХА викликана мутаціями в чотирьох генах розташованих у хромосомах 1, 14, 19 і 21. Ідентифіковані 3 гени, мутації яких призводять до розвитку спадкових аутомосно-домінантних форм ХА з раннім проявом симптомів.

Один з них ген білка-попередника бета-амілоїда локалізований в хромосомі 21q і позначається АРР (від англ. Amyloid Precursor Protein). Ген складається з 19 екзонів причому послідовність амінокислот бета-амілоїда кодується частиною екзонів 16 і 17; така послідовність амінокислот розташована в карбоксильній частині білка АРР. У нормі білок АРР піддається протеолізу під впливом альфа-, бета- та гама-секретаз; два останніх протеолітичних шляхи призводять до вивільнення інтактних молекул бета-амілоїда, що не викликає розвиток хвороби.

Всі 8 відомих патогенних точкових мутацій АРР розташовані в 16 і 17 екзонах гена і призводять до порушення бета- та гама-секретозного процесінгу білкового продукту АРР, результатом чого є гіперсекреція пептиду бета-амілоїда або переважна секреція більш довгих, схильних до швидкої фібрилярної агрегації форм бета-амілоїда. В обох випадках вивільняється пептид, що має амілоїдні властивості і включається в процес, що лежить в основі формування синильних бляшок у паренхімі мозку. Проте, мутації в гені АРР виникають рідко; виявлені лише в 20 родинах і обумовлюють не більше 5% всіх випадків сімейної ХА з раннім початком синдрому.

Два інших гена, що обумовлюють основну частину випадків ранньо-сімейної ХА розташовані в хромосомах 14q24.3. і 1q31-42, були клоновані в 1995 році. Ці гени є гомологічні і кодують родинні мембранні білки - пресеніліни (відповідно, пресенілін-1 (PS1) і пресенілін-2 (PS2)) і локалізовані в ендоплазматичній сітці тіл нейронів та їхніх дендритах. Передбачається, що одна із функцій пресеніліна може бути пов'язана з регуляцією внутрішньоклітинного транспорту мембранних білків, білка-попередника бета-амілоїда.

Інший можливий механізм патогенного ефекту мутантних пресенілінів може полягати в індукції апоптозу внаслідок порушення регуляції кальцієвого гомеостазу в ендоплазматичній сітці і активації вільно-радикальних реакцій. У цьому випадку виявлено порушення щодо процесінгу АРР у клітинах і носить вторинний характер стосовно реалізованого «апоптичного каскаду». Більше половини всіх сімейних випадків ХА з раннім початком обумовлені мутаціями в генах пресеніліном-1, тоді як ушкодження гена пресеніліна-2 зустрічається досить рідко. Варто підкреслити, що 70% всіх відомих мутацій у генах пресеніліну є унікальними.

При ушкодженні гена АРР захворювання спостерігається у віці 40-67 років, пізніше у хворих з мутаціями в гені пресеніліну-2 (50-65 років), у випадку мутації в гені пресеніліну-1 носить найбільш агресивний і ранній характер (початок хвороби від 24 до 56 років). Деякі мутації в гені пресеніліну-1 можуть поодиноко викликати розвиток атипічного фенотипу ХА, що характеризується ранньою деменцією з нижнім спастичним парапарезом.

Аполіпротеін Е і (ApoE) являє собою білок, який кодується геном в хромосомі 19q13.2. ApoE приймає участь у метаболізмі ліпідів (особливо холестерину), сприяючи їхньому перерозподілу між клітинами різних органів. В 1993 році встановлено, що ApoE є одним з протеінів, що специфічно зв'язуються з бета-амілоїдом [8].

Ген ApoE має три варіанти алеля (е2, е3 та е4), що відрізняються поодинокими нуклеотидними замінами, які визначають існування трьох ізоформ білка ApoE причому, в загальній популяції е3 найпоширеніший. Було встановлено, що алель е4 гена ApoE зустрічається частіше у хворих з пізньою формою ХА - як сімейної (50%), так і між родичами (40%). Ризик розвитку протягом життя ХА, залежно від генотипу ApoE, у гомозиготних носіїв алеля е4 є найвищим і становить близько 90%, а у гетерозиготних носіїв е4 від дорівнює 47%, тоді як лише 20% осіб, що не мають алеля е4 - хворіють в літньому віці [10].

Клінічні симптоми прояву хвороби багато в чому залежать від того, якою людина була до хвороби, тобто від фізичного стану і способу життя. В даний час є сучасний опис клініки ХА, починаючи від передумови її виникнення, і закінчуючи найважчими її проявами. Симптоми ХА можуть бути розглянуті у зв'язку з трьома стадіями розвитку хвороби - ранньою, середньою і пізньою.

Рання стадія дуже часто протікає непоміченою. У людини може спостерігатися: втрата пам'яті, особливо короткочасної, що викликає порушення мовлення; погана орієнтація в добре знайомих місцях; дезорієнтація в часі; втрата ініціативи, здатності до зосередження; втрата інтересу до улюблених занять; поява ознак депресії та агресії.

Ці ранні прояви ХА можуть зберігатися на протязі від двох до семи років. Згідно критеріям міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКБ-10) на ранній стадії втрата пам'яті виражена настільки, що це ускладнює повсякденну діяльність, хоча стан все ж таки дозволяє вести незалежне існування [5].

Хворий не може засвоїти матеріал, має труднощі, пов'язані з зберіганням і відтворенням інформації необхідної в повсякденному житті. Так, він не може пригадати, куди поклав ту або іншу річ; постійно забуває про призначені зустрічі, дати і терміни; не здатний запам'ятовувати відомості, нещодавно отримані від родичів. Ступінь послаблення когнітивних функцій при легкій формі характеризується невмінням справитися з своїми повсякденними справами, проте не до такого стану, щоб це привело до залежності від оточуючих.

Середні стадія. З перебігом хвороби проблеми посилюються і починають сильніше обмежувати діяльність хворого, а саме: хворий не знає важливих дат власного життя, може помилятися в назві дати на 10 днів і більше; не може приготувати їжу, виконати звичну домашню роботу, робити покупки; потребує сторонньої допомоги в повсякденному житті; зазнає труднощі в спілкуванні із-за розпаду мовлення, можуть спостерігатися галюцинації; хворий стає дратівливим.

Пізня стадія. З розвитком хвороби спостерігаються серйозні порушення. Хворий на цій стадії частіше бездіяльний і повністю залежний від оточуючих. У нього спостерігаються: порушення пам'яті (він не може назвати імені людини, що живе з ним, не знає свою адресу, дату свого народження, своїх батьків), не впізнає родичів, друзів, знайомі предмети; втрачає орієнтацію, як в суспільних місцях, так і у себе удома; зазнає труднощі при пересуванні або втрачає здатність пересуватися; не може самостійно їсти; спостерігається порушення мовлення, нетримання сечі і калу; прояви гніву, агресії, порушення сну.

Згідно критеріям МКБ-10, на пізній стадії захворювання стан пацієнта характеризується повною (або майже повною) відсутністю явних ознак інтелектуальної діяльності [9].

Отже, у клінічній медицині ХА є першим прикладом розповсюдженого захворювання, для якого встановлений провідний генетичний фактор схильності. У зв'язку із цим ХА може розглядатися як своєрідна модель для розробки методологічних аспектів ДНК-тестування при мультифакторних хворобах людини.

Пряма ДНК-діагностика ХА являє собою непросте завдання, що пов'язане з генетичною гетерогенністю, порівняно більшим дослідженням генів і відсутністю в них мутацій. Досвід такої діагностики спеціалізуються на молекулярно-генетичному аналізі даного захворювання.

Незважаючи на досить добре вивчені генетичні й біохімічні механізми розвитку хвороби, дотепер не знайдені ефективні заходи боротьби й запобігання виникнення даної патології, які реально можна було б застосувати на практиці.

хвороба альцгеймер психічний патологія

Список використаних джерел

1. Александров А.А. Психогенетика: Учебное пособие / А.А.Александров. - СПб.: Питер, 2006. - 192 с.

2. Гаврилова С.И. Психические расстройства в населении пожилого и старческого возраста (клинико-статистическое и клинико-эпидемиологическое исследование) // Дисс. докт. мед. наук. - М., 1984. - 403 с.

3. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней / Н.Д. Ещенко. - СПб.: Санкт-Петербург. Ун-та, 2004. - 200 с.

4. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н.Иллариошкин, И.А.Иванов-Смоленська, Е.Д.Маркова. - М.: Мед. инф. зб. - 2002. - 591 с.

5. Международная классификация болезней, 10-й пересмотр (МКБ-10) // Пер. под ред. Ю.Л. Нуллера и С.Ю. Циркина. - СПб., 1994. - 303 с.

6. Селезнева Н.Д. Сравнительно-возрастные особенности клиники и течения болезни Альцгеймера // Дисс. канд. мед. наук. М., 1993. - 220 с.

7. Сонник Г.Т. Психіатрія: Підручник / Г.Т.Сонник, О.К. Напрєєнко, А.М.Скрипніков. - К.: Здоров'я, 2006. - 432 с.

8. Спадкові хвороби нервової системи // Під ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. - М.: Медицина, 1998. - 496 с.

9. Я.С. Гамильтон. Психология старения / Ян Стюарі Гамильтон. - СПб.: Питер, 2002. - 256 с.

10. Corder E.H., Saunders A.M., Risch N.J. et al. Protective effect of alipoprotein E type 2 allele for jate on set Alzheimer disease // Nat. Genet. - 1994. - V.7. - P. 180-184.

11. Raymer A.M., Berndt R.S. Reading lexically without semantics: Evidence from patients with probable Alzheimers disease // Journal of the International Neuropsychological Society. - 1996. - 2. - P. 340-349.

Размещено на Allbest.ru