Эпигенетика

13

КЛАСИЧЕСКИЙ ПРИВАТНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра программирования и информационных технологий

РЕФЕРАТ

С дисциплины: Современные направления развития компьютерной техники и информационных технологий

На тему: Эпигенетика

Выполнил студент V-го курса

Группы ДИ-104

Шевченко М. Ю.

Проверил:

Таланин И.Е.

г. Запорожье 2008

Эпигенетика - эта новая дисциплина утверждает, что генотип - не застывшая, а изменяющаяся в течение всей жизни структура. Мы сами можем «включать» или «выключать» те или иные гены. Например, правильно питаясь, и тем самым избегая генетически обусловленных болезней. Более того, помогая избежать их своим детям и внукам.

Казалось бы, на что могут повлиять невинные биодобавки? Хорошая доза витамина B12, немного фолиевой кислоты, щепотка холина - все это содержится в пищевых добавках, которые сейчас свободно продаются в любой аптеке. Сажая на диету с этими добавками склонных к ожирению мышей агути,отличающихся характерным желтым окрасом, американские исследователи Рэнди Джиртл и Роберт Уотерлэнд из Университета Дьюка в Северной Каролине никак не рассчитывали получить сенсационные результаты. Цветом меха, прожорливостью, и, увы, предрасположенностью к раку и диабету эти мыши обязаны так называемому гену агути. Мышата агути, естественно, отличаются теми же характерными признаками и склонны к тем же заболеваниям, что и родители.

В ходе эксперимента Джиртла и Уотерлэнда самки получали пищу с биодобавками за две недели до спаривания и во время беременности. И вот результат: большинство мышат оказались более изящными, чем их родители, и приобрели коричневый окрас. Они не болели раком, диабетом и до преклонного возраста оставались проворными и подвижными. Значит, ген агути был каким-то образом выключен? Но как, ведь ни одна «буква» в наследственном коде не была переписана? Рэнди Джиртл пребывал в явной растерянности: «Весьма странно, что незначительное изменение в рационе матери так сильно сказалось на детях». Волнение ученого вполне объяснимо: результаты экспериментов на мышах генетики сразу проецируют на человека.

ДНК человека - это три миллиона «строительных блоков», нуклеотидов, около 25 000 генов, между ними огромное количество кажущихся бесполезными фрагментов цепи, собственно нить ДНК общей длиной два метра, которая так ловко упакована, что умещается в ядро клетки размером в 0,006 мм. Молекула ДНК содержит в себе всю необходимую информацию по формированию человеческого организма. Но этого мало: нужны еще инструкции - когда следует осуществить тот или иной шаг. Клетка печени содержит ту же самую генетическую информацию, что и нервная клетка мозга. Обе они синтезируют белки в заданных количествах. Но выполняют разные задачи. Некоторые детали этого процесса дифференциации можно объяснить действием расположенных на самой ДНК генов-регуляторов. Но ученые все чаще указывают на то, что активность многих генов подвержена влиянию извне. С ДНК связываются определенные белки и помогают ввести в действие фермент, который считывает генетический код. Другие белки, напротив, затрудняют действие этого фермента. Благодаря сложному взаимодействию активации и сдерживания возникает характерный тип обмена веществ клетки. Эти изощренные процессы регуляции запоминаются клеткой.

Особенности этого запоминания и составляютпредмет самых волнующих исследований современной молекулярной биологии - эпигенетики.

Эпигенетические маркеры расположены не в самих структурных «буквах» ДНК, а на них. Это химические группировки, распределенные вдоль двойной спирали или на «упаковочном материале» ДНК. Они включают и выключают гены. В последние годы эпигенетика совершила прорыв в понимании над генетических механизмов управления генами.

Становится все очевиднее, что эпигеном - совокупность эпигенетических маркеров - так же важен для развития здорового организма, как и собственного ДНК. И влияние извне гораздо легче меняет эпигеном, чем гены.

Богатая витаминами пища, меньше вредных веществ, больше материнской заботы - этого достаточно, чтобы изменить механизм включения/выключения генов. Индивидуальность юного организма будет определена на всю оставшуюся жизнь. У взрослых изменение эпигенетического рисунка может нести ответственность за заболевание раком или шизофренией. Но, пожалуй, удивительнее всего то, что эпигенетические сигналы от родителей передаются детям, а иногда и их потомкам на протяжении несколько поколений.

Биологам давно известно: неблагоприятное влияние окружающей среды - например, излучение или некоторые химикаты - изменяют последовательность нуклеотидов ДНК в яйцеклетках и сперматозоидах, тем самым влияя на потомство. Но то, что вполне будничные вещи вроде питания и поведения отражаются на клетках зародышевого пути, вследствие чего благоприобретенные химические модификации ДНК передаются по наследству, - это вряд ли кто-нибудь считал возможным. Новые открытия подрывают прежние знания о генетике и расхожие представления об идентичности. Они ставят под сомнение уверенность в том,что только ДНК определяет внешность, индивидуальность и предрасположенность к заболеваниям. Опровергаются и сенсационные заявления о том, что генетический код определяет коэффициент интеллекта или программирует человека на совершение насилия, обусловливает его криминальное поведение. А ведь тезис «гены - это наша судьба» стал для многих ученых жизненным кредо. Эти одномерные представления, однако, устарели. Несмотря на то, что люди обладают одними и теми же генами, зачастую у них различны рисунки генной активности. «Наблюдая за деятельностью генов, мы пришли к выводу, что за индивидуальные различия отвечают в большой мере эпигенетические факторы», - рассказывает Йорн Вальтер из университета Саарбрюккена. Рэнди Джиртлу эпигенетика доказала, что «люди обладают властью над геномом». Можно вздохнуть с облегчением: мы не подвешены на нити хозяина ДНК как марионетки, а можем в немалой степени влиять на наследственность. Эпигенетика делает человека свободным, но и наделяет его новой ответственностью за собственную судьбу и за судьбу потомков. Надо привыкнуть к простой мысли: наша диета или, допустим, курение, может сказаться на физическом и психическом здоровье наших детей, внуков и правнуков. Каковы биохимические механизмы эпигенетического регулирования? Как выяснилось, один из таких процессов происходит на «упаковочном материале» ДНК. Ее нить в ядре клетки не развернута, она намотана на гистоновый октамер - илиндрическое образование из восьми белков-гистонов. Возникает «нить с бусинами», похожая на четки. Чтобы ферменты могли читать и копировать наследственную информацию, им нужен доступ к соответствующему фрагменту ДНК, а он возможен только в случае неплотного контакта ДНК и гистонов. Ослабление связи ДНК и гистонов обеспечивается химической модификацией их концевых участков - «хвостов». Без такой модификации ДНК остается плотно упакованной, и ген не активируется. Впрочем, многие детали процесса включения/выключения гена еще, как говорится, тайна покрытая мраком лучше изученный механизм - метилирование ДНК. Это процесс когда с одной из четырех «букв » генного алфавита - с цитозином - взаимодействует метильная группа, состоящая из атома углерода и трех атомов водорода. Этот маркер блокирует считывание информации, заставляя ген «молчать». Метилирование и модификация гистонов часто оказываются сопряженными друг с другом процессами, один нередко зависит от другого. До недавнего времени считалось раз и навсегда установленным, что эпигенетический рисунок человека закладывается уже в эмбриональном состоянии. Этот ранний период развития и сейчас считают самым важным. Но, как показывают исследования, эпигеном может подвергаться изменениям в течение жизни. Так, например, считают испанские ученые из группы под руководством Манеля Эстеллера. В течение нескольких лет они тщательно сравнивал гены однояйцевых близнецов и обнаружили, что эпигенетические рисунки у них стали расходиться - и тем больше, чем сильнее различался их образ жизни.«Жизнь постоянно меняется, - объясняет Моше Сциф, профессор фармакологии из Монреаля. И механизм, с помощью которого мы приспосабливаемся к изменениям, - это эпигенетический код контролирующий нашу ДНК. Эпигенетика доказывает: самые незначительные явления могут оказывать огромное влияние на нашу жизнь». Доктор Сциф - один из тех первопроходцев, кто впервые связал эпигенетическиe маркеры с болезнями. На протяжении 15 лет он пытался увлечь коллег этой идеей. Один его доклад отклонили как «неудачную попытку пошутить». В другой раз известный ученый отвел его в сторону и резко сказал: «Запомните на всю жизнь: причина рака - генетическая, а не эпигенетическая!» Но Сциф не сдавался. На примере многочисленных исследований он доказывал, что если при мутациях клеток одновременно метилируются и тем самым выключаются из процесса гены, ответственные за деление (клетка начинает неостановимо делиться), развивается рак. Сциф заблокировал фермент, отвечающий за метилирование, и опухоль перестала расти. Возможно и обратное: метильные группы удаляются, ген активируется. Если это происходит на участке ДНК, который обычно блокируется метилированием, поскольку он способствует росту раковых клеток, то этот участок может начать свое разрушительное действие. Теперь Сциф уже не одиночка. Другие ученые связали гипер и гипометилирование генома со многими видами онкологических заболеваний -с раком кишечника, желудка, шейки матки, простаты, щитовидной и молочной желез. Тесная связь между эпигенетическими процессами и ростом числа раковых заболеваний, уверен профессор Сциф, дает нам надежду - ведь, в отличие от генетических, эпигенетические изменения обратимы. Чтобы произвести изменения на генетическом уровне, нужно выявить и заменить мутировавшую «букву» ДНК. До сих пор это не удавалось. Рисунок метилирования более пластичен, его проще изменять - в том числе, с помощью лекарственных препаратов.

В США Управление по контролю за качествомпродуктов и лекарств (FDA) уже одобрило медикамент, действие которого следует этой стратегии: 5-азацитидин помогает в случае миелодиспластического синдрома - опасного заболевания крови.В стадии разработки еще 8 препаратов. Два из них создаются американской фирмой «МетилГен», соучредителем которой стал Моше Сциф. Ученые также рассчитывают использовать результаты недавних исследований и в диагностике заболеваний: при сравнении эпигенетического рисунка больных и здоровых людей были выявлены типичные закономерности, на основе которых врачи смогут обнаружить формирование опухоли на ранней стадии. Берлинская фирма «Эпигеномикс» намерена к 2010 году выпустить тест на определение рака кишечника, а в дальнейшем рака молочной железы и простаты. Чтобы лучше понять связи между заболеваниями и эпигенетическими выключателями генов, энтузиасты активно лоббируют новый проект «Эпигеном человека». В его рамках можно было бы проанализировать все возможные рисунки метилирования. «Это даже сложнее, чем проект «Геном человека», - объясняет Рэнди Джиртл. - Ведь у каждого индивидуума множество эпигеномов». Мало того, что каждый тип клетки - от нейрона мозга до клетки кожи - имеет свой собственный эпигенетический рисунок, так он еще и изменяется в течение жизни. И все же начало положено. Немецкие исследователи Йорн Вальтер и Альберт Йельч уже работают над картой метилирования человеческой хромосомы 21. Ученые берлинской фирмы «Эпигеномикс» и англичане из Wellcome Trust Sanger Institute (WTSI) в Кембридже продвинулись еще дальше: в июне прошлого годаони опубликовали рисунки метилирования трех хромосом - 6, 20 и 22. Уже известно, что предположительно 20% генов подвергается эпигенетической регуляции - а значит, и влиянию среды. К генам, которые не подвержены воздействию внешних факторов, относятся многие так называемые гены «домашнего хозяйства». Они не выключаются метилированием, поскольку поддерживают нормальную жизнедеятельность любой клетки вне зависимости от того, в какой именно ткани та находится. Точная диагностика и эффективное лечение - это две стороны одной медали. Конечно, было бы еще лучше, если бы до болезней дело вообще не доходило. И некоторые ученые ищут пути профилактики эпигенома - то бишь, здоровья. Игнасия ван ден Вейвер, генетик из Хьюстона, полагает, что современем этого можно будет добиваться посредством метилирующей диеты. Основным ее компонентом станет, повидимому, хорошо известный нам зеленый чай. В опытах на животных он помогал остановить рост различных опухолей. Каким образом зеленый чай защищает организм, выяснили в 2003 году Мин Джуфан и ее коллеги из Университета Рутгерса в Нью-Джерси. Содержащееся в чае вещество эпигаллокатехингаллат (EGCG), препятствуя метилированию ДНК (ведущему к выключению многих важных генов в раковых клетках), отвечает за повторную активацию выключенных в таких клетках генов. Как показали исследования, подобным образом действует и содержащийся в бобах сои гормон генистеин. Но эпигенетический рисунок, полагают ученые, влияет не только на физические свойства, вроде цвета кожи (окраса шерсти) или полноты. Он вмешивается и в область психики. Майкл Мини, профессор психологии из Монреаля, несколько лет искал объяснение странным наблюдениям: крысята, которых мать усиленно вылизывала, вырастали уравновешенными и смелыми. Новорожденные, о которых мать заботилась меньше, становились современем нервными и пугливыми. Традиционно это объясняют тем, что дети перенимают поведение матери, навсегда запоминают заботливое к себе отношение. Впоследствии хранящееся в памяти ощущение воздействует на определенные нервные центры, что позволяет испытывать чувство защищенности в зрелом возрасте.Однако опыты Мини говорят в пользу эпигенетических причин. Сравнив нейроны гиппокампа (отдела мозга, играющего огромную роль в обучении и запоминании) «балованных» и «брошенных» крысят. Мини и его коллеги наткнулись на явное различие в рисунках метилирования ДНК нервных клеток. У нелюбимых детенышей решающий ген был выключен, и в неразвитом гиппокампе концентрация гормона стресса кортизона резко возрастала. Облизывая детенышей, крыса-мать фактически вводила в действие эпигеном. В других исследованиях группе Майкла Мини удалось даже обратить вспять ранний импринтинг: вещество трихостатин А (TSA) делало робких крысят более устойчивыми к стрессу, а аминокислота L-метионин смелых - более робкими. Эти результаты впервые дали объяснение механизмов,с помощью которых факторы окружающей среды изменяют сложные формы поведения. И одновременно опыты Мини и его коллег показали: эпигеном млекопитающих подвергается изменению нетолько на фазе развития, но и в более зрелом возрасте. Значит, мы можем воздействовать на него -медикаментами или пищевыми добавками. «Эксперименты подтвердили важность фактора окружающей среды для развития организма», -рассказывает Майкл Мини. Он продолжает свои исследования - эпигенетический рисунок, формирующийся у крысят в результате любвеобильного поведения матери, встречается, как считает Мини, в похожей форме и в геноме человека. «С человеком все обстоит намного сложнее, нужно учитывать больше социальных факторов. Но думаю, мы найдем что-то похожее», - считает психолог. Профессор Мини и другие ученые начали амбициозный проект - они исследуют влияние ухода, питания и окружающей среды сразу после рождения на примере сотен малышей. Сравнительной группой служат дети, чьи матери из-за тяжелой депрессии не могут постоянно заботиться о новорожденном и привязаться к нему. Цель проекта - доказать наличие аномалий в мозге, обусловленных отличиями на эпигенетическом уровне.

Вряд ли остаются сомнения в том , что эпигенетика открывает новый взгляд на механизмы контроля в организме, а значит, на возможности управлять этими механизмами с пользой для человека. Можно предположить, что неосознанно мы уже давно меняем наши эпигеномы. Витамины, которые врачи рекомендуют беременным для предотвращения пороков развития плода, содержат некоторые вещества, которыми Рэнди Джиртл кормил своих мышей агути. «А все американские зерновые продукты обогащены фолиевой кислотой», - утверждает ученый.

Фолиевая кислота - потенциальный поставщик метильных групп. Прием пищевых добавок будущими мамами вполне оправдан, считает Джиртл. Но он видит и опасность. Никто не знает, где еще в ДНК эмбриона произойдет «блокада считывания». На одни гены метильные остатки могут повлиять позитивно, на другие - негативно. Сомнения есть и у доктора Сцифа: «Это опасный эксперимент - стимулировать процесс метилирования пищевыми добавками, ведь он приводит к целому ряду действующих на протяжении всей жизни эффектов». Возможно, в будущем ученым придется трудиться не покладая рук, чтобы понять: повышают ли риск заболевания раком вещества, входящие в пищевые добавки? Вызывают ли они депрессию? Повышают ли риск заболевания шизофренией или болезнью Альцгеймера? Беспокоит и то, что эпигенетические «изменения в программе» затрагивают не только тех, кто принимал лекарства. Они передаются следующему поколению. До недавнего времени представления о том, что приспособления организма к окружающей среде наследуются, считались ересью. Они не укладывались в русло эволюционной теории, утверждавшей - лишь случайные изменения (мутации) ДНК дают организмам преимущества в выживании и размножении. В самом деле, мужчины, которые накачивают мускулы, не обязательно зачинают мощных младенцев. И женщины, голодающие для того, чтобы похудеть, вовсе не обязательно произведут на свет стройных красавиц. При такого рода адаптациях клетки зародышевого пути, в которых находится ДНК, остаются неизмененными. Когда стали известны принципы эпигенетики, многие ученые предполагали, что надгенетический код теряется при образовании яйцеклетки и сперматозоида. То есть в клетках зародышевого пути для будущего поколения готовится tabularasa, а с ДНК-матрицы копируется исключительно последовательность нуклеотидов. Однако в 1999 году биологу Эмме Уайтлоу, которая сейчас работает в Институте медицинских исследований в Австралии, удалось доказать: эпигенетические маркеры могут быть переданы от одного поколения млекопитающих другому (прежде это удавалось показать только на растениях и дрожжевых грибах). То есть, они не теряются сосмертью индивида. Как и Джиртл, Уайтлоу экспериментирует на генах мышей агути, но ее исследования касаются многих видов животных. «Меняются наши взгляды на то, как происходит передача информации от одного поколения другому, - объясняет Уайтлоу. - Многие все еще полагают, что информация, которую мы получаем от родителей, заключается в последовательности нуклеотидов. Однако наши исследования доказывают - наследуется не только ДНК. В известном смысле это очевидно: ведь мы наследуем от родителей хромосомы, а они лишь на 50% состоят из ДНК. Остальные 50% - это белки». Количественно преобладают среди хромосомных белков гистоны, которые могут нести на себе, как уже говорилось, эпигенетические маркеры. Генетики были в шоке, когда выяснилось, что наследование эпигенетических признаков не заканчивается на непосредственном потомке, оно может продолжаться и продолжаться - до внуков, правнуков и праправнуков. В 2004 году профессор Майкл Скиннер изучал влияние популярного у фермеров США пестицида на образование семенных яичек у самцов крыс. Выяснилось, что грызуны, которые подвергались воздействию больших доз этого отравляющего вещества в материнской утробе, позже производили меньше сперматозоидов. Но удивило Скиннера то, что это передалось и через поколение: внуки подвергшихся эксперименту матерей производили меньше сперматозоидов, хотя пестицид ни на йоту не изменил последовательность нуклеотидов в ДНК. Дефект проявился у потомства в четвертом и в пятом поколении. Все больше подтверждений тому, что эпигенетическое наследование свойственно и человеку. В ноябре 2005 года Маркус Пембри, работающий в Институте здоровья детей Лондонского университета, обнародовал интересные результаты. Он со своим коллегой из Швеции Ларсом Улофом Бюгреном изучили статистические данные обурожае, ценах на продукты и смертности в одном из шведских городов за период с 1890 года до наших дней. Выяснилось, что внуки мужчин, чье детство пришлось на периоды изобилия, чаще заболевали диабетом. Это касалось именно внуков, внучек болезнь обходила стороной. Но если перееданием грешили бабушки со стороны отца, тогда заболевали именно девочки, а мальчики оставались здоровыми. Пембри предположил, что избыточное питание оставляет эпигенетические следы в половых хромосомах X и Y. Влияние на несколько поколений зависит от «тайминга» - возраста, на который у первого поколения пришелся избыток еды. Бабушки заболевших диабетом внучек пережили благодатные времена в чреве матери или в детстве - ровно в тот период, когда в яичнике развиваются зародышевые клетки. Наоборот, у мужчин критический отрезок времени приходится на конец юности - самое важное время для образования сперматозоидов. Исследования Пембри позволяют предположить, что наше питание, поведение и условия среды окажут огромное влияние на здоровье многих следующих поколений. На нас лежит ответственность за собственных детей и внуков. Соответственно, распространенные сейчас болезни могут иметь эпигенетические причины в прошлом. Например, Пембри и другие ученые задаются вопросом - не является ли хотя бы отчасти причиной ожирения, распространяющегося чуть ли не как эпидемия, изменившиеся привычки питания наших дедов и прадедов? Может, дело не только в обжорстве современников? А Майкл Мини задумывается, как эпигенетика может повлиять на социальную политику государства. Он высказывает мысль о том, что из-за низкого уровня жизни, семейных конфликтов, разводов преждевременно нарушается связь между родителями и детьми. Что в свою очередь тормозит, хотя это известно и без всякой эпигенетики, умственное развитие детей. «Мы начинаем строить причинно-следственные связи между социальными, экономическими факторами и развитием мозга», - говорит Мини. И возможно, все это тесно связано между собой.

А психолог Лоренс Харпер полагает, что эпигенетическая наследственность влияет на ряд личностных характеристик - включая темперамент и умственное развитие. Потребуется много поколений,прежде чем будут нивелированы негативные изменения, которые нищета, война и геноцид внесли в эпигенетический код народа. «Если окружающая среда играет такую роль в изменении нашего генома, - говорит Моше Сциф, - тогда мы должны построить мост между биологическими и социальными процессами. Это абсолютно изменит наш взгляд на вещи».

Этан Уотерс.