Ферроптоз: механизмы, биология и роль в заболеваниях

Размещено на http://www.allbest.ru

Северо-Осетинская государственная медицинская академія

Ферроптоз: механизмы, биология и роль в заболеваниях

Медоева М.А.

студентка 5 курса лечебного факультета

Научный руководитель:

Епхиев А.А.

заведующий кафедрой патологической анатомии с судебной медициной

Medoeva M.A.

North Ossetian State Medical Academy (Vladikavkaz, Russia)

Scientific advisor:

Ephiev A.A.

North Ossetian State Medical Academy (Vladikavkaz, Russia)

FERROPTOSIS: MECHANISMS, BIOLOGY AND ROLE IN DISEASES

Abstract

the paper presents an analysis of the current understanding of the mechanisms of ferroptosis, potential physiological functions in tumor suppression and immune surveillance.

Keywords: ferroptosis, peroxidation, cancer, immunity.

Аннотация

в работе представлен анализ современного понимания механизмов ферроптоза, потенциальных физиологических функций в подавлении опухолей и иммунном надзоре.

Ключевые слова: ферроптоз, перекисное окисление, рак, иммунитет.

Впервые термин «ферроптоз» был использован в 2012 году, с тех пор им обозначают уникальный способ гибели клеток, вызванный железозависимым перекисным окислением фосфолипидов. Ферроптоз регулируется множеством клеточных метаболических процессов, включая окислительно восстановительный гомеостаз, утилизацию железа, митохондриальную активность и метаболизм аминокислот, липидов и сахаров, а также многочисленные сигнальные пути, имеющие отношение к определенному заболеванию. С 2012 годы было проведено множество исследований этого процесса, оказалось, что ферроптоз приводит к многочисленным повреждениям органов и дегенеративным патологиям. Также любопытным фактом является то, что устойчивые к терапии раковые клетки, особенно те, которые находятся в мезенхимальном состоянии и склонны к метастазированию, чрезвычайно уязвимы к ферроптозу. Таким образом, можно прийти к выводу о том, что фармакологическая модуляция ферроптоза посредством его индукции и ингибирования имеет большой потенциал для лечения лекарственноустойчивого рака, ишемических повреждений органов и других дегенеративных заболеваний, связанных с подавлением перекисного окисления липидов.

В последние годы произошел быстрый прогресс в понимании механизма ферроптоза. Установлена роль гидроперекисей фосфолипидов (PLOOH) как исполнителей ферроптоза. Совсем недавно были идентифицированы независимые от глутатион пероксидазы 4 (GPX4) пути наблюдения за ферроптозом. Кроме того, механизмы синтеза PLOOH, особенно синтез и активация полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), предшественников PLOOH, были тщательно изучены в контексте ферроптоза. Важно отметить, что все эти исследования выявили тесную связь между ферроптозом и метаболическими путями.

Говоря о том, как же железо связано с ферроптозом нужно отметить, что липоксигеназы (LOX) и оксидоредуктазы (POR), метаболические ферменты, участвующие в перекисном окислении фосфолипидов, требуют железа для катализа, а также железо необходимо для множества метаболических ферментов, участвующих в выработке клеточных активных форм кислорода (АФК).

Механизмы ферроптоза предполагают его потенциальное эволюционное происхождение: с тех пор, как живые организмы на Земле начали использовать кислород для управления метаболизмом, по сути, посредством серии химических окислительно-восстановительных реакций, переходный металл железо стал основным фактором, катализирующим эти реакции. Неизбежным побочным продуктом такого железозависимого окислительновосстановительного метаболизма являются активные формы кислорода, включая гидроперекиси фосфолипидов (PLOOH). Когда клеточный уровень PLOOH превышает определенный порог, клетки подвергаются ферроптозу. Вероятно, для защиты клеток от ферроптоза развилось множество механизмов надзора, таких как GPX4 и FSP1 (белок подавляющий ферроптоз). Таким образом, предположительно, ферроптоз может быть самой древней формой регулируемой гибели клеток.

Но есть ли какая-либо полезная, физиологически значимая роль у ферроптоза? Теоретически это возможно. Похожим примером могут быть АФК и гидропероксиды липидов: сначала их считали просто токсичными «побочными продуктами» метаболизма, а позже выяснилось, что они обеспечивают важные физиологические функции, например, передачу сигналов в клетках и иммунитет. Они даже намеренно образуются в нескольких субклеточных участках для регуляции клеточных физиологических функций. Точно так же ферроптоз может быть адаптирован для выполнения полезных для жизни функций. Все больше данных, хотя и косвенных, позволяют предположить физиологическую функцию ферроптоза в подавлении опухолей и иммунном надзоре.

Ферроптоз и рак.

Ферроптоз был связан с раком с самого начала изучения этого процесса: первоначальное открытие химических индукторов ферроптоза стало результатом поиска новых противораковых терапевтических соединений. Последующие исследования показали, что многочисленные гены и сигнальные пути, связанные с раком, регулируют ферроптоз. Наблюдения о том, что мезенхимальные и дедифференцированные раковые клетки, которые часто устойчивы к апоптозу и обычным методам лечения, а также так называемые «устойчивые к терапии» раковые клетки, очень чувствительны к индукторам ферроптоза, еще раз подчеркивают перспективность индукции ферроптоза, как новой терапии рака.

Поскольку ферроптоз представляет собой метаболическую форму гибели клеток, вызванную окислительным стрессом, кажется логичным предположить, что раковые клетки могут иметь более высокую склонность к ферроптозу из-за общего более активного метаболизма и более высокой нагрузки АФК. В дополнение к этому было показано, что раковые клетки часто требуют высокого содержания железа, что может еще больше повысить их чувствительность к ферроптозу. Однако раковые клетки могут также использовать дополнительные генетические или эпигенетические изменения для противодействия этим метаболическим и окислительным нагрузкам, такие как повышенная экспрессия SLC7A11 или активация антиоксидантного фактора транскрипции NRF2137. Следовательно, является ли данный рак более чувствительным или устойчивым к индукции ферроптоза, определяется его специфическим генетическим фоном. Г еномика рака, а также различные другие параметры, должны учитываться при разработке терапии рака, основанной на индукции ферроптоза.

Ферроптоз в иммунном надзоре.

В отличие от других форм гибели клеток, таких как апоптоз, пироптоз и некроптоз, которые явно задействованы иммунной системой, остается в значительной степени неясным, может ли сенсибилизация или запуск ферроптоза внешними или внутренними механизмами выполнять аналогичную «физиологическую роль». Из-за многогранной природы и участия многочисленных метаболических путей, непосредственно влияющих на ферроптоз, весьма вероятно, что определенные ключевые узлы процесса ферроптоза подвергаются воздействию иммунной системы. Ранние результаты лаборатории Сато показали, что активность системы xc- подавляется интерфероном-у (IFN-y). Такой механизм используется CD8+ Т-клетками для повышения чувствительности опухолевых клеток к ферроптозу. Может ли такой прямой механизм иммунных клеток на других узлах ферроптоза иметь физиологическое значение, остается неясным. Ранние исследования показали, что интерлейкины 4 и 13 подавляют экспрессию GPX4 в определенных клетках, что совпадает с повышенной экспрессией ALOX15, что обеспечивает полноценную иммунную активацию метаболитами арахидонатного пути. Поскольку известно, что GPX4 подавляет активность липоксигеназ и циклооксигеназ за счет снижения тонуса перекиси липидов, возможно, что нарушение активности GPX4 может оказывать сильное влияние на секрецию про- и противовоспалительных липидных медиаторов, что, в свою очередь, может настораживать врожденную иммунную систему на наличие клеток и тканей в чувствительном к ферроптозу состоянии.

Потенциальная иммунная функция ферроптоза не ограничивается системой млекопитающих. Недавнее сообщение предполагает, что ферроптоз способствует иммунитету хозяина против заражения грибком Magnaporthe Oryzae. Ферроптозоподобная гибель специфических бластных клеток возбудителя, связанная с перекисным окислением липидов и ингибируемая хелаторами железа, предотвращает заражение M. Oryzae. Интересно, что подобная ферроптозу гибель специфических клеток M. Oryzae, наоборот, необходима для инвазии и развития в организме хозяина. Таким образом, это открытие также впервые указывает на потенциальную роль ферроптоза.

Список литературы

ферроптоз рак опухоль

Xie Y et al. The Tumor Suppressor p53 Limits Ferroptosis by Blocking DPP4 Activity. Cell Rep 20, 1692-1704, doi: 10.1016/j.celrep.2017.07.055 (2017). [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar];

Tarangelo A et al. p53 Suppresses Metabolic Stress-Induced Ferroptosis in Cancer Cells. Cell Rep 22, 569-575, doi: 10.1016/j.celrep.2017.12.077 (2018). [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar];

Zhang Y et al. BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression. Nat Cell Biol 20, 1181-1192, doi: 10.1038/s41556-018-0178-0 (2018). [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar];

Tomlinson IP et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Genet 30, 406-410, doi: 10.1038/ng849 (2002). [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar];

Green DR The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles. Cell 177, 1094-1107, doi: 10.1016/j.cell.2019.04.024 (2019). [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar];

Sato H, Fujiwara K, Sagara J & Bannai S Induction of cystine transport activity in mouse peritoneal macrophages by bacterial lipopolysaccharide. Biochem J 310 (Pt 2), 547-551 (1995). [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar];

Wang W et al. CD8(+) T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature, doi: 10.1038/s41586-019-1170-y (2019). [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Размещено на Allbest.ru