Синдром ригидного человека

Размещено на http://allbest.ru

Синдром ригидного человека

Валяев А.В., Савченко Д.В., Пономаренко Ю.А., Павлова В.А.

Аннотация

Синдром ригидного человека (СРЧ) - редкое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся ригидностью и вызываемыми стимулом болезненными мышечными спазмами преимущественно осевых мышц и мышц проксимальных отделов конечностей. Впервые оно было описано в 1956 году Фредериком Моершем и Генри Вольтманом на основании серии случаев из 14 пациентов с прогрессирующей флуктуирующей напряженностью спинных, брюшных и бедренных мышц. Ранее это состояние называлось синдромом человека - скобы и также известно как синдром Моерша-Вольтмана.

Ключевые слова: мышцы, антитела, синдром ригидного человека, иммуно-опосредованный, СРЧ, спазмы.

Annotation

Stiff person syndrome (SPS) is a rare disorder of the central nervous system characterized by rigidity and stimulus triggered painful muscle spasms ofpredominantly axial and proximal limb muscles. It was first described in 1956 by Frederick Moersch and Henry Woltman based on a case series of 14 patients with progressive fluctuating tightness of the spinal, abdominal, and thigh muscles. This condition was formerly named stiff-man syndrome and is also known asMoersch-Woltman Syndrome.

Key words: muscles, antibodies, stiff-man syndrome, immune-mediated, SPS, spasms.

Введение

Современная клиническая классификация СФС включает в себя:

• Классический СФС

• Частичные варианты СФС

• Прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом (PERM).[1]

Классический СФС - наиболее распространенная клиническая форма, встречающаяся у 70-80 % пациентов с СФС. Она связана с наличием антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (анти-GAD). [2]

Это заболевание имеет коварное начало с постепенным ухудшением со временем и часто приводит к стойкой инвалидности, а в некоторых случаях и к летальному исходу.

СФС может сосуществовать с другими аутоиммунными заболеваниями, включая сахарный диабет 1-го типа (СД-1), аутоиммунное заболевание щитовидной железы, пернициозную анемию, целиакию, витилиго[3]. аутоиммунный ригидный флуктуирующий

Описано несколько клинических вариантов СФС, включая синдром ригидных конечностей, подергивающийся СФС, мозжечковый вариант, СФС с эпилепсией и дистонией.[1][3]

Паранеопластический вариант связан со злокачественными опухолями молочной железы, толстой кишки, щитовидной железы, легких, лимфомами Ходжкина и неходжкинскими лимфомами и, как правило, клинически проявляется раньше самого рака. [2]

PERM, впервые описанный в 1956 году, известен как синдром SPS-plus. У пациентов отмечается ригидность осевых мышц и мышц конечностей, диффузный миоклонус в дополнение к выраженной вегетативной нестабильности[3].

Появляется все больше доказательств иммуноопосредованной этиологии этого расстройства.

Выявление ассоциированных антител и общих сопутствующих заболеваний с другими аутоиммунными заболеваниями и злокачественными новообразованиями имеет большое значение для лучшего понимания механизмов заболевания и подходов к лечению.

Этиология

СРЧ - это аутоиммунное заболевание, связанное с высоким титром аутоантител к различным компонентам тормозных синапсов, что приводит к нарушению их функционирования из-за низкого уровня гамма- аминомасляной кислоты (ГАМК) на пресинаптических или постсинаптических соединениях нейронов.

Паранеопластическая форма составляет от 5 до 10 % всех случаев и характеризуется наличием антител к амфифизину и реже к гефирину. Наиболее распространенная злокачественная опухоль, связанная с паранеопластическим вариантом, включает аденокарциному молочной железы, затем аденокарциному толстой кишки, мелкоклеточную карциному легкого, злокачественные опухоли тимуса и щитовидной железы, а также лимфому Ходжкина[3].

Генетическая предрасположенность определяется наличием аллелей DQB1 и DRB1 MHC-II, которые повышают риск развития идиопатического и паранеопластического вариантов СПКЯ[4].

Эпидемиология

Распространенность классического СРЧ в общей популяции оценивается в 1-2 случая на миллион человек, причем женщины страдают в два раза чаще, чем мужчины, независимо от расовой принадлежности.[5] У большинства пациентов симптомы появляются в возрасте от 20 до 60 лет, чаще всего в тридцать-сорок лет. ПЭРМ обычно возникает у пожилых людей в возрасте от пятидесяти до шестидесяти лет. Лишь в 5 % случаев СПС встречается у детей[6].

Патофизиология

Патогенез СРЧ объясняется опосредованным В-клетками аутоиммунным воспалением, которое поражает различные компоненты тормозных ГАМК-ергических нейронов и их синапсов.

Выработка аутоантител против антигенов, участвующих в синтезе и высвобождении ГАМК в центральной нервной системе, приводит к дисфункции основных тормозных путей, что приводит к нарушению расслабления туннельных и осевых мышц из-за повышенной возбудимости моторной коры.

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD) - внутриклеточный фермент, превращающий глутамат в ГАМК, является основной мишенью и наиболее распространенным антигеном, выявляемым при классическом СРЧ.[7] GAD существует в двух изоформах: GAD67 и GAD65. Базовое производство ГАМК регулируется GAD67, в то время как вторая изоформа обеспечивает дополнительную ГАМК при повышенном спросе[4][8].

В первую очередь выработка анти-GAD65 антител является отличительным признаком патологического процесса при классическом СРЧ и встречается в 70-80% случаев. Помимо классического СРЧ, анти-GAD- антитела были связаны с другими аутоиммунными неврологическими расстройствами, включая лимбический энцефалит, аутоиммунную эпилепсию, мозжечковую атаксию, миоклонус и нистагм. В настоящее время их относят к расстройствам спектра антител к GAD (GAD-SD).[9] Пока неясно, могут ли различные паттерны связывания эпитопов вызывать различные клинические проявления GAD-SD. Низкие титры анти-ОЛП-антител также наблюдаются у пациентов с СД-1, и до 30% пациентов с GAD-SD, включая SPS, имеют СД-1. Однако высокие титры анти-ОЛП-антител наблюдаются только при GAD-SD[10].

Дополнительные антигены, описанные при СРЧ, включают ассоциированный с рецептором ГАМК(А) белок (GABARAP), дипептидилпептидазоподобный белок-6 (DPPX), а также глициновый рецептор (GlyR), который ассоциирован с PERM[11].

Паранеопластический вариант СРЧ связан с наличием антител против амфифизина или гефирина. Амфифизин - внутриклеточный пресинаптический белок, участвующий в эндоцитозе мембраны везикул и регулирующий экспрессию ГАМК-рецепторов на мембране аксона. Показано, что антитела против амфифизина могут снижать количество ГАМК-рецепторов за счет уменьшения эндоцитоза ГАМК-содержащих везикул. Таким образом, это уменьшает пул пресинаптических везикул и приводит к нарушению передачи ГАМК[2][12].

Гистопатология

Среди характерных гистопатологических признаков СРЧ - потеря ГАМК-ергических нейронов в спинном мозге и мозжечке с рассеянными участками воспалительных изменений. Кроме того, описаны хроматолиз и вакуолизация клеток передних рогов нижних сегментов спинного мозга.[13][14] Паранеопластический СРЧ связан с более выраженными воспалительными изменениями в височных долях, стволе мозга и спинном мозге.[15]

Клинические варианты

* Классический СРЧ

Классический СРЧ - это заболевание с постепенным началом и постепенным прогрессированием в течение нескольких месяцев. Обычно оно начинается с ригидности и скованности мышц туловища, особенно в грудопоясничном отделе, из-за постоянного сокращения мышц брюшного пресса и параспинальных мышц. Пациенты описывают трудности с наклонами и поворотами, ощущая, что ходят как "железный дровосек". Позже ригидность распространяется на проксимальные отделы верхних и нижних конечностей.[10] В конечном итоге это приводит к множественным хроническим ортопедическим отклонениям, таким как увеличение поясничного лордоза, деформация суставов и аномальная осанка.

Сопровождается нарушениями походки и многочисленными падениями. Кроме того, у пациентов развиваются болезненные генерализованные мышечные спазмы и преувеличенные пугливые реакции, вызванные неожиданными тактильными, визуальными или акустическими раздражителями и сильными эмоциями. У пациентов часто развивается депрессия, фобии, связанные с выполнением конкретных задач, боязнь открытых пространств, предвкушающая тревога из-за спровоцированных спазмов и патологическая пугливость[5].

Из-за распространенных сопутствующих психиатрических заболеваний СРЧ ошибочно диагностируется как функциональное неврологическое расстройство или первичное психиатрическое заболевание. У пациентов обычно наблюдаются суточные колебания симптомов, ухудшающиеся при физическом и эмоциональном стрессе, холодной погоде и инфекции. Дистальные и лицевые мышцы остаются незатронутыми до более поздних стадий заболевания. Частота и продолжительность болезненных спазмов различны. В некоторых случаях сильные спазмы могут продолжаться часами ("status spasticus"), что часто требует обращения в отделение неотложной помощи для лечения внутривенными мышечными релаксантами. В редких случаях могут быть вовлечены дыхательные мышцы[16].

• Парциальные варианты СРЧ

Проявляется изолированными спазмами конечностей и мышц туловища. Аномальная поза дистальной конечности может напоминать дистонию. Со временем ригидность может охватывать и другие мышцы, но наиболее выражена она остается в одной конечности. При синдроме ригидного туловища спазмы затрагивают только осевую мускулатуру, не затрагивая конечности. В редких случаях отмечаются экстраокулярные нарушения с осциллопсией, опсоклонусом и нистагмом.[16] У пациентов с мозжечковым вариантом (SPS-Cer) на ригидность накладываются дисметрия, атаксия походки и нистагм.[17]

• Паранеопластический СРЧ

Некоторые авторы отмечают, что при паранеопластическом СРЧ более выражена скованность в шее и верхних конечностях. Эти пациенты обычно быстрее реагируют на терапию и демонстрируют значительное клиническое улучшение после удаления злокачественной опухоли[8].

• Прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом

ПЭРМ - более тяжелый вариант СРЧ, характеризующийся рецидивирующе-ремиттирующим течением и более обширным поражением различных отделов ЦНС, включая ствол мозга. Это приводит к снижению сознания или изменению психики, дисфункции экстраокулярных мышц, атаксии и вегетативной недостаточности[8][5].

Диагностика

Диагноз СРЧ обычно ставится клинически при тщательном неврологическом осмотре с подтверждением результатами электродиагностики и лабораторных исследований.[8] Диагностические критерии СРЧ развивались на протяжении многих лет, и наиболее принятыми являются критерии, пересмотренные Далакасом в 2009 г.[18].

Современные диагностические критерии классического СРЧ включают:

1. Скованность в мышцах конечностей и осевых мышцах, особенно в области живота и грудопоясничного отдела

2. Болезненные спазмы, провоцируемые неожиданными тактильными и слуховыми раздражителями

3. Свидетельство непрерывной активности в мышцах-агонистах и мышцах-антагонистах, подтвержденное ЭМГ.

4. Отсутствие других неврологических нарушений, которые могли бы подтвердить альтернативный диагноз

5. Положительная серология на анти-ОЛП65 или анти-амфифизиновые аутоантитела

6. Клинический ответ на терапию бензодиазепинами

Уровень анти-ОЛП-антител в сыворотке крови выше 10 000 МЕ/мл подтверждает клиническое заключение о СРЧ.[10] Анализ ЦСЖ обычно без особенностей. У пациентов с ПЭРМ отмечается умеренное увеличение количества клеток в ЦСЖ с повышенным содержанием белка и положительными олигоклональными полосами, а также положительные аутоантитела против глициновых рецепторов[5]. Электродиагностические исследования полезны для исключения других патологий нервов и мышц и для подтверждения клинического диагноза. Стандартные исследования нервной проводимости при СРЧ обычно нормальные.

Игольчатая электромиография (ЭМГ) при СРЧ показывает постоянную непроизвольную активность двигательных единиц даже в состоянии покоя, несмотря на волевые усилия расслабиться. Непрерывная активность двигательных единиц и коактивация мышц-агонистов- антагонистов являются ключевыми диагностическими признаками и в основном выявляются в мышцах туловища, особенно параспинальных и брюшных, а также в проксимальных мышцах конечностей[2].

МРТ головного и спинного мозга при классическом СРЧ обычно не является диагностической, но ее часто проводят, чтобы исключить другие причины ригидности и скованности. Магнитно-резонансная спектроскопия может показать очаговое изменение уровня ГАМК в двигательной области головного мозга при СРЧ.[19] У пациентов с ПЭРМ МРТ может показать гиперинтенсивные сигналы в спинном мозге и стволе мозга.[8]

Для диагностики паранеопластического варианта важно проверить наличие антител к амфифизину и гефирину и начать оперативное неопластическое обследование. Поскольку около 35 % пациентов с диагнозом СРЧ страдают СД -1 и примерно 5 % имеют сопутствующее аутоиммунное заболевание щитовидной железы, обычно проводится поиск сопутствующих аутоиммунных состояний.

Варианты лечения СРЧ можно разделить на две основные категории: симптоматическое и болезнь-модифицирующее лечение или иммунотерапия.[3] Эти направления терапии обычно используются в комбинации, в зависимости от тяжести заболевания.

Симптоматическое лечение является стандартом начальной терапии и направлено на уменьшение скованности, ригидности и болезненных мышечных спазмов. Для этого используются препараты, усиливающие действие ГАМК, такие как бензодиазепины, баклофен, габапентин и вигабатрин. Известно, что диазепам является симптоматическим средством первой линии для пациентов с СРЧ. Однако нередко со временем к бензодиазепинам развивается толерантность и привыкание, что приводит к утрате их полезных эффектов. Интратекальный баклофен также эффективно применяется у некоторых пациентов. Другие часто используемые мышечные релаксанты включают дантролен и тизанидин.[2]

Лечение симптомов также включает лечение сопутствующих припадков и психических заболеваний с помощью противоэпилептических и антидепрессивных препаратов, соответственно.

Болезнь-модифицирующая терапия - это специфическое иммуномодулирующее лечение, направленное на снижение или удаление аутоантител. Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) зарекомендовал себя как наиболее эффективная иммунотерапия при СРЧ, способствующая клиническому улучшению на срок до 1 года после стандартного курса из пяти процедур. В отличие от IVIG, польза от плазмообмена еще не полностью доказана, и у большинства пациентов наблюдается лишь временное улучшение симптомов или полное их отсутствие[5][20].

Эффективность кортикостероидов при СРЧ является спорной. Ритуксимаб, моноклональное антитело против антигена CD20 на В-клетках, обеспечил длительный эффект в нерандомизированных исследованиях.[21] Использование других иммуномодулирующих средств, включая микофенолата мофетил, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, такролимус и сиролимус, по сообщениям, имеет различный эффект.[5]

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз при СРЧ широк и включает в себя заболевания головного, спинного мозга и мышц:

• Миелопатия: компрессионная, воспалительная, инфекционная, ишемическая

• Миопатии и мышечные дистрофии

• Идиопатическая болезнь Паркинсона и синдромы Паркинсон- плюс

• Аутоиммунный энцефалит

• Первичный боковой склероз

• Прогрессирующий рассеянный склероз

• Генерализованная или фокальная дистония

• Нейромиотония

• Синдром Айзека

• Анкилозирующий спондилит

• Наследственная спастическая параплегия

• Наследственная гиперэклексия

• Лейкодистрофии

• Нейролептический злокачественный синдром, серотониновый синдром или злокачественная гипотермия

• Столбняк

• Функциональное неврологическое расстройство

Прогноз

Прогноз для пациентов с СРЧ зависит от множества факторов, включая клиническую картину, длительность симптомов, сопутствующий неопластический процесс и ответ на терапию. Крайне важно своевременно начать терапию, чтобы предотвратить или уменьшить прогрессирование заболевания и избежать долгосрочных осложнений. Состояние большинства пациентов улучшается при приеме лекарств, однако колебания, вызванные физическими и эмоциональными стрессами, все же имеют место. Несмотря на наличие множества вариантов лечения, у некоторых пациентов с СРЧ со временем наблюдается прогрессирование заболевания, что приводит к стойким ортопедическим нарушениям, невозможности ходить и инвалидности. [8][5] В одном продольном исследовании только 19% пациентов могли работать после 4 лет наблюдения.[16] Пациенты отмечают значительное снижение качества жизни из-за физических и социальных ограничений.

Осложнения

У пациентов с СРЧ повышен риск развития ортопедических проблем, таких как поясничный гиперлордоз, деформация суставов и атрофия мышц, что приводит к аномалиям осанки и походки с повышенным риском падений. По мере прогрессирования заболевания неожиданные тактильные и слуховые раздражители могут вызвать вегетативную недостаточность с тахикардией, гипертонией и гипертермией[5][8].

Заключение

СРЧ часто является недодиагностированным или неправильно диагностированным заболеванием, которое может привести к необратимому ухудшению физического и психического здоровья, если не начать своевременное лечение. Поэтому медицинские работники должны стремиться как можно раньше распознать и лечить это заболевание под наблюдением специалиста-невролога. Пациентов с СРЧ лучше всего лечить с помощью межпрофессиональной команды, включающей физиотерапевта, психиатра и хирурга-ортопеда, чтобы увеличить шансы на выздоровление и сохранить качество жизни. Кроме того, очень важно наблюдать за пациентами, получающими иммунотерапию, на предмет возможных побочных эффектов. У пациентов с паранеопластическим вариантом следует незамедлительно начать тщательный поиск основной злокачественной опухоли.

Использованные источники

1. McKeon A, Robinson MT, McEvoy KM, Matsumoto JY, Lennon VA, Ahlskog JE, Pittock SJ. Stiff-man syndrome and variants: clinical course, treatments, and outcomes. Arch Neurol. 2012 Feb;69(2):230-8. [PubMed]

2. Rakocevic G, Floeter MK. Autoimmune stiff person syndrome and related myelopathies: understanding of electrophysiological and immunological processes. Muscle Nerve. 2012 May;45(5):623-34. [PMC free article] [PubMed]

3. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndr.: insights into a complex autoim. disorder. J Neurol Neurosurg Psych. 2015 Aug;86(8):840-8. [PubMed]

4. Alexopoulos H, Dalakas MC. Immunology of stiff person syndrome and other GAD-associated neurological disorders. Expert Rev Clin Immunol. 2013 Nov;9(11):1043-53. [PubMed]

5. Hadavi S, Noyce AJ, Leslie RD, Giovannoni G. Stiff person syndrome. Pract Neurol. 2011 Oct;11(5):272-82. [PubMed]

6. Clardy SL, Lennon VA, Dalmau J, Pittock SJ, Jones HR, Renaud DL, Harper CM, Matsumoto JY, McKeon A. Childhood onset of stiff-man syndrome. JAMA Neurol. 2013 Dec;70(12):1531-6. [PMC free article] [PubMed]

7. Ciccotto G, Blaya M, Kelley RE. Stiff person syndrome. Neurol Clin. 2013 Feb;31(1):319-328. [PubMed]

8. El-Abassi R, Soliman MY, Villemarette-Pittman N, England JD. SPS: Understanding the complexity. J Neurol Sci. 2019 Sep 15;404:137-149. [PubMed]

9. Baizabal-Carvallo JF. The neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. J Autoimmun. 2019 Jul;101:35-47. [PubMed]

10. Tsiortou P, Alexopoulos H, Dalakas MC. GAD antibody-spectrum disorders: progress in clinical phenotypes, immunopath. and therapeutic interventions. Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211003486. [PMC free article] [PubMed]

11. Balint B, Bhatia KP. Stiff person syndr. and other immune-med. movement disorders - new insights. Curr Opin Neurol. 2016 Aug;29(4):496-506. [PubMed]

12. Werner C, Pauli M, Doose S, Weishaupt A, Haselmann H, Grunewald B, Sauer M, Heckmann M, Toyka KV, Asan E, Sommer C, Geis C. Human autoantibodies to amphiphysin induce defective presynaptic vesicle dynamics and composition. Brain. 2016 Feb;139(Pt 2):365-79. [PubMed]

13. Holmoy T, Skorstad G, Roste LS, Scheie D, Alvik K. Stiff person syndrome associated with lower motor neuron disease and infiltration of cytotoxic T cells in the spinal cord. Clin Neurol Neurosurg. 2009 Oct;111(8):708-12. [PubMed]

14. Witherick J, Highley JR, Hadjivassiliou M. Pathological findings in a case of stiff person syndrome with anti-GAD antibodies. Mov Disord. 2011 Sep;26(11):2138-9. [PubMed]

15. Wessig C, Klein R, Schneider MF, Toyka KV, Naumann M, Sommer C. Neuropathology and binding studies in anti-amphiphysin-associated stiff-person syndrome. Neurology. 2003 Jul 22;61(2):195-8. [PubMed]

16. Rakocevic G, Alexopoulos H, Dalakas MC. Quantitative clinical and autoimmune assessments in stiff person syndrome: evidence for a progressive disorder. BMC Neurol. 2019 Jan 03;19(1):1. [PMC free article] [PubMed]

17. Rakocevic G, Raju R, Semino-Mora C, Dalakas MC. Stiff person syndr. with cerebellar disease and high-titer anti-GAD antibodies. Neurology. 2006 Sep 26;67(6):1068- 70. [PubMed]

18. Dalakas MC. Stiff person syndrome: advances in pathogenesis and therapeutic interventions. Curr Treat Options Neurol. 2009 Mar;11(2):102-10. [PubMed]

19. Levy LM, Levy-Reis I, Fujii M, Dalakas MC. Brain gamma-aminobutyric acid changes in stiff-person syndrome. Arch Neurol. 2005 Jun;62(6):970-4. [PubMed]

20. Ortiz JF, Ghani MR, Morillo Cox A, Tambo W, Bashir F, Wirth M, Moya G. StiffPerson Syndrome: A Treatment Update and New Directions. Cureus. 2020 Dec 09;12(12):e11995. [PMC free article] [PubMed]

21. Baker MR, Das M, Isaacs J, Fawcett PR, Bates D. Treatment of stiff person syndrome with rituximab. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Jul;76(7):999-1001. [PMC free article] [PubMed] Размещено на Allbest.ru