Апудомы (нейроэндокринные опухоли)

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Апудома

Мануйлова Н.И., Студент 5 курс, Педиатрический факультет

Конаныхин В.А., Студент 5 курс, Педиатрический факультет

Тюрькина Ю.А. Студент 5 курс, Лечебный факультет

Шумский И.В., студент 5 курс, Международный факультет, специалитет “Педиатрия"

Россия, г. Москва

Аннотация

АПУДомы (нейроэндокринные опухоли (НЭО)) - группа гетерогенных опухолей, возникающих в диффузной нейроэндокринной системе. Они встречаются преимущественно в желудочно-кишечном тракте и легких. Чтобы избежать развития и прогрессирования таких опухолей, их необходимо диагностировать и лечить на ранних стадиях. Данная статья иллюстрирует оценку и лечение НЭО и объясняет роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами с этим заболеванием.

Ключевые слова: эндокринная система, нейроэндокринные опухоли, карциноидная опухоль, АПУДома, АПУД-клетки.

Annotation

APUDomas (neuroendocrine tumors (NETs)) are a group of heterogeneous tumors that arise from the diffuse neuroendocrine system. They occur mainly in the gastrointestinal tract and lungs. To avoid the advancement and progression of such tumors, they should be diagnosed and treated early. This activity illustrates the evaluation and management of NETs and explains the role of the interprofessional team in the care of patients with this condition.

Key words: endocrine system, neuroendocrine tumors, carcinoid tumor, APUDoma, APUD cells.

Введение

АПУДомы, известные в настоящее время как нейроэндокринные опухоли (НЭО), представляют собой группу гетерогенных опухолей, возникающих в диффузной нейроэндокринной системе. Они встречаются преимущественно в желудочно-кишечном тракте и легких. Как правило, эти опухоли имеют органоспецифические признаки. Однако независимо от места возникновения они обладают уникальными характеристиками. Несмотря на то, что эти новообразования являются относительно редкими, их распространенность с течением времени растет.[1]

В последнее десятилетие благодаря развитию молекулярной биологии в изучении опухолей методы диагностики и варианты лечения демонстрируют огромный прогресс. Хирургия остается методом выбора при локализованных опухолях, в то время как системная терапия рассматривается в случае более распространенных НЭО.

Этиология

АПУДомы или АПУД-опухоли возникают из АПУД-клеток, которые обладают способностью поглощать и внутриклеточно декарбоксилировать предшественники аминов перед тем как превратить их в активные амины, отсюда название - клетки поглощения и декарбоксилирования предшественников аминов. Эти клетки были первоначально описаны Пирсом в 1960-х годах как клетки, происходящие из нервного гребня.[2] Затем эта концепция была опровергнута концепцией происхождения АПУД-клеток из мультипотентных стволовых клеток перед их имплантацией в различные органы тела, отсюда и название - диффузная эндокринная система. Хотя точная причина возникновения НЭО остается неизвестной, было установлено множество факторов риска, таких как курение, генетические дефекты и иммуномодуляция.[3][4]

Эпидемиология

Более половины НЭО возникают из желудочно-кишечного тракта и

поджелудочной железы, а около 25% - из бронхолегочного дерева. Другие

первичные очаги включают тимус, молочные железы, простату и кожу.

Распространенность НЭО в США оценивается примерно в 171 321 человек в

2014 году, а общая заболеваемость составляет 3,56 на 100 000 в год.[1] Из -за

последних достижений в диагностических методах, частота вновь

диагностированных пациентов увеличивается в течение последних 3

десятилетий. Что касается этнической принадлежности, то среди чернокожего

населения заболеваемость выше, чем среди белокожих.[5] Также было

отмечено, что у людей с историей заболевания в семье первой степени родства

вероятность заболеть НЭО в 3 раза выше.[6]

Патофизиология

Различные генетические мутации связаны с патогенезом и опухолевой прогрессией различных типов НЭО. Например, гены пути mTOR наблюдаются в более агрессивных опухолях с высокой пролиферативной активностью и встречаются примерно в 15 % панкреатических НЭО. Однако в карциноидных опухолях они встречаются редко.[7][8] Другим важным фактором прогрессии опухоли является повышение васкуляризации за счет сверхэкспрессии проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF) и фактор роста тромбоцитов (PDGF).[9]

Патоморфология

В зависимости от морфологии и клинического прогноза НЭО обычно разделяют на хорошо дифференцированные НЭО и плохо дифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК). Обе группы имеют общие нейроэндокринные гистологические особенности. Хорошо дифференцированные НЭО состоят из мелких клеток, организованных в островки, спирали и трабекулы, с мелкозернистой цитоплазмой, которую принято называть хроматин по типу "соль с перцем". С другой стороны, плохо дифференцированные НЭК обычно выглядят как листы плеоморфных клеток с нерегулярными ядрами и менее зернистой цитоплазмой. Кроме того, нейроэндокринные клетки обычно содержат нейросекреторные гранулы. Измерение количества этих гранул в крови используется для определения степени дифференцировки НЭО, например, в желудочно-кишечном тракте и поджелудочной железе присутствуют только хромогранины и синаптофизин, а в НЭО легких - хромогранин, синаптофизин и CD56 (молекула адгезии нервных клеток).[10]

Класс опухоли соответствует пролиферативной активности опухолей, которая измеряется индексом Ki-67, наличием белка, содержащегося в ядре во время репликации клеток, и/или митотической активностью. Опухоли низкой степени (G1) имеют частоту митозов от 0 до 1 на 10 полей высокого увеличения (HPF) или индекс Ki-67 менее 3%. Опухоли средней степени (G2) имеют частоту митозов от 2 до 20 на 10 HPF или индекс Ki-67 от 3% до 20%, а опухоли высокой степени (G3) имеют частоту митозов более 20 на 10 HPF или индекс Ki-67 более 20%.[11] Недавно ВОЗ была введена классификация, которая различает хорошо дифференцированные (низкой степени, промежуточной степени или высокой степени) НЭО и плохо дифференцированные (высокой степени) НЭК.

Анамнез и физикальное обследование

В большинстве случаев НЭО возникают спорадически, но могут возникать и в рамках наследственных семейных синдромов, таких как множественная эндокринная неоплазия 1 -го типа (МЭН-1), включающая неоплазию передней доли гипофиза, паращитовидных желез и поджелудочной железы. НЭО могут быть симптоматическими (функционирующими) или немыми (нефункционирующими) в зависимости от гормональной секреции. НЭО могут происходить из разных органов и из разных типов клеток. Гастроэнтеропанкреатические НЭО (ГЭП-НЭО) подразделяются на карциноидные опухоли люминального отдела ЖКТ и панкреатические НЭО.

Карциноидные опухоли люминального тракта ЖКТ

Многие функционирующие НЭО выделяют в кровь огромное количество вазоактивных пептидов и аминов, включая серотонин и тахикинины, что вызывает симптомы так называемого карциноидного синдрома. Классические симптомы включают гиперемию (63%-94%), диарею (68%-84%), боли в животе (10%-55%) и бронхоконстрикцию (3%-19%).[12] Карциноидный синдром обычно проявляется в случаях печеночного или системного метастазирования, поскольку серотонин метаболизируется в печени, прежде чем попасть в системную циркуляцию. Воздействие на сердце высокого уровня активных пептидов вызывает карциноидную болезнь сердца, характеризующуюся фиброзным утолщением эндокарда.

Панкреатические НЭО

Панкреатические НЭО вызывают различные вариабельные клинические синдромы в зависимости от типа секретируемых гормонов. Например, новообразование бета-клеток или инсулинома, наиболее распространенные НЭО ЖКТ, выделяют избыток инсулина, вызывая гипогликемию с облегчением симптомов после введения глюкозы (триада Уиппла) и гипокалиемию. Синдром Золлингера-Эллисона вызывается гастриномой, секретирующей гормон гастрин, и характеризуется множественными пептическими язвами в атипичных местах, таких как двенадцатиперстная и тощая кишка, обычно устойчивыми к ингибиторам протонной помпы, диареей и болями в животе. Глюкагономы вырабатывают избыток гормона глюкагона, обычно вызывают диабет, дерматит (некролитическая мигрирующая эритема), тромбоз глубоких вен и депрессию. ВИПома продуцирует избыток вазоактивного интестинального пептида, что сопровождается объемной водянистой диареей (10-15 л/день) и гиперемией.[13] нейроэндокринный опухоль апудома диффузный

Диагностика

Диагноз НЭО зависит от тщательного сбора анамнеза, клинического осмотра, уровня гормонов, визуализации и гистологического подтверждения.

Первоначально карциноидный синдром следует диагностировать с помощью измерения 24-часовой мочевой экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA), которая является метаболитом серотонина, или уровня 5 -HIAA в плазме крови[14] с чувствительностью 73% и специфичностью 100% для прогнозирования наличия НЭО средней кишки.[15] В то время как пациенты с подозрением на панкреатическую НЭО (панНЭО) должны пройти измерение уровня соответствующих гормонов, например, измерение уровня гастрина в крови натощак при гастриноме. Кроме того, пациенты с панНЭО должны быть обследованы на наличие опухолей гипофиза и паращитовидных желез типа МЭН 1.

Объем и локализацию опухоли можно определить с помощью визуализации, например, компьютерной томографии (КТ) или магнитно - резонансной томографии (МРТ) с использованием новых методик и контрастных веществ, повышающих чувствительность и специфичность выявления различных НЭО.[13] Поскольку ГЭП-НЭО экспрессируют рецепторы соматостатина (SSTRs) на своей поверхности, соматостатин- рецепторная сцинтиграфия (SRS) с использованием радиоактивно меченого октреотида, имитатора соматостатина, связывает рецепторы соматостатина, что позволяет обнаружить опухоль, определить ее локализацию и наличие метастазов. Исключением является инсулинома, которая характеризуется низким уровнем экспрессии рецепторов соматостатина.[16] Позитронно- эмиссионная томография (ПЭТ) с галлием-68 DOTATOC, если она доступна, может заменить соматостатин-рецепторную сцинтиграфию благодаря своей более высокой чувствительности.[17]

Лечение/ведение

Существуют различные варианты лечения таких гетерогенных опухолей. Хирургическое иссечение опухоли, являющееся единственным методом лечения, обычно применяется только при локализованных НЭО.[18] Хирургия также может быть частью паллиативного лечения для уменьшения опухолевой нагрузки. Поскольку большинство НЭО диагностируется после развития метастазов, химиотерапия применяется при высокозлокачественных и агрессивных опухолях. Еще одним вариантом лечения пациентов с печеночными НЭО являются абляционные мероприятия, включая трансартериальную эмболизацию, химиоэмболизацию и лучевую терапию.[19] Антипролиферативные препараты, такие как аналоги соматостатина и низкие дозы интерферона, одобрены для лечения НЭО низкой и средней степени тяжести.[20]

Дифференциальный диагноз

Синдром раздраженного кишечника

Злокачественные новообразования тонкой кишки

Медуллярная карцинома щитовидной железы

Системный мастоцитоз

Раковые заболевания легких

Хирургическое лечение

Хирургическая резекция является единственным радикальным методом лечения локализованных и местнораспространенных НЭО. Панкреатодуоденэктомия, или операция Уиппла, и дистальная панкреатэктомия обычно применяются при размерах панНЭО более 2 см, симптоматическом заболевании и низком или промежуточной степени дифференцировки. В то время как хирургическое удаление панНЭО размером менее 2 см, нефункционирующих и низкой степени дифференцировки остается спорным.[21] При хирургическом иссечении плохо дифференцированных опухолей после операции рекомендуется химиотерапия на основе платины.

Если хирургическое удаление опухоли невозможно из-за ее размеров, рекомендуется циторедукция. При НЭО средней кишки (тонка кишка, слепая кишка, червеобразный отросток) операция по-прежнему является предпочтительным методом лечения даже у пациентов с небольшими бессимптомными опухолями, выявленными случайно. При опухолях, локализованных в илеоцекальном клапане или вблизи него, и опухолях тонкой кишки более 2 см обычно выполняют правую гемиколэктомию и резекцию тонкой кишки соответственно. При опухолях аппендикса менее 1 см обычно выполняется простая аппендэктомия, а при НЭО тонкой кишки менее 1 см обычно требуется резекция тонкой кишки.[22] Карциноидный криз - это интраоперационное осложнение хирургического лечения карциноидного синдрома. Общими предрасполагающими факторами являются анестезия, эпинефрин и манипуляции с опухолью. Любой пациент, которому предстоит операция, должен получить дозу октреотида 250-500 мкг подкожно или внутривенно за 1 -2 часа до операции.

Лучевая терапия

Благодаря тому, что большинство опухолевых клеток ГЭП-НЭО экспрессируют на своей поверхности большое количество рецепторов соматостатина, Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) - это системный метод радиотерапии, в котором используются радионуклидные комплексы, нацеленные на эти рецепторы. Такие комплексы состоят из изотопа радионуклида, носителя (обычно октреотида или октреотата) и хелатора. ПРРТ была признана эффективной в отношении ГЭП-НЭО.[23] Побочные эффекты ПРРТ могут включать подавление костного мозга и почечную недостаточность, которая регрессирует при одновременном приеме аминокислот. Иттрий-DOTATOC (Y-DOTATOC) и Lu-DOTATATE - новейшие радионуклиды, нацеленные на рецепторы соматостатина, показали лучшие результаты по сравнению с традиционными препаратами. При использовании Lu-DOTATATE отмечены более низкие показатели нефротоксичности. Неоперабельные метастазы в печени можно лечить внутренней лучевой терапией с использованием стеклянных или смоляных микросфер иттрия-90.

Медикаментозная терапия

Системная терапия направлена на борьбу с симптомами, вызванными гормональной секрецией, а также на снижение пролиферации и прогрессирования опухоли.

Аналоги соматостатина

Из-за короткого периода полураспада соматостатина для лечения НЭО были одобрены синтетические аналоги соматостатина с гораздо более длительным периодом полураспада - октреотид (Сандостатин) и ланреотид (Somatuline Depot). Клинические исследования «PROMID» с использованием октреотида и «CLARINET» с использованием ланреотида показали улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с метастатическими НЭО тонкой кишки.[24] Поэтому октреотид и ланреотид используются в качестве терапии первой линии при низкодифференцированных НЭО. Наиболее частыми побочными эффектами являются гипергликемия и расстройство ЖКТ.

Интерферон-альфа (ИФН-а)

Комбинированная терапия ИФН-а и аналогами соматостатина была изучена в сравнении с монотерапией аналогами соматостатина. Хотя 5-летняя выживаемость улучшилась в группе комбинированной терапии, разница между обеими группами не была статистически значимой.[25] Ее применение ограничено из-за возможных побочных эффектов, включая лихорадку, миалгию, депрессию и угнетение костного мозга.[26]

Ингибиторы mTOR

Эверолимус - пероральный ингибитор mTOR, который на основании многочисленных исследований был одобрен для лечения нефункционирующих опухолей легких и желудочно-кишечного тракта, а также прогрессирующих панНЭТ.[27][28] Он подавляет клеточную пролиферацию и ангиогенез. Применение эверолимуса может вызвать язвы в полости рта, сыпь, диарею, пневмонит, гипофосфатемию, гиперлипидемию и гипергликемию. Из-за побочных эффектов эверолимус применяют только на поздних стадиях заболевания.

Ингибиторы тирозинкиназ

Сунитиниб действует путем ингибирования ангиогенеза, воздействуя на рецептор тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) типов 1,2 и 3, экспрессируемые опухолевыми клетками. Препарат одобрен для лечения прогрессирующих злокачественных новообразований. Он улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо.[29] Токсические эффекты сунитиниба включают диарею, тошноту, рвоту, гипертонию, ладонно-подошвенную эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) и гипотиреоз.

Моноклональные антитела

Бевацизумаб - это моноклональные антитела, направленные на рецепторы VEGF. Потенциальная польза бевацизумаба была показана в клиническом исследовании II фазы, в котором сравнивались бевацизумаб в сочетании с октреотидом против октреотида с интерфероном-а2Ь.[30]

Стадирование

Самая последняя система стадирования TNM для НЭО была предложена Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) в 2017 г.[31] Существуют отдельные системы стадирования TNM для хорошо дифференцированных НЭО аппендикса, желудка и колоректальных опухолей. Кроме того, существует особая система стадирования для НЭО, возникающих в тонкой кишке, а также новая система стадирования TNM для НЭО поджелудочной железы, которая отличается от системы для экзокринных опухолей поджелудочной железы.

Прогноз

Выявлено, что показатели выживаемости при НЭО значительно различаются в зависимости от первичной локализации. Наилучший прогноз имеют опухоли, возникающие из прямой кишки. Напротив, панНЭО имеют наихудший прогноз, поскольку опухоли поджелудочной железы имеют самую высокую долю метастатических поражений на момент постановки диагноза.[32] Первичная локализация опухоли является одним из наиболее полезных предикторов исхода у пациентов с НЭО.

Осложнения

Карциноидная болезнь сердца

Фиброз брыжейки

Психические расстройства

Карциноидный криз

* Кожный и легочный фиброз и пеллагра

Препятствие развитию опухоли и обучение пациентов

Обучение пациентов должно быть направлено в первую очередь на то, чтобы помочь им понять долгосрочные проблемы, с которыми они потенциально могут столкнуться. НЭО могут быть симптоматическими (функционирующими) или немыми (нефункционирующими) в зависимости от гормональной секреции. НЭО могут происходить из разных органов и из разных типов клеток. Существуют различные варианты лечения таких гетерогенных опухолей. Хирургическое иссечение опухолей является единственным радикальным методом лечения. При более прогрессирующем заболевании используются различные методы лечения.

Повышение эффективности работы медицинской команды

АПУДомы, известные в настоящее время как нейроэндокринные опухоли (НЭО), представляют собой группу гетерогенных опухолей, возникающих из диффузной нейроэндокринной системы. Хотя эти опухоли встречаются относительно редко, их частота растет. Обследование, диагностика и лечение этого заболевания требуют межпрофессионального подхода. Они возникают преимущественно в желудочно-кишечном тракте и легких. Поэтому таких пациентов обычно обследуют эндокринологи, онкологи и гастроэнтерологи. Клиницисты первичного звена также должны знать об этой клинической картине. Ведение таких пациентов требует межпрофессионального подхода со стороны хирургов, онкологов и эндокринологов. На каждом этапе им помогают медсестры, медицинские техники и анестезиологи. Наконец, медицинское ведение этого заболевания облегчают фармацевты и их сотрудники.

Использованные источники

1. Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, Shih T, Yao JC. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017 Oct 01;3(10):1335-1342.

2. Pearse AG, Polak JM. Endocrine tumours of neural crest origin: neurolophomas, apudomas and the APUD concept. Med Biol. 1974 Feb;52(1):3-18.

3. Leotlela PD, Jauch A, Holtgreve-Grez H, Thakker RV. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours. Endocr Relat Cancer. 2003 Dec;10(4):437- 50.

4. Rinzivillo M, Capurso G, Campana D, Fazio N, Panzuto F, Spada F, Cicchese N, Partelli S, Tomassetti P, Falconi M, Delle Fave G. Risk and Protective Factors for Small Intestine Neuroendocrine Tumors: A Prospective Case-Control Study. Neuroendocrinology. 2016;103(5):531-7.

5. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, Waldum HL, Drozdov I, Chan AK, Modlin IM. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America. Cancer. 2008 Nov 15;113(10):2655-64.

6. Hemminki K, Li X. Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer. 2001 Oct 15;92(8):2204- 10.

7. Jiao Y, Shi C, Edil BH, de Wilde RF, Klimstra DS, Maitra A, Schulick RD, Tang LH, Wolfgang CL, Choti MA, Velculescu VE, Diaz LA, Vogelstein B, Kinzler KW, Hruban RH, Papadopoulos N. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011 Mar 04;331(6021):1199-203.

8. Qian ZR, Ter-Minassian M, Chan JA, Imamura Y, Hooshmand SM, Kuchiba A, Morikawa T, Brais LK, Daskalova A, Heafield R, Lin X, Christiani DC, Fuchs CS, Ogino S, Kulke MH. Prognostic significance of MTOR pathway component expression in neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3418-25.

9. Oberg K, Casanovas O, Castano JP, Chung D, Delle Fave G, Denefle P, Harris P, Khan MS, Kulke MH, Scarpa A, Tang LH, Wiedenmann B. Molecular pathogenesis of neuroendocrine tumors: implications for current and future therapeutic approaches. Clin Cancer Res. 2013 Jun 01;19(11):2842-9.

10. Rindi G, Klimstra DS, Abedi-Ardekani B, Asa SL, Bosman FT, Brambilla E, Busam KJ, de Krijger RR, Dietel M, El-Naggar AK, Fernandez-Cuesta L, Kloppel

11. McCluggage WG, Moch H, Ohgaki H, Rakha EA, Reed NS, Rous BA, Sasano Scarpa A, Scoazec JY, Travis WD, Tallini G, Trouillas J, van Krieken JH, Cree IA. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Mod Pathol. 2018 Dec;31(12):1770-1786.

12. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, Lloyd RV, Suster S. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 2010 Aug;39(6):707-12.

13. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004 Jun;25(3):458- 511.

14. Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology. 2008 Nov;135(5):1469-92.

15. Adaway JE, Dobson R, Walsh J, Cuthbertson DJ, Monaghan PJ, Trainer PJ, Valle JW, Keevil BG. Serum and plasma 5-hydroxyindoleacetic acid as an alternative to 24-h urine 5-hydroxyindoleacetic acid measurement. Ann Clin Biochem. 2016 Sep;53(Pt 5):554-60.

16. Eriksson B, Kloppel G, Krenning E, Ahlman H, Plockinger U, Wiedenmann B, Arnold R, Auernhammer C, Korner M, Rindi G, Wildi S., Frascati Consensus Conference participants. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors--well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology. 2008;87(1):8-19.

17. Ricke J, Klose KJ, Mignon M, Oberg K, Wiedenmann B. Standardisation of imaging in neuroendocrine tumours: results of a European delphi process. Eur J Radiol. 2001 Jan;37(1):8-17.

18. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, Kovacs P, Von Guggenberg E, Bale R, Virgolini IJ. 68Ga-DOTA-Tyr3- octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med. 2007 Apr;48(4):508-18.

19. Kulke MH, Siu LL, Tepper JE, Fisher G, Jaffe D, Haller DG, Ellis LM, Benedetti JK, Bergsland EK, Hobday TJ, Van Cutsem E, Pingpank J, Oberg K, Cohen SJ, Posner MC, Yao JC. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011 Mar 01;29(7):934-43.

20. Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, O'Mahony CA. Treatment of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors: a comprehensive review. Int J Hepatol. 2011;2011:154541.

21. Faggiano A, Lo Calzo F, Pizza G, Modica R, Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017 Oct;16(10):1149-1161.

22. Cherif R, Gaujoux S, Couvelard A, Dokmak S, Vuillerme MP, Ruszniewski P, Belghiti J, Sauvanet A. Parenchyma-sparing resections for pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastrointest Surg. 2012 Nov;16(11):2045-55.

23. Grozinsky-Glasberg S, Alexandraki KI, Barak D, Doviner V, Reissman P, Kaltsas GA, Gross DJ. Current size criteria for the management of neuroendocrine tumors of the appendix: are they valid? Clinical experience and review of the literature. Neuroendocrinology. 2013;98(1):31-7.

24. Cives M, Strosberg J. Radionuclide Therapy for Neuroendocrine Tumors. Curr Oncol Rep. 2017 Feb;19(2):9.

25. Yao JC, Lagunes DR, Kulke MH. Targeted therapies in neuroendocrine tumors (NET): clinical trial challenges and lessons learned. Oncologist. 2013;18(5):525-32.

26. Arnold R, Rinke A, Klose KJ, Muller HH, Wied M, Zamzow K, Schmidt C, Schade-Brittinger C, Barth P, Moll R, Koller M, Unterhalt M, Hiddemann W, Schmidt-Lauber M, Pavel M, Arnold CN. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Aug;3(8):761-71.

27. Mirvis E, Mandair D, Garcia-Hernandez J, Mohmaduvesh M, Toumpanakis C, Caplin M. Role of interferon-alpha in patients with neuroendocrine tumors: a retrospective study. Anticancer Res. 2014 Nov;34(11):6601-7.

28. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, Peeters M, Horsch D, Winkler RE, Klimovsky J, Lebwohl D, Jehl V, Wolin EM, Oberg K, Van Cutsem E, Yao JC., RADIANT-2 Study Group. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2011 Dec 10;378(9808):2005-2012.

29. Yao JC, Fazio N, Singh S, Buzzoni R, Carnaghi C, Wolin E, Tomasek J, Raderer M, Lahner H, Voi M, Pacaud LB, Rouyrre N, Sachs C, Valle JW, Fave GD, Van Cutsem E, Tesselaar M, Shimada Y, Oh DY, Strosberg J, Kulke MH, Pavel ME., RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2016 Mar 05;387(10022):968-977.

30. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, Valle J, Metrakos P, Smith D, Vinik A, Chen JS, Horsch D, Hammel P, Wiedenmann B, Van Cutsem E, Patyna S, Lu DR, Blanckmeister C, Chao R, Ruszniewski P. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13.

31. Yao JC, Phan A, Hoff PM, Chen HX, Charnsangavej C, Yeung SC, Hess K, Ng C, Abbruzzese JL, Ajani JA. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1316-23.

32. Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE, Brookland RK, Meyer L, Gress DM, Byrd DR, Winchester DP. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging. CA Cancer J Clin. 2017 Mar;67(2):93-99.

33. Man D, Wu J, Shen Z, Zhu X. Prognosis of patients with neuroendocrine tumor: a SEER database analysis. Cancer Manag Res. 2018;10:5629-5638.

Размещено на Allbest.ru