Обґрунтування складу основи емульсійної мазі для лікування грибкових захворювань шкіри

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний університет охорони здоров'я України імені П. Л. Шупика

Обґрунтування складу основи емульсійної мазі для лікування грибкових захворювань шкіри

І. О. Власенко, канд. фарм. наук, доцент, І. В. ДЗЮБЛИК, д-р мед. наук, проф

Ключові слова: м'який лікарський засіб, мазь, емульсія, основа м'яких лікарських засобів, реологічні дослідження, осматична активність, грибкові захворювання шкіри

Анотація

Актуальність та соціально-економічна значимість проблеми визначена поширеністю грибкових захворювань, на які страждає кожен 5-ий житель планети (за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я). Серед грибкових захворювань особливої важливості набувають дерматомікози, що ускладнені інфекцією та кератизацією шкірних покривів. У лікуванні дерматомікозів значне місце належить зовнішній терапії (м'які та рідкі лікарські засоби). Дерматологічні лікарські засоби в Україні представлені переважно препаратами іноземного виробництва - 58,2%. Асортимент багатокомпонентних препаратів, що впливають на всі ланки патологічного процесу, становить 21%. Тому розроблення науково обґрунтованого складу та технології багатокомпонентного м'якого лікарського засобу для лікування дерматомікозів є актуальною проблемою сучасності.

Метою нашого дослідження стало розроблення оптимального складу основи емульсійної мазі для лікування грибкових захворювань шкіри.

Об'єктами дослідження слугували комбінації у різних співвідношеннях поверхнево активних речовин, гідрофільно-неводних речовин та емульгаторів. Осмотичні властивості експериментальних основ вивчали за допомогою діалізу через напівпроникну мембрану. Вивчення реологічних властивостей зразків здійснювали на ротаційному віскозиметрі Reotest-2 (США) із водяним циркуляційним обігрівачем. Визначення колоїдної стабільності (для емульсійних систем) та термостабільності виконували згідно з ДСТУ 4765:2007 «Креми косметичні. Загальні технічні умови».

На підставі виконаних експериментальних досліджень обґрунтовано склад основи емульсійної мазі. Реологічними дослідженнями встановлено оптимальну концентрацію поверхнево активних речовин у складі емульсій. Вивчення осмотичної активності модельних емульсій дало змогу встановити оптимальне співвідношення гідрофільно-неводних розчинників у складі модельних зразків. емульсійний мазь грибковий

На підставі структурно-механічних та фармакотехнологічних досліджень обґрунтовано склад емульсійної основи емульсійної мазі типу о/в для лікування грибкових уражень шкіри: олія вазелінова (20,0 г), емульгатор № 1 (5,0 г), ПЕО-400 (5,0 г), гліцерин (5,0 г), Na-КМЦ (1,0 г), вода очищена до 100,0 г

І. О. VLASENKO

І. V DZIUBLYK Shupyk National Healthcare University of Ukraine, Kyiv

JUSTIFICATION OF THE COMPOSITION OF THE BASE OF THE EMULSION OINTMENT FOR THE FUNGAL DISEASES SKIN TREATMENT Key words: soft medicine, ointment, emulsion, base of soft medicines, rheological studies, osmotic activity, fungal skin diseases

ABSTRACT

The relevance and socio-economic significance of the problem is determined by the prevalence of fungal diseases, which are affected by every fifth inhabitant of the planet (according to the World Health Organization). Among fungal diseases, dermatomycoses, which are complicated by infection and keratization of the skin, are of particular importance.

In the treatment of dermatomycoses, a significant place belongs to external therapy (soft and liquid medicinal products). Dermatological medicinal products in Ukraine are mainly represented by drugs of foreign production - 58.2%.The range of multicomponent drugs affecting all links of the pathological process is 21%. Therefore, the development of a scientifically based composition and technology of a multicomponent soft medicine for the treatment of dermatomycoses is an urgent problem of our time.

The goal of our research was to develop the optimal composition of the emulsion ointment base for the treatment of fungal skin diseases.

The objects of the study were combinations in different ratios of surface-active substances, hydrophilic non-aqueous substances and emulsifiers. The osmotic properties of the experimental bases were studied using dialysis through a semipermeable membrane. The study of the rheological properties of the samples was carried out on a rotary viscometer Reotest-2 (USA) with a water circulation heater. Determination of colloidal stability (for emulsion systems) was carried out according to DSTU 4765:2007 «Cosmetic creams. General technical conditions». Determination of thermal stability was carried out according to DSTU 4765:2007 «Cosmetic creams. General technical conditions».

Based on the conducted experimental studies, the composition of the base of the emulsion ointment was substantiated. Rheological studies have established the optimal concentration of surface-active substances in emulsions. The study of the osmotic activity of model emulsions made it possible to establish the optimal ratio of hydrophilic-non-aqueous solvents in the composition of model samples.

On the basis of the conducted structural-mechanical and pharmacological studies, the composition of the emulsion base of the o/w type emulsion ointment was substantiated for treatment of fungal skin lesions: petroleum jelly (20.0 g), emulsifier No. 1 (5.0 g), PEO-400 (5.0 g), glycerin (5.0 g), Na-KMC (1.0 g), purified water up to 100.0 g.

ВСТУП

Грибкова інфекція шкіри - надзвичайно поширена дерматологічна патологія. По всьому світу більш ніж 300 мільйонів пацієнтів страждають від грибкової інфекції (гострої або хронічної), що призводить до смерті, довгострокових захворювань, сліпоти, психологічних проблем та пониженої працездатності [1, 2].

Факторами, що сприяють значному зростанню грибкових захворювань, є складне соціально-економічне становище, несприятливі екологічні умови, зниження імунологічної реактивності організму людини, безконтрольне застосування хіміотерапевтичних засобів тощо [3]. Певну роль відіграють зростання ендокринологічних (зокрема цукровий діабет) та серцево-судинних захворювань, а також шкідливі звички. Крім того, до групи ризику входять члени організованих колективів (наприклад військовослужбовці), а також люди, які страждають на підвищену пітливість, плоскостопість, порушення кровопостачання нижніх кінцівок [4, 5].

Тривалий перебіг мікотичного процесу неминуче веде до глибоких, часто незво- ротних порушень, ускладнює перебіг інших захворювань і знижує якість життя пацієнтів. Зазначені вище фактори визначають актуальність своєчасної діагностики та адекватного лікування мікозів.

Вибір лікарської форми (ЛФ) для терапії захворювання залежить від гостроти запального процесу. Так, за гострого запалення з мацерацією застосовують примочки, аерозолі, вологовисихаючі пов'язки, лосьйони, розчини, а за гострого запалення без мацерації - розчини. У разі підгострого запалення використовують креми, пасти, мазі, а за хронічного запального процесу - мазі, компреси, мазі та креми з кератолітичними властивостями [3].

Арсенал місцевих засобів терапії дерматомікозів досить великий. Препаратами місцевої дії є похідні імідазолу: клотримазол, еконазол, кетоконазол, міконазол, що мають широкий спектр активності щодо дерматофітів та дріжджів. Клотримазол, кетоконазол і флуконазол набули найбільшої популярності та поширення з усієї групи імідазольних антимікотиків [6, 10]. Клотримазол має широкий спектр протигрибкової дії [7] і активний щодо патогенних дерматофітів, дріжджових грибів, збудників різнокольорового лишаю, еритрази, деяких грампозитивних (Staphylococcus, Streptococcus) та грамнегативних (Trichomonas vaginalis) мікроорганізмів. Перевагою препаратів клотримазолу є його хороша проникаюча здатність із поверхні шкіри в роговий шар епідермісу, також він здатний накопичуватися в глибоких шарах епідермісу, де його концентрація може досягати значення вище мінімальної концентрації для дерматофітів. При нанесенні препарату на нігті клотримазол може проникати у шари кератину. У деяких країнах застосовують ністатин для боротьби з Candida, хоча трапляються резистентні до цього препарату штами.

Метою місцевої терапії є не тільки лікування грибкової інфекції, а також усунення запальної реакції та суб'єктивних відчуттів (свербежу, болю, печіння), зменшення сухості шкіри та захист її від несприятливих факторів зовнішнього середовища [3].

Дерматологічні лікарські засоби (ЛЗ) в Україні представлені переважно препаратами іноземного виробництва - 58,2%. Асортимент багатокомпонентних препаратів, що впливають на всі ланки патологічного процесу, становить 21%. Тому розроблення науково обґрунтованого складу та технології багатокомпонентного м'якого лікарського засобу (МЛЗ) для лікування дерматомікозів є актуальною проблемою сучасності.

Метою нашого дослідження стало розроблення оптимального складу основи емульсійної мазі для лікування грибкових захворювань шкіри.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Об'єктами дослідження слугували комбінації у різних співвідношеннях поверхнево активних речовин (ПАР) та емульгаторів: полісорбат-80, моностеарат гліцерину (МСГ), моногліцерид дистильований (МГД), поліетиленоксид 400 (ПЕО- 400), натрій карбометилцелюлоза (Na-КМЦ), емульгатор № 1, олія вазелінова та вода очищена, у вигляді емульсій.

Склади модельних зразків емульсій наведено у табл. 1-3

Таблиця 1

Модельні емульсії з емульгаторами полісорбатом-80 та моностеаратом гліцерину

Осмотичні властивості експериментальних основ вивчали за допомогою діалізу через напівпроникну мембрану. До нижнього отвору внутрішнього циліндра діалізної камери прикріплювали напівпроникну мембрану (целофанову плівку). Наважку досліджуваного зразка (близько 5,0 г) рівномірним шаром наносили на поверхню проникної мембрани, площа якої становила близько 1 000 мм2. Внутрішній циліндр разом зі зразком вміщували в діалізну камеру, в яку заздалегідь наливали певну кількість води очищеної. Вимірювання маси внутрішнього циліндра робили через кожні 60 хв до постійної маси на аналітичних вагах з точністю до 0,001 г, попередньо витерши його зі зовнішнього боку. Випробування здійснювали за температури 34,0 ± 1,0 °С у термостаті ТС-80М-2. Періодично об'єм води очищеної в діалізній камері доводили до початкового рівня. За різницею маси між двома зважуваннями визначали кількість поглиненої рідини.

Таблиця 2

Модельні емульсії з емульгаторами полісорбатом-80 та моно гліцеридом дистильованим

Таблиця 3

Реологічні властивості опрацьованих зразків вивчали на ротаційному віскозиметрі Reotest-2 (США) із водяним циркуляційним обігрівачем. Записували реогра- му - криву плинності, яка відбиває залежність дотичного напруги усунення (тг) від градієнта швидкості усунення (Dr).

Структурну в'язкість досліджували за температури 20 ± 0,2 °С. Температуру визначали лабораторним термометром із ціною розподілу 0,1 °С. Термостатування здійснювали у термостаті ІТЖ-0-03.

Наважку (25 г) зразка вміщували в циліндр (система циліндрів S/S1) та фіксували показники віскозиметра на кожній швидкості деформації з інтервалом часу 30 с при збільшенні швидкості обертання циліндра. На максимальній швидкості обертання системи витримували протягом 10 хв для повного руйнування їхньої структури. Потім ці системи залишали на 10 хв для відновлення структури основи і знову визначали показання віскозиметра при зменшенні швидкості обертання циліндра.

Напругу зсуву (т, Па) обчислювали за формулою (1):

де z - константа циліндра приладу (залежить від типу циліндра), Па; а - показник приладу.

Структурну в'язкість зразків обчислювали за формулою (2):

де Dr - швидкість зсуву, с-1;

П - структурна в'язкість, Па/с-1;

т - дотична напруга зсуву, Па.

Визначення колоїдної стабільності (для емульсійних систем) виконували згідно з ДСТУ 4765:2007 «Креми косметичні. Загальні технічні умови». Для проведення тесту використовували лабораторну центрифугу ТС-80М-2 із набором пробірок, ртутний термометр з інтервалом вимірюваних температур від 0 до 100 °С і ціною поділки 1 °С, а також секундомір і водяну баню.

Визначення термостабільності проводили згідно з ДСТУ 4765:2007 «Креми косметичні. Загальні технічні умови».

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ОБГОВОРЕННЯ

У першу чергу досліджували вплив природи та кількості емульгаторів (1-го та 2-го роду) за загальної концентрації 8% на структурно-механічні властивості емульсій. Для стабілізації емульсій та надання еластичних властивостей основі нами використано розчин Na-КМЦ у концентрації 1% [8, 9].

Емульсійні системи 9 і 10, 19 і 20 виключено з подальших досліджень через нестабільність системи протягом 3 діб зберігання. Модельні зразки 1-8 були стабільними. Результати реологічних досліджень модельних зразків емульсій 1-8 наведено на рис. 1.

У цьому випадку нам не вдалося встановити оптимальну концентрацію ПАР (рис. 1), оскільки ця область знаходиться за межами досліджуваних концентрацій.

Результати реологічних досліджень модельних зразків емульсій із ПАР полі- сорбат-80 і МГД (модельні зразки емульсій 11-18) наведено на рис. 2.

Як показано на рис. 2, високі структурно-механічні параметри має модельний зразок емульсії 12 за наступного співвідношення концентрацій полісорбату-80 0,5% та МГД 7,5%. Збільшення концентрації МГД призводить до зменшення реологічних параметрів за всіх швидкостей зсуву. Отже, вибір емульгаторів полісорбату-80/ МГД за співвідношення концентрацій 0,5%/7,5% є доцільним.

Результати реологічних досліджень модельних зразків емульсій з емульгатором № 1 (табл. 3) наведено на рис. 3.

Рис. 1. Залежність напруги зсуву модельних зразків від концентрацій полісорбату-80 та моностеарату гліцерину за швидкості зсуву 9 с-1 (1), 145,8 с-1 (2) і 243 с-1 (3)

Рис. 2. Залежність напруги зсуву модельних зразків від концентрацій полісорбату-80 та моногліцериду дистильованого за швидкості зсуву 9 с-1 (1),145,8 с-1 (2) і 243 с-1 (3)

Рис. 3. Залежність напруги зсуву модельних зразків від концентрацій емульгатора № 1 за швидкості зсуву 9 с-1 (1), 145,8 с-1 (2) і 243 с-1 (3)

Під час вивчення реологічних параметрів емульгатора № 1 встановлено залежність структурної в'язкості модельних зразків від концентрації емульгатора. Зі збільшенням концентрації емульгатора № 1 в основі структурна в'язкість збільшується нелінійно. Максимальне значення реологічних параметрів спостерігається у разі концентрації емульгатора № 1 5%. Збільшення концентрації емульгатора № 1 призводить до повільного зростання структурної в'язкості модельних зразків. Отже, оптимальною концентрацією емульгатора № 1 є 5%.

З метою визначення співвідношення емульгаторів будували повні реограми течії модельних емульсій 12 та 24 у координатах швидкість зсуву-напруга зсуву (рис. 4).

Одержана залежність є нелінійною, що є підтвердженням нен'ютонівського типу течії модельних зразків. При збільшенні швидкості зсуву криві напруги зсуву плавно збільшуються, а потім переходять у прямі, що свідчить про поступове повне руйнування структури. На реограмах низхідні та висхідні криві (рис. 4) створюють петлю гістерезису, що підтверджує тиксотропність досліджуваних систем.

Порівнювальні дослідження структурно-механічних властивостей модельних зразків показали доцільність використання емульгатора № 1 за концентрації 5%, який забезпечує здатність системи до гістерезису.

Таким чином, вивчено структурно-механічні властивості емульсій 1 роду на основі олії вазелінової з різними ПАР, які показали, що досліджувані емульсійні системи являють собою неньютонівські рідини - при збільшенні швидкості зсуву криві напруги зсуву плавно ростуть. Встановлено, що оптимальні реологічні параметри має комплекс олії вазелінової з емульгатором № 1. За результатами експериментальних досліджень визначено оптимальну концентрацію емульгатора № 1 для стабільної емульсійної основи, яка становить 5%.

Рис. 4. Реограми течії модельних емульсій 12 і 24

(номери модельних зразків відповідають номерам в таблицях: зразок 24 - емульсія з емульгатором № 1 у концентрації 5%; зразок 12 - емульсія з полісорбат-80:МГД у співвідношенні 0,5%:7,5% відповідно)

У подальшому нами вивчено вплив гідрофільно-неводних розчинників на осмотичну активність модельного зразка емульсії 12. Нами досліджено залежність осмотичної активності модельного зразка емульсії від концентрації та співвідношення гідрофільно-неводних розчинників (ГНР): ПЕО-400 (5%) із гліцерином (5%) - зразок 1; ПЕО-400 (5%) із ПГ (5%) - зразок 2; гліцерин (5%) із ПГ (5%) - зразок 3; ПЕО-400 (3,5%) із ПГ (3,5%) і гліцерином (3%) - зразок 4. ГНР вводили в готову емульсію при температурі 35 ± 5 °С (рис. 5).

Експериментальними дослідженнями доведено, що найменшу осмотичну активність виявляє зразок 3 (30%), а найбільшу - зразок 4 (49%). Досліджувані зразки за рівнем осмотичної активності можна розподілити у такій послідовності: зразок 4 > зразок 2 > зразок 1 > зразок 3. У зв'язку з тим, що осмотична активність зразків 1 (33%) і 3 (30%) знаходиться практично на одному рівні, для подальших досліджень нами обрано зразок 1.

Рис. 5. Осмотична активність модельного зразка емульсії за різних співвідношень гідрофільно-неводних розчинників

ВИСНОВОК

На основі проведених структурно-механічних та технологічних досліджень обґрунтовано склад емульсійної основи емульсійної мазі типу о/в для лікування грибкових уражень шкіри: олія вазелінова (20,0 г); емульгатор № 1 (5,0 г); ПЕО-400 (5,0 г); гліцерин (5,0 г); Na-КМЦ (1,0 г); вода очищена до 100,0 г.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

Roosen L., Maes D., Musetta L., Himmelreich U. J. Predinical Models for Cryptococcosis of the CNS and Their Characterization Using In Vivo Imaging Techniques // Fungi (Basel). - 2024. - V 10, N 2. - P. 146. https://doi.org/10.3390/jof10020146

FisherM. C., Denning D. W. The WHO fungal priority pathogens list as a game-changer // Nat. Rev. Microbiol. - 2023. - V 21, N 4. - Р. 211-212. https://doi.org/ 10.1038/s41579-023-00861-x

Супрун К. Г., Олійник І. О. Лікування грибкової інфекції на сучасному етапі // Дерматологія та венерологія. - 2020. - № 2 (88). - С. 24-28. https://doi.org/10.33743/2308-1066-2020-2-24-28

Li Z., Lu G., Meng G. Pathogenic fungal infection in the lung // Frontiers in Immunology. - 2019. - N 10 (Article 1524). - P. 1-20. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01524

Brown L., Leck A. K., Gichangi M. et al. The global incidence and diagnosis of fungal keratitis // Lancet Infect. Dis. - 2021. - V 21. - P. e49-e57. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30448-5

Патогенні гриби: метод. вказ. з дисципліни «Мікробіологія, вірусологія та імунологія з мікробіологічною діагностикою» для студентів-бакалаврів II-IV курсу за спеціальністю «Лабораторна діагностика» / Упоряд. В. В. Мінухін, Т. М. Замазій, Н. І. Коваленко. - Харків: ХНМУ, 2016. - 76 с.

Давтян Л. Л., Загорій Г. В., ВороненкоЮ. В. та ін. Лікарська взаємодія та безпека ліків: посіб. для лікарів, провізорів, мед. сестер, фармацевтів, інтернів, студ., а також слухачів післядиплом. навчання з усіх мед. і фармац. спец. - К.: ЧП «Блудчий М. І.», 2011. - 743 c.

Биофармация. Уч. для фармац. вузов и факультетов. 2-е изд. / Под редакцией В. В. Гладышева. - Днипро: ЧМП «Экономика», 2018. - 250 с.

Власенко І. О., Давтян Л. Л. Застосування полімерів у технології лікарських плівок // Зб. наук.

праць співроб. НМАПО імені П. Л. Шупика. - 2013. - Вип. 22, Кн. 4. - С. 369-376. - URL: http://nbuv. gov.ua/UJRN/Znpsnmapo_2013_22(4) 57

Vlasenko I. O., Davtyan L. L. Active pharmaceutical ingredients in dermatological medicines of Ukrainian pharmaceutical market // Фармац. журн. - 2019. - № 1. - С. 9-19. https://doi.org/10.32352/0367- 3057.1.19.01

\

REFERENCES

Roosen L., Maes D., Musetta L., Himmelreich U. J. Preclinical Models for Cryptococcosis of the CNS and Their Characterization Using In Vivo Imaging Techniques // Fungi (Basel). - 2024. - V 10, N 2. - P. 146. https://doi.org/10.3390/jof10020146

Fisher M. C., Denning D. W. The WHO fungal priority pathogens list as a game-changer // Nat. Rev. Microbiol. - 2023. - V 21, N 4. - Р. 211-212. https://doi.org/ 10.1038/s41579-023-00861-x

Suprun K. H., Oliinyk I. O. Likuvannia hrybkovoi infektsii na suchasnomu etapi // Dermatolohiia ta venerolohiia. - 2020. - № 2 (88). - S. 24-28. https://doi.org/10.33743/2308-1066-2020-2-24-28

Li Z., Lu G., Meng G. Pathogenic fungal infection in the lung // Frontiers in Immunology. - 2019. - N 10 (Article 1524). - P. 1-20. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01524

Brown L., Leck A. K., Gichangi M. et al. The global incidence and diagnosis of fungal keratitis // Lancet Infect. Dis. - 2021. - V. 21. - P. e49-e57. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30448-5

Patohenni hryby: metod. vkaz. z dystsypliny «Mikrobiolohiia, virusolohiia ta imunolohiia z mikrobiolohichnoiu diahnostykoiu» dlia studentiv bakalavriv II-IV kursu za spetsialnistiu «Laboratorna diahnostyka» / uporiad. V. V. Minukhin, T. M. Zamazii, N. I. Kovalenko. - Kharkiv : KhNMU, 2016. - 76 s

Davtian L. L., Zahorii H. V., Voronenko Yu. V. ta in. Likarska vzaiemodiia ta bezpeka likiv: posib. dlia likariv, provizoriv, med. sester, farmatsevtiv, interniv, stud., a takozh slukhachiv pisliadyplom. navchannia z usikh med. i farmats. spets. - K.: ChP «Bludchyi M. I.», 2011. - 743 s.

Biofarmaciya. Uch. dlya farmac. vuzov i fakultetov. 2-e izd. / Pod redakciej V. V. Gladysheva. - Dnipro: ChMP «Ekonomika», 2018. - 250 s.

Vlasenko I. O., Davtian L. L. Zastosuvannia polimeriv u tekhnolohii likarskykh plivok // Zb. nauk.

prats spivrob. NMAPO imeni P. L. Shupyka. - 2013. - Vyp. 22, Kn. 4. - S. 369-376. - URL: http://nbuv.gov. ua/UJRN/Znpsnmapo_2013_22(4) 57

Vlasenko I. O., Davtyan L. L. Active pharmaceutical ingredients in dermatological medicines of Ukrainian pharmaceutical market // Farmats. zhurn. - 2019. - № 1. - S. 9-19. https://doi.org/10.32352/0367- 3057.1.19.01

Размещено на Allbest.ru/