Роль Helicobacter Pylori та кишкової мікробіоти в канцерогенезі шлунка

Інфекція Helicobacter pylori вважається найсильнішим фактором ризику розвитку раку шлунка, майже всі ці випадки пов'язані з H.pylori, з яких переважна більшість відноситься до кишкового типу раку шлунка, що не пов'язаний з кардіальним відділом, який виникає в результаті передбачуваної прогресії від атрофічного гастриту (АГ) до кишкової метаплазії (КМ) та раку шлунка (РШ), при тому, що H. pylori грає початкову роль цьому ланцюзі. Інфекція H. pylori викликає запалення слизової оболонки шлунка і руйнування залоз, що секретують соляну кислоту, що в кінцевому підсумку призводить до атрофічного гастриту. Він являє собою хронічний запальний та гіпохлоридний стан, який може прогресувати до раку шлунка. Відомо, що інфекція H. pylori прискорює цей каскад, тільки приблизно у 1-3% інфікованих, в яких згодом розвинеться рак шлунка. Інші фактори ризику включають: літній вік, чоловічу стать, етнічну належність, фактори навколишнього середовища, зокрема куріння, вживання

великої кількості солі та копчених продуктів, що містять нітрати. Хоча результати попередніх досліджень вказували на те, що кількість мікробів, здатних вижити у шлунку досить обмежена, але було висловлено припущення, що гіпохлоридія, пов'язана з атрофічним гастритом, дозволяє колонізувати шлунок оральними та нижньокишковими мікробами, які зазвичай не присутні у його нормальних різко кислих умовах. [1].

Також, було визначено, що нормальна кишкова флора (КФ) - така як Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Firmicutes і Bacteroides (багато з них зазвичай колонізуються в нижніх відділах кишківнику), збілюшує розвиток та прискорює початок шлунково-кишкової інтраепітеліальної неоплазії (GIN). Патогенна або коменсальна КФ, можуть колонізувати шлунок та демонструвати надмірний ризик аденокарциноми шлунка, особливо у сприйнятливих пацієнтів з H. pylori. Колонізація слизової оболонки шлунка Lactobacillus показало зміну мікрооточення шлунка в онкологічних хворих. До того ж виявлено, що Lactobacillus удосталь зустрічаються у пацієнтів з РШ. Очевидно, це пов'язано з використанням пробіотичних мікробів, як харчової добавки. Одне з проведених досліджень показало, що у трансгенних мишей INS-GAS (інсулін-гастрин) з високим рівнем циркулюючого гастрину розвивається спонтанний атрофічний гастрит та GIN з поширеністю 80% через 6 місяців після інфікування H. pylori. На основі цих результатів зроблені висновки, що коменсальні кишкові бактерії можуть сприяти раку шлунка [2].

Дані припущення щодо зміни кишкової мікробіоти, спричинені H. pylori, та їх вплив на розвиток РШ, насамперед пов'язані зі складом мікробіоти, що стимулює імунні реакції на системному та місцевому рівні. Активність гастриту являє собою тісну кореляцію з інфекцією H. pylori, що додатково підтверджується аналогічними змінами у фекальній мікробіоті у осіб з неактивним гастритом та перенесеною інфекцією. Зміни в кишковій мікробіоті можуть призвести спочатку до розвитку передракових уражень шлунка, пов'язаних з H. pylori і канцерогенезом. Одні із припущень вказують на те, що бактерії, які продукують молочну кислоту, можуть сприяти запальним реакціям шлунка, спричинені H. Pylori. Адже, ці молочнокислі бактерії сприяють імунній толерантності, тим самим, забезпечуючи платформу для колонізації інших канцерогенних форм [3].

Інші епідеміологічні дослідження вказують на те, що інфекція H. pylori пов'язана з низьким рівнем вітаміну B12 (ціанокобаламіну) у крові. Дисбактеріоз кишкової мікробіоти, пов'язаний з інфекцією H. pylori, може впливати на продукцію вітаміну. У одному із досліджень було виявлено, що рівень біосинтезу вітаміну В12 у плазмі та кишечнику були значно нижчими в осіб із позитивним H. pylori порівняно з тими, хто мав негативний результат. На основі цього, можна зробити висновок, що пов'язаний з інфекцією H. pylori дисбактеріоз кишкової мікробіоти - підвищує ризик дефіциту вітаміну В12. В свою чергу, шлунковий синусит, спричинений інфекцією H. pylori, спричинює розвиток хронічного гастрит типу B із подальшим зниженням секреції шлункової кислоти, що призводить до мальабсорбції В12. Низький рівень ціанокобаламіну в сироватці крові значно корелює з підвищеним ризиком некардіальної аденокарциноми шлунка. Крім того, для засвоєння вітаміну B12 необхідна слизова оболонка шлунка, яка виробляє кислоту, що дозволяє відщеплювати цей вітамін від його зв'язуючих білків. У результаті будь-який стимул, що викликає хронічний атрофічний гастрит, може підвищити ризик аденокарциноми, порушити всмоктування вітаміну B12 і, таким чином, знизити його концентрацію в сироватці [4].

Відомо, що поліаміни, які виробляються кишковими бактеріями, значною мірою впливають на різні патологічні та біологічні процеси, такі як трансляція, стійкість до стресу, регуляція генів, диференціація та проліферація клітин. Вони здатні пригнічувати протипухлинний імунітет і сприяють проліферації, інвазії та метастазування ракових клітин. Численні бактерії (наприклад, Nitrospirae, Lactobacillus, Neisseria, Staphylococcus, Haemophilus, Clostridium і Veillonella) сприяють канцерогенезу шлунка через стимуляцію виробництва N- нітрозосполук (NOCs). Більш високі рівні молочнокислих бактерій були виявлені у пацієнтів з РШ. Лактат, що виробляється молочнокислими бактеріями, є надійним джерелом енергії для ракових клітин і відіграє регуляторну роль у різних проблемах канцерогенезу, таких як ангіогенез пухлин і метастазування. В той час, як кишкові бактерії генерують різні метаболіти, що впливають на прогресування та розвиток пухлин шлунково-кишкового тракту, нові дослідження виявили їх протиракові властивості, їх можна пояснити різними механізмами, такими як колонізація пухлин, вивільнення активних агентів, носій для доставки протипухлинних препаратів, пригнічення життєво важливих поживних речовин для метаболізму та проліферації пухлини, посилення імунітету господаря та формування біоплівки. Наприклад, бутират може діяти як інгібітор гістондеацетилази для пригнічення проліферації клітин, індукування апоптозу та зниження ризику розвитку пухлини. Але в той же час, його низькі концентрації можуть потенціювати ріст пухлини, що в мишачій моделі пригнічує дефекти відновлення невідповідності ДНК [5].

Традиційні методи лікування РШ, такі як хірургія, хіміотерапія та променева терапія, не показали високої ефективності, але ерадикація H. pylori може бути ефективним підходом до зниження цього ризику, так як лікування антибіотиками змінює мікробіомний склад шлунка. Але через зростання резистентності H. pylori до антибіотиків, потрібні більш нові стратегії ерадикації збудника. Деякі пробіотики продемонстрували перспективність у запобіганні несприятливих наслідків, спричинених антибіотиками. Додавання Lactobacillus може ефективно ліквідувати H. pylori і зменшити ймовірність розвитку раку. Lactobacillus acidophilus і Lactobacillus bulgaricus можуть зменшувати адгезію H. pylori до клітин слизової оболонки шлунка. Комбінація Bacillus cereus, Enterococcus faecalis, L. acidophilus і Bifidobacterium infantis підвищує імунітет організму та зменшує запалення серед випадків РШ, яким проводили гастректомію [6].

Висновки

Дослідження, які оцінюють, як кишкові мікроби регулюють здоров'я та сприяють раку шлунково-кишкового тракту, все ще знаходяться на ранній стадії розвитку. Встановлено, що мікробіота кишківника тісно пов'язана з людиною і помітно впливає на рак шлунку і здоров'я. Були знайдені шляхи для регулювання кишкових мікробів, включаючи регуляцію метаболізму, імунну та запальну реакцію, а також пригнічення канцерогенезу та прогресування раку.

Досягнуто значних успіхів у розумінні взаємодії між H. pylori та кишковою мікробіотою у розвитку гастриту та раку. Однак у результатах різних досліджень виникли суперечності, які пов'язані з відмінностями навколишнього середовища або генетичними особливостями. Потрібні детальні дослідження в чітко визначених параметрах для порівняння відмінностей у складі кишкового мікробіому в різних анатомічних областях шлунка в осіб, у яких розвивається інфекція H. pylori з неопластичними ураженнями та без них. Це потрібно для глибшого та кращого розуміння зв'язку між H. pylori та передраковими ураженнями шлунка і мікробіотою кишківника. Вивчення такої складної взаємодії дасть змогу вплинути на розробку нових стратегій профілактики, діагностики та лікування рака шлунку.

Список використаних джерел

[1] Bakhti SZ, Latifi-Navid S. Interplay and cooperation of Helicobacter pylori and gut microbiota in gastric carcinogenesis. BMC Microbiol. 2021 Sep 23;21(1):258. doi: 10.1186/s12866-021 -02315-x. PMID: 34556055; PMCID: PMC8461988.

[2] Thorell K, Bengtsson-Palme J, Liu OH, Palacios Gonzales RV, Nookaew I, Rabeneck L, Paszat L, Graham DY, Nielsen J, Lundin SB, Sjoling A. In Vivo Analysis of the Viable Microbiota and Helicobacter pylori Transcriptome in Gastric Infection and Early Stages of Carcinogenesis. Infect Immun. 2017 Sep 20;85(10):e00031-17. doi: 10.1128/IAI. 00031-17. PMID: 28694295; PMCID: PMC5607399.

[3] Stewart OA, Wu F, Chen Y. The role of gastric microbiota in gastric cancer. Gut Microbes. 2020 Sep 2;11(5):1220-1230. doi: 10.1080/19490976.2020.1762520. Epub 2020 May 23. PMID: 32449430; PMCID: PMC7524314.

[4] Ferreira RM, Pereira-Marques J, Pinto-Ribeiro I, Costa JL, Carneiro F, Machado JC, Figueiredo C. Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer- associated microbiota. Gut. 2018 Feb;67(2):226-236. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314205. Epub 2017 Nov 4. PMID: 29102920; PMCID: PMC5868293.

[5] Caguazango JC, Pazos AJ. Microbiota according to gastric topography in patients with low or high risk of gastric cancer in Narino, Colombia. Biomedica. 2019 Aug 1;39(Supl. 2): 157-171. English, Spanish. doi: 10.7705/biomedica.v39i4.4520. PMID: 31529842.

[6] Ndegwa N, Ploner A, Andersson AF, Zagai U, Andreasson A, Vieth M, Talley NJ, Agreus L, Ye W. Gastric Microbiota in a Low-Helicobacter pylori Prevalence General Population and Their Associations With Gastric Lesions.

Размещено на Allbest.ru