Додаткові патофізіологічні шляхи розвитку та прогресування діабетичної нефропатії

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Харківський національний медичний університет, Україна

ІІ медичний факультет

Кафедра внутрішньої медицини №3 та ендокринології

Додаткові патофізіологічні шляхи розвитку та прогресування діабетичної нефропатії

Лактіонова О.І., студентка

Коляда К.Д., студент

Фоменко Р.С., студент

Науковий керівник:

Лахно О.В., к.м.н., доцент

Анотація

Поширеність цукрового діабету постійно зростає, і в наш час від нього страждають понад 350 мільйонів людей у всьому світі. Таким чином, поширеність діабетичної нефропатії також зросла, що стає основною причиною термінальної стадії ниркової недостатності у розвинутих країнах світу. Діабетична нефропатія характеризується альбумінурією, зниженням швидкості клубочкової фільтрації, гіпертензією, розширенням мезангіального матриксу, потовщенням базальної мембрани клубочків та тубулоінтерстиціальним фіброзом. Терапевтичні досягнення останніх років змогли змінити та відстрочити природний перебіг діабетичної хвороби нирок. Тим не менш, все ще існує нагальна потреба охарактеризувати шляхи, які беруть участь у патогенезі даного ускладнення, визначити біомаркери ризику та запобігти нирковій недостатності у хворих на цукровий діабет.

Ключові слова. Діабетична нефропатія, цукровий діабет, патогенез, ускладнення, окисний стрес, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, запалення, трансформуючий фактор росту.

Вступ

Діабетична нефропатія (ДН) є одним з найбільш частих і важких ускладнень цукрового діабету (ЦД), що значно підвищує рівень смертності хворих. Протягом останніх двох десятиліть захворюваність і смертність від ДН швидко зросли серед населення світу [1] . Патогенез ДН дуже складний і досі не повністю вивчений, що призводить до значних проблем у попередженні та лікуванні даного ускладнення. Було доказано, що стандартна терапія із суворим контролем рівня цукру в крові та артеріального тиску не здатна зупинити прогресування ДН до термінальної стадії ниркової недостатності та смертності, пов'язаної з ДН [2]. Покращення розуміння та вивчення патогенних механізмів ДН є важливим для розробки нових стратегій лікування патології. Існує багато шляхів і медіаторів, задіяних у розвитку та прогресуванні ДН, включаючи окислювальний стрес, ангіотензин II та запальні процеси, які останнім часом відіграють важливу роль у визначенні механізмів розвитку. Розуміння ключових особливостей запальних механізмів, які беруть участь у розвитку та прогресуванні ДН, також дозволяє ідентифікувати нові потенційні мішені та полегшує розробку інноваційних протизапальних терапевтичних стратегій [3].

Мета. Провести метааналіз наукових статей та публікацій на тему патогенезу діабетичної нефропатії з метою оновлення теорій, що лежать в основі його розвитку та прогресування.

Актуальність. До одних з найпоширеніших ускладнень ЦД відноситься ДН, що призводить до високої смертності у хворих. Загальна поширеність ЦД у світі швидко зростає, особливо у розвинених країнах, що призводить до збільшення нових випадків виявлення ДН та погіршення якості життя хворих. Через тривалий перебіг ЦД розвиток ДН може виникати на протязі кількох років з прихованим початком, що робить актуальним постійний скринінг населення. Через наявність атипових форм ДН діагностика захворювання ускладнена, тому вивчення патогенезу хвороби та методів її лікування і профілактики є актуальним.

Матеріали і методи. Метааналіз наукових статей та публікацій, що описують патофізіологічні шляхи розвитку діабетичної нефропатії.

Результати

Патогенез ДН являється мультифакторним та складним процесом, що включає величезну кількість шляхів, що впливають на розвиток та прогресування даного ускладнення. Здебільшого, механізм розвитку ДН розглядається як порушення гомеостазу, з залученням порушень метаболізму, гемодинаміки та синтезом певних медіаторів та гормонів.

Основні шляхи розвитку та прогресування ДН реалізуються через ренін - ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), активацію трансформуючого фактору росту (ТФР), фактору росту сполучної тканини (ФРСТ), протеїнкінази С (ПКС), мітоген-активованої протеїнкінази (МАПК) та активних форм кисню. Дані шляхи в патогенезі спричиняють пошкодження через низку медіаторів самостійно або залучають один одного працюючи в зв'язку. Наприклад, ангіотензин ІІ викликає порушення через окисний стрес (ОС), і навпаки, останній викликає порушення через дію РААС. Ще одним прикладом являється те, що нікотин-амід-аденін-динуклеотид-фосфат-оксдаза (НАДФН-оксидаза) підвищує рівень ТФР, в свою чергу ТФР підвищує АФК за рахунок НАДФН-оксидази. Через це патогенез ДН досі повністю не вивчений та не встановлено роль кожного з факторів впливу [3-4]. біомаркер ризик лікування профілактика діабетичний нефропатія

Виділення ОС як складового фактору патогенезу ДН відбулося завдяки тому, що в дослідженні з інгібуванням окислювальних процесів покращився перебіг стрептозотоцин-індукованого ДН. За визначенням, окисний стрес - це стан, що характеризується пошкодження клітин за рахунок АФК через нестачу антиоксидантних систем. В свою чергу, збільшення АФК, що призводить до розвитку ОС, проходить завдяки багатьом ланкам патогенезу даного ускладнення, основним з яких є гіперглікемія [5]. При ЦД основними джерелами АФК є поліольний ланцюг та НАДФН-оксидаза, одна з ізоформ якої є найважливішим продуцентом АФК саме в нирках. Додатковими шляхами є ліпоксигеназа, незв'язана синтаза оксиду азоту, ксантиноксидаза та дисфункції мітохондріального дихального ланцюга [6].

Механізми дії ОС в патогенезі ДН мають як прямий, так і опосередкований вплив. Він може призводити до прямого пошкодження різних клітин нирок, що призведе до протеїнурії та тубуло-інтерстиціального фіброзу. Цей шлях дії пов'язаний з тим, що клубочок нефрону більш чутливий до дії АФК [7-8]. При розгляді опосередкованої дії було виявлено, що існує низка факторів на які впливає підвищення АФК. Одним з них є той факт, що ОС викликаний гіперглікемією підвищує рівень попередників запальних білків шляхом інфільтрації їх макрофагами, які в свою чергу виділяють запальні цитокіни, в подальшому призводячи до місцевого та системного запалення тканин нирок [9]. Також ОС пов'язаний з метаболічними та гемодинамічними порушеннями в нирках. Ще одними з проявів дії ОС є підвищення ангіотензину ІІ, активація ПКС та експресія ТФР, які в свою чергу є факторами розвитку порушень з виділенням ще більшої кількості АФК, що призводить до виникнення замкнутої прогресуючої системи. Проте кожен з компонентів даної системи має і свою пряму дію. Так, підвищення ТФР проявляється у стимуляції синтезу мезенгіального матриксу, ангіотензину ІІ - у активації НАДФН-оксидази, ПКС- у збільшенні місцевого запального процесу. Все це спричиняє надмірне ремоделювання позаклітинного матриксу (ПКМ) в мезангії та сприяє фіброзуванню у трубчастому інтерстиції [10].

У розвитку ДН важливу роль відіграє ренін -ангіотензин-альдостеронова система, при пригніченні якої сповільнюється прогресування хронічної недостатності нирок (ХНН), що відображається у покращенні функції нирок так зменшенням протеїнурії. Роль даної системи активно вивчалася у хворих з ЦД через структурні зміни клубочкової зони, тубулоінтерстицію та порушення внутрішньоклубочкової гемодинаміки. Подоцити займають провідну роль у синтезі значної кількості компонентів РААС та інгібують рецептори ангіотензину-2, мінералокортикоїдів і прореніну. Активність подоцитів регулюється рецепторами ангіотензин-2 першого типу [11 -13].

На підставі проаналізованих наукових досліджень виявлено, що ангіотензин-2 впливає на нирки через активацію РААС та спричиняє системний ефект і за своєю природою є цитокіном, що свідчить про іншу його роль, а саме як гемодинамічного медіатора за межами своїх звичайних функцій. У прогресуванні захворювання велика роль належить запаленню, фіброзу та окислювальному процесу які посилюють швидкість розвитку ХНН. Початковим етапом ДН є окислювальний стрес який призводить до активації патологічних механізмів в усіх клітинах нирки. Ангіотензин-2 є основною молекулою, що відіграє центральну роль пошкодження нирок, в той час, як окислювальний стрес є неодмінною ознакою пошкодження клітин. В той час низка досліджень з метою терапії спрямованої на ангіотензин-2 та окислювальний стрес не має чітко визначених результатів [14].

Окрім системного ренін-ангіотензину та нирок, свою місцеву РААС мають такі органи як плацента, кровоносні судини, мозок, серце, матка та кора надниркових залоз. Клітини нирок виробляють рецептори реніну та ангіотензину, а також сам ренін та ангіотензин-2 місцево та не залежать від загальної РААС, що вказує на автономність нирок у внутрішньому рівні ангіотензину-2. У плазмі рівень ангіотензину-2 майже у 1000 разів нижче ніж у нирковому інтерстиції, що вказує на згубну роль саме внутрішньониркової РААС [15].

На синтез реніну та ангіотензину-2 також впливає високий вміст глюкози в крові, яка спричиняє вироблення молекул у мезангіальних клітинах (МК). На розвиток ураження нирок внутрішньонирковий ангіотензин-2 впливає через підвищення тиску та проникності клубочкових капілярів, що призводить до масованої протеїнурії, підвищення проліферації ниркових клітин, яка викликає гіпертрофію, вироблення ПКМ і цитокінів, підвищення інфільтрації макрофагами та запалення. Не зважаючи на низький рівень системного реніну при ДН, блокада синтезу ангіотензину-2 та РААС призводить не лише до зниження тиску, а й уповільнює розвиток захворювання [16].

Важливим фактором у патогенезі ДН є розвиток запальних та імунних реакцій, проте раніше її не розцінювали як запальне захворювання. За результатами останніх досліджень саме запальний процес необхідний для ініціації та прогресування даного ускладнення через інтерлейкін-1 (ІЛ-1), інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та інтерлейкін-18 (ІЛ-18). Клітини імунітету є частиною патогенезу, в той час, як біомаркери запалення пов'язані з ризиком прогресування ДН [17].

Запалення ниркової тканини та кровоносної системи складають основу розвитку ДН. Порушення з боку гемодинаміки, біологічні та метаболічні патологічні механізми призводять до активації процесу запалення [18].

ІЛ-6, ІЛ-18 та ТФР є провідними факторами запалення та беруть участь у розвитку захворювання. За даними досліджень збільшення даних речовин корелює з розвитком нефропатії, що призводить до незалежного зв'язку з альбумінурією. В залежності від ступеня розвитку ДН буде змінюватись рівень накопичення запальних клітин у нирках. У низці наукових праць було доведено, що зменшення рівня запальних клітин має захисний ефект на розвиток ДН. Зважаючи на вищеописане, запалення є одним з ключових частин патогенного розвитку хвороби. Пошкодження структурної будови нирки виникає через секрецію протизапальних та фіброгенних цитокінів, що викликає процес трансформації епітелію в мезенхімальну тканину. У хворих на ЦД паралельно зі збільшенням синтезу протизапальних цитокінів посилюється пригнічення хемоаттрактантних цитокінів і адгезійних молекул, які є важливими медіаторами пошкодження нирок через залучення лейкоцитів та підвищення перенесення їх у ниркову тканину. Інфільтровані лейкоцити викликають секрецію цитокінів та інших медіаторів запалення, що призводить до прогресування ушкодження нирок та посилення вже наявних запальних реакцій [19-21].

Висновок

На розвиток ДН впливає велика кількість різноманітних факторів. Беручи в увагу високу поширеність захворювання серед населення, лікування та профілактика хвороби має містити комплексну методику, спрямовану на зменшення ризику прогресування патології або виникнення нових ускладнень через дію на всі фактори розвитку. Всупереч значній кількості методів, остаточно розвиток ДН неможливо зупинити. Лікування та профілактика ЦД та його ускладнень є одним із важливих завдань внутрішньої медицини та ендокринології через те, що захворювання займає важливе місце серед соціально-значущих хвороб, отже напряму впливає на соціально-економічне становище населення. З метою модернізації підходу необхідно вивчати патогенез розвитку ДН для максимально можливого попередження або уповільнення розвитку захворювання.

Список використаних джерел

1. Bell, S., Fletcher, E.H. & Brady, I. (2015). End-stage renal disease and survival in people with diabetes: a national database linkage study. New York: QJM.

2. Arora, M.K. & Singh, U.K. (2014). Molecular mechanisms in the pathogenesis of diabetic nephropathy: an update. London: Vascular Pharmacology.

3. Donate-Correa, J., Luis-Rodriguez, D. & Martin-Nunez, E. (2020). Inflammatory targets in diabetic nephropathy Nepal: Journal of Clinical Medicine.

4. Tavafi, M. (2013). Diabetic nephropathy and antioxidants. New York: Journal of Nephropathology.

5. Kao, M.P., Ang, D.S., Pall, A. & Struthers, A.D. (2016). Oxidative stress in renal dysfunction: mechanisms, clinical sequelae and therapeutic options. Warsaw: Journal of Human Hypertension

6. Brownlee, M. (2015). The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Boston: Diabetes.

7. Khazim, K., Gorin, Y., Cavaglieri, R.C., Abboud, H.E. & Fanti, P. (2013). The antioxidant silybin prevents high glucose-induced oxidative stress and podocyte injury in vitro and in vivo. Florida: American Journal of Physiology-Renal Physiology.

8. Duni, A., Liakopoulos, V., Roumeliotis, S., Peschos, D. & Dounousi, E. (2019). Oxidative stress in the pathogenesis and evolution of chronic kidney disease: untangling Ariadne's thread. Paris: International Journal of Molecular Sciences.

9. Butkowski, E.G. & Jelinek, H.F. (2017). Hyperglycaemia, oxidative stress and inflammatory markers. Lisabon: Redox Report.

10. Forbes, J.M., Coughlan, M.T. & Cooper, M.E. (2018). Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes. Dallas: Diabetes.

11. Wennmann, D.O., Hsu, H.-H. & Pavenstadt, H. (2014). The renin-angiotensin-aldosterone system in podocytes. Wien: Seminars in Nephrology.

12. Chawla, T., Sharma, D. & Singh, A. (2013). Role of the renin angiotensin system in diabetic nephropathy. Liverpool: World Journal of Diabetes.

13. Campbell, K. & Yacoub, R. (2015). Inhibition of RAS in diabetic nephropathy. Dallas: International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.

14. Kanamori, H., Matsubara, T., Mima, A., Sumi, E., Nagai, K., Takahashi, T., Abe, H., Iehara, N., Fukatsu, A., Okamoto, H. (2017). Inhibition of MCP-1/CCR2 pathway ameliorates the development of diabetic nephropathy. Washington: Biochem. Biophys. Res. Commun.

15. Singh, R., Singh, A.K., Alavi, N. & Leehey, D.J. (2017). Mechanism of increased angiotensin II levels in glomerular mesangial cells cultured in high glucose. New York: Journal of the American Society of Nephrology.

16. Durvasula, R.V. & Shankland, S.J. (2016). The renin-angiotensin system in glomerular podocytes: mediator of glomerulosclerosis and link to hypertensive nephropathy. Brussel: Current Hypertension Reports.

17. Wong, C.K., Ho, A.W., Tong, P.C. (2018). Aberrant activation profile of cytokines and mitogen-activated protein kinases in type 2 diabetic patients with nephropathy. Shanghai: Clinical & Experimental Immunology.

18. Lim, A.K. & Tesch, G.H. (2012). Inflammation in diabetic nephropathy. Boston: Mediators of Inflammation.

19. Shang, J., Wang, L., Zhang, Y. (2019). Chemerin/ChemR23 axis promotes inflammation of glomerular endothelial cells in diabetic nephropathy. Shanghai: Journal of Cellular and Molecular Medicine.

20. Awad, A.S., Kinsey, G.R., Khutsishvili, K., Gao, T., Bolton, W.K. & Okusa, M.D. (2011). Monocyte/macrophage chemokine receptor CCR2 mediates diabetic renal injury. Clevelend: American Journal of Physiology-Renal Physiology.

21. Liu, Y. (2012). Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis. Paris: Nature Reviews Nephrology.

Размещено на Allbest.Ru