Гідроген сульфід: біологічні та патохімічні ефекти

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гідроген сульфід: біологічні та патохімічні ефекти

І.С. Фоменко, Т.І. Бондарчук

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна

Резюме

Гідроген сульфід (H₂S) належить до «газових медіаторів» і синтезується ензиматичними системами, а також утворюється неензиматично та за фізіологічних концентрацій регулює низку біологічних функцій у різних органах і тканинах. H₂S залучений до біохімічних змін, що відіграють важливу роль у патогенезі таких захворювань, як рак, COVID-19, цукровий діабет, нейродегенеративні патології. При канцерогенезі H₂S впливає на проліферацію ракових клітин, гальмуючи їх апоптоз, регулюючи клітинний цикл, внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, стимулює ангіогенез та ауто- фагію ракових клітин. При запаленні легенів, спричиненому COVID-19, H₂S розриває дисульфідні зв'язки муцину, зменшуючи в'язкість слизу, блокує активацію шляху NF-kB, перешкоджаючи виникненню «цитокінового шторму», сприяє активації Nrf2, підвищуючи експресію антиоксидантних молекул і ферментів, активує калієві канали та блокує Na⁺/K⁺-ATPaзу, що сприяє поглинанню електролітів. У підшлунковій залозі H₂S регулює виділення інсуліну, а також відіграє суттєву роль у регуляції чутливості інсулінзалежних тканин; він інгібує поглинання глюкози та накопичення глікогену, що є дуже важливим при цукровому діабеті. У жировій тканині H₂S сприяє адипогенезу, інгібує ліполіз і регулює виділення адипонектину та MCP-1 при цукровому діабеті ІІ типу. У нервовій тканині H₂S чинить нейромодуляторний вплив, підвищує експресію ГАМК, спричинює зростання концентрації Ca²⁺, бере участь у довготривалому потенціюванні та модуляції різних нейротрансмітерів, впливає на рівень НАДФН, чинить епігенетичний вплив. Розуміння ролі H₂S може бути важливим для розробки ефективних стратегій терапії різноманітних захворювань.

Ключові слова: гідроген сульфід, цистатіонін-6-синтетаза, цистатіо- нін-у-ліаза, рак, цукровий діабет, COVID-19, нейродегенеративні захворювання.

Hydrogen sulfide: biological and pathochemistry

I. S. FOMENKO, T. I. BONDARCHUK Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

Abstract. Hydrogen sulfide (H₂S) belongs to the family of «gasotransmitters» can by synthesized by enzymatic systems and also formed non-enzymatically. At physiological concentrations, it regulates a range of biological functions in H₂S is involved in biochemical changes that play an important role in the pathogenesis of diseases such as cancer, COVID-19, diabetes mellitus, and neurodegenerative pathologies. In carcinogenesis, H₂S influences cancer cell proliferation, inhibits cancer cell apoptosis, regulates the cell cycle, intracellular signaling pathways, stimulates angiogenesis, and autophagy of cancer cells. In lung inflammation caused by COVID-19, H₂S disrupts disulfide bonds in mucus, reducing its viscosity, blocks NF-kB pathway activation, preventing the onset of a «cytokine storm», promotes Nrf2 activation, increasing the expression of antioxidant molecules and enzymes, activates potassium channels, and blocks Na⁺/K⁺-ATPase, promoting electrolyte absorption. In the pancreas, H₂S regulates insulin secretion and plays a significant role in insulin sensitivity regulation in insulin-responsive tissues. It inhibits glucose uptake and glycogen accumulation, which is crucial in diabetes mellitus. In adipose tissue, H₂S promotes adipogenesis, inhibits lipolysis, and regulates the secretion of adiponectin and MCP-1 in type 2 diabetes. In neural tissue, H₂S acts as a neuromodulator, increases GABA expression, induces Ca²⁺ concentration increase, participates in long-term potentiation, neurotransmitter modulation, affects NADPH levels, and exerts epigenetic effects. Understanding the role of H₂S may be crucial in developing effective therapy strategies for various diseases.

Keywords: hydrogen sulfide, cystathionine-B-synthase, cystathionine-y- lyase, cancer, diabetes mellitus, COVID-19, neurodegenerative diseases.

Вступ

Гідроген сульфід (H₂S, сірководень) - це хімічна сполука, що складається з двох атомів гідрогену та одного атома сульфуру, має як екзогенне, так і ендогенне походження і належить до так званих «газових медіаторів». Екзогенний H₂S -- це безбарвний отруйний газ із характерним запахом, що в природних умовах утворюється внаслідок біохімічних процесів, зокрема, розпаду білків в анаеробних умовах [1]. Ендогенний H₂S -- це слабка двохосновна кислота, яка легко розчиняється у воді, дисоціюючи на H+, HS^- і S^2-, і тому термін «гідроген сульфід» об'єднує усі ці йони. В організмі людини ця сполука синтезується, здебільшого, з амінокислоти L-цистеїну і знаходиться в тканинах як у недисоційованому стані (50 % H₂S), так і в формі HS^- (50 %), а в фізіологічних рідинах -- переважно у формі HS^- (80 %) [2].

З'ясування механізмів синтезу та біологічної ролі гідроген сульфіду в організмі, його механізмів дії є важливим для його потенційного використання в медицині з терапевтичною метою.

Методи дослідження. Для написання наукової статті використовували аналіз літературних джерел за досліджуваною науковою проблемою із застосуванням пошукової системи PubMed та низки інших.

Результати дослідження та їх обговорення

Вміст H₂S у тканинах залежить від швидкості його синтезу та утилізації. Ендогенний H₂S може синтезуватись різними системами, з найвищою швидкістю це відбувається в мозку, серцево-судинній системі, печінці та нирках. Останні дослідження показали, що практично кожна клітина майже всіх ссавців може виробляти певну кількість H₂S. За фізіологічних умов концентрація H₂S у тканинах мозку щурів становить 50--160 мкмоль/л, а в сироватці -- приблизно 46 мкмоль/л. У крові людини міститься значна кількість H₂S (10--100 мкмоль/л) [3, 4].

Переважання того чи іншого шляху синтезу H₂S впливає на його загальний вміст, але найбільшу роль у підтриманні тканинного пулу цього газового медіатора відіграють реакції транссульфування L-цистеїну, L-го- моцистеїну та L-цистину. Вони відбуваються в цитозолі клітин за участю піридоксаль-5'-фосфат (Р-5'-Р)-залежних ферментів -- здебільшого цистатіо- нін-6-синтетази (CBS) і цистатіонін-у-ліази (CSE), які володіють тканинною специфічністю. Так, наприклад, синтез H₂S у ЦНС відбувається за участю

CBS, у серцево-судинній системі - CSE, в органах травного тракту та нирках відбувається експресія обидвох ферментів [5].

Активність CBS, тетрамера, кожна з субодиниць якої містить піри- доксальфосфат і гем, регулюється алостерично: приєднання S-аденозилметі- оніну до С-кінця ферменту активує його [6, 7]. На противагу цьому зниження активності CBS спостерігають у разі приєднання нітрогену оксиду та карбону оксиду до гемової ділянки CBS, що призводить до утворення нітрозилу гемового заліза та карбонілу в молекулі ферменту, а також сумоїлування лізину²²⁷ [8]. При оксидативному стресі, коли глутатіон використовується для захисту клітин, також відбувається гальмування активності CBS [9].

CSE також належить до гомотетрамерів, кожна з субодиниць якої містить піридоксальфосфат. Активність цього ферменту регулюється комплексом Ca²+-кальмодулін, а також ковалентною модифікацією (фосфорилуванням) та сумоїлуванням [10].

Наступним за важливістю шляхом утворення H₂S є реакції за участю піридоксальфосфат-незалежних ферментів: трансамінування L-цистеїну під впливом цитозольної цистеїнамінотрансферази з подальшим десульфуру- ванням утвореного 3-меркаптопірувату за допомогою мітохондріального ферменту 3-меркаптопіруватсульфуртрансферази (3-МSТ) [5]. Останній також бере участь у реакціях синтезу H₂S із полісульфідів. Цей фермент - мономер, у якому N- і C-кінцевий домени з'єднуються лінкером, що містить 26 амінокислотних залишків. 3-MST вимагає наявності іонів Zn²+ як кофактора. Присутність тіоредоксину та дигідроліпоєвої кислоти сприяє підвищенню активності 3-MST, тоді як збільшення концентрації іонів Ca²+ інгібує її [11].

Порівняно з ензиматичними, частка неензиматичних шляхів утворення H₂S незначна. До таких реакцій належать неферментативне відновлення L-цистеїну, L-тіоцистеїну та тіосульфат-аніону, спонтанна дисоціація деяких сполук, що містять сульфідні групи, а також деградація сірковмісних речовин [2, 5].

Катаболізм гідроген сульфіду. Метаболічні шляхи обміну H₂S є недостатньо дослідженими. Встановлено, що він може взаємодіяти з метгемоглобіном, утворюючи сульфгемоглобін (метаболічний резерв); у мітохондріях швидко окиснюється до тіосульфату (SJ3^2-) з наступним перетворенням на сульфіт (SO₃^2-) та сульфат (SO₄^2-) [2, 12]; H₂S може метилуватися за участі тіол^-метилтрансферази, утворюючи метантіол (CH₃SH) і диметилсульфід (CH₃SCH₃), а також слугувати субстратом для низки ферментів (роданази, сульфідхіноноксидоредуктази та персульфіддіоксигенази) [13].

Важлива роль у катаболізмі H₂S належить спеціалізованій сульфідній окиснювальній одиниці (SQU - sulfide oxidation unite), яка є комплексом, що складається з 4 мітохондріальних ферментів, які забезпечують послідовне перетворення H₂S на тіосульфат-аніон (S₂O₃^2-), сульфати (SO₄^2-) і S^2- у складі полісульфідів, персульфідів і залізосірчаних кластерів комплексів дихального ланцюга [14]. Перший фермент комплексу -- сульфідхінонокси- доредуктаза, кофактором якого є ФАД, знаходиться на внутрішній мембрані мітохондрій і за умов норми виконує дві функції: бере участь у включенні H₂S до складу персульфідів (персульфіду глутатіону (GSSH), а також забезпечує двоелектронне окиснення H₂S з утворенням S₂O₃^2- [15]. Подальше окиснення персульфідів з утворенням сульфіт-аніону (SO₃^2-) забезпечує другий фермент - персульфіддіоксигеназа, який локалізується в матриксі і є розчинною негемовою залізовмісною діоксигеназою. У матриксі є і третій фермент -- роданеза. Його роль полягає у перенесенні S⁰ від GSSH на SO₃^2- з утворенням S2O3^2-. Четвертий фермент -- сульфітоксидаза -- багато- доменний цитохром b₅, містить у своєму складі гем і Мо²+, знаходиться в міжмембранному просторі і каталізує внутрішньомолекулярне перенесення електронів від SO₃^2- на цитохром c з утворенням SO₄^2- [15].

Біологічні ефекти гідроген сульфіду. В організмі людини H₂S чинить низку важливих функцій: регулює гемодинаміку, володіє протизапальними, антифібротичними, імуностимулюючими та антиапоптичними властивостями в різних органах і тканинах, регулюючи їх біологічні функції (рис. 1).

Рис. 1. Біологічні ефекти H2S у різних органах і тканинах

H₂S здійснює вплив на обмін речовин у тканинах через такі три основні механізми, що є універсальними для всіх органів і тканин [16]:

1. При високих концентраціях H2S інгібує синтез АТФ інгібуванням дихального ланцюга на рівні цитохромоксидази, тоді як при низьких концентраціях він сприяє сталому продукуванню енергії та стабільності мі- тохондріями, передаючи електрони до дихального ланцюга.

2. H2S може відновлювати метали (наприклад, залізо) активних центрів, що приводить до регулювання активності ферментів.

3. Вплив H2S може здійснюватись сульфгідруванням білків. Зокрема, дія H2S на клітини включає модифікацію тіолових груп білків для утворення персульфідів (персульфгідрування білків), що впливає на їх функцію, клітинну локалізацію, стабільність і стійкість до окислювального стресу. Наприклад, встановлено, що H2S, вивільнений з таких донорів, як GYY4137, та NaHS, може персульфгідрувати субодиницю білка p65, модулюючи його активність зв'язування з ДНК. H^S також здатний активувати транскрипційний фактор Nrf2, що відповідає за антиоксидантний захист, персульфід- руванням залишку 51-Cys регуляторно білка Keap-1. Персульфгідрування також може регулювати активність ферментів.

Ефекти H2S не мають тканинної специфічності і притаманні усім органам, спроможним синтезувати його, проте існують особливості впливу H₂S за умов різних патологічних станів.

Роль H₂S при раку. Дослідження останніх років продемонстрували, що H2S може відігравати значну роль у канцерогенезі [17]. Численні роботи виявили зміни активності ензимів синтезу H₂S у культурах ракових клітин, зокрема Szabo та співавтори виявили, що рівень експресії CBS суттєво зростає в клітинах колоректального раку [18]. Пізніше було опубліковано декілька інших досліджень, які повідомляли про активацію CBS, CSE та 3-MST у різних типах раку [19--22]. Функціональну роль ферментів, відповідальних за синтез H₂S при раку, продовжують досліджувати, проте сьогодні зазначають, що зростання рівня їх експресії важливе для біоенергетичних процесів пухлини, з метою генерації АТФ за умов гіпоксії, що відіграє роль у рості новоутвору, метастазуванні, міграції та проліферації ракових клітин [23--27].

Вважають, що H₂S у низьких концентраціях може стимулювати біоенергетичні процеси. Так, згідно з дослідженням Goubern та сп., сульфіди мають високу спорідненість до мітохондрій, що робить їх відповідним енергетичним субстратом навіть при низьких концентраціях [28]. Також встановлено, що H₂S як субстрат для тканинного дихання збільшує рівень циклічного АМФ у мітохондріях і регулює активність мітохондріальної АТФ-синтази та лактатдегідрогенази [29].

Існують експериментальні підтвердження, що H₂S сприяє ангіогенезу при ішемії, індукованій раком [30]. Проангіогенні ефекти HS зумовлені його впливом на внутрішньоклітинні сигнальні шляхи PI3K/AKT, міто- ген-активовану протеїнкіназу (MAPK) та К_АТР калієві канали [31]. Однак, важливо зазначити, що високі концентрації донора H₂S -- NaHS можуть пригнічувати ангіогенез [32]. Це доводить, що проангіогенний ефект може спостерігатися лише за умов низьких концентрацій H₂S.

Відомо, що H₂S має виражений антиапоптичний ефект, який при раку діє як механізм захисту від апоптичних стимулів [33]. Антиапоптичну активність було виявлено в декількох типах ракових клітин, враховуючи колоректальний рак, гепатоцелюлярну карциному та нейробластому [17]. Механізми антиапоптичного впливу H₂S включають активацію ядерного фактора NF-kB [34], активацію транскрипційного фактора NF-E2-зв'язаного фактора 2 (Nrf2) [35] та MEK1-ERK [36].

Водночас варто зазначити, що високі концентрації H₂S приводять до зупинки росту ракових клітин та їх смерті [37]. Тому дослідження з використанням донорів H₂S та селективних інгібіторів окремих ензимів синтезу H₂S мають великі перспективи розвитку терапії раку за допомогою регулювання рівня H₂S в організмі людини, зокрема і за рахунок впливу на клітинний цикл [38].

Порушення регуляції клітинного циклу є одним з ключових чинників у розвитку ракових захворювань. Перехід з G1 до S фази має вирішальне значення для регуляції клітинної проліферації, його порушення може призвести до онкогенезу [30]. Було продемонстровано вплив H₂S на клітинний цикл, зокрема показано, що донор H₂S S-пропаргіл-цистеїн викликає зупинку клітинного циклу на етапі G1/S з активацією апоптозу в лінії ракових клітин шлунка SGC-7901 [40]. Зупинка клітинного циклу на етапі G1/S у лініях колоректального раку HCT116, SW116 та HT-29, спричинена NaHS, може бути зумовлена збільшенням інгібітора циклін-залежної кінази p21Cip1 [41]. Інший донор H₂S GYY4137 також використовувався для дослідження впливу клітинного циклу на різні типи ракових клітин [42]. Lu та сп. дослідили, що GYY4137 гальмує перехід клітинного циклу G1/S зниженням цикліну D1, пригнічуючи розвиток пухлин [42]. Крім того, було виявлено, що GYY4137 спричинює часткову зупинку клітинного циклу G2/M у клітинах раку грудей, але головний механізм не встановлено. Обробка клітин шлунка SGC-7901 донором H₂S - SPRC упродовж 24 год. значно уповільнює проліферацію та міграцію, блокуючи клітинний цикл у фазі G1/S [43].

Отже, H₂S гальмує проліферативну активність ракових клітин, точково блокуючи клітинний цикл і захищаючи неканцерогенні клітини від смерті.

Узагальнена схема ефектів H₂S при раку представлена на рис. 2.

Рис. 2. Потенційні функції H₂S при раку: а) H₂S у низьких концентраціях слугує субстратом для тканинного дихання в мітохондріях; б) H₂S впливає на проліферацію ракових клітин, що відіграє роль у розвитку та метастазуванні пухлини; в) H₂S гальмує апоптоз ракових клітин; г) H₂S регулює клітинний цикл; д) H₂S впливає на внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, зокрема на PI3K/AKT та мітоген-активовану протеїнкіназу (MAPK); е) H₂S стимулює ангіогенез; є) H₂S стимулює аутофагію ракових клітин

Протизапальні та противірусні властивості H₂S та його потенційне використання у терапії COVID-19. Бурхливе поширення пандемії коронавірусної хвороби (COVID-19), спричиненої вірусом SARS-CoV-2, зумовило потребу в пошуку нових фармакологічних стратегій для знищення вірусної інфекції, або принаймні зниження її патогенних ефектів та швидкості передачі [44].

Потужна та неконтрольована запальна реакція, спричинена «цитокі- новим штормом», вважається основним патогенетичним чинником SARS- CoV-2, що відповідає за найважчі симптоми захворювання та фатальні наслідки [45]. Сигнальний шлях NF-kB може бути основним посередником запалення, спричиненого інфікуванням SARS-CoV, а інгібування цього сигнального шляху може бути перспективною противірусною стратегією.

Останні дослідження засвідчили провідну роль ендотеліальної дисфункції в розвитку супутніх патологій при COVID-19 [45]. Серед ендотеліальних вазоактивних речовин ключова роль відведена нітроген оксиду (NO), що належить до класу ендогенних газотрансмітерів. Разом із NO, H₂S є ще одним важливим представником цього класу ендогенних посередників, і хоча він проявляє багато подібних з NO ефектів, механізми їх дії суттєво різняться. За фізіологічних концентрацій H₂S проявляє системні протизапальні ефекти, запобігає дисфункції ендотелію при серцево-судинній патології та діє як скавенджер активних форм кисню та пероксинітриту [46]. Крім того, відомо, що вплив низьких концентрацій H₂S значно покращує дихальну функцію легенів, регулюючи муколітичну активність [47], підвищує експресію ендотеліальної NO-синтази і покращує біодоступність NO, що опосередковано захищає дихальні шляхи від вірусної інфекції [48].

Нещодавно Renieris та сп. дослідили роль H₂S у розвитку пневмонії при COVID-19. Було визначено концентрацію H S у плазмі під час перебігу захворювання та його зв язок з летальним наслідком у групі пацієнтів з пневмонією COVID-19. У цьому дослідженні описано зв'язок між тяжкістю перебігу коронавірусної інфекції, виробленням цитокінів і концентрацією H₂S у плазмі, що свідчить про потенційну прогностичну роль H₂S внаслідок пневмонії, спричиненої SARS-CoV-2. Показано, що рівень циркулюючого H₂S у хворих із летальними наслідками був нижчим, ніж у пацієнтів із тяжкою пневмонією COVID-19. Ці дані свідчать про те, що зниження біодоступності H₂S може бути показником збільшеної прозапальної відповіді, і використання донорів H₂S може розглядатися як фармакологічна стратегія для відновлення рівня H₂S у плазмі з метою протидії наслідкам інфікування COVlD-19 [49].

H₂S виконує важливі функції в дихальній системі, регулюючи муколі- тичну активність. H₂S знижує в'язкість розривом дисульфідних зв'язків [50]. До того ж, H₂S стимулює поглинання електролітів за допомогою активації калієвих каналів, чутливих до АТФ та інгібування Na⁺/K⁺-ATPази і каль- цій-чутливих калієвих каналів [51]. Ці властивості покращують мукоцилі- арний кліренс.

Роль екзогенного HJS у захворюваннях легенів вивчали за допомогою різноманітних донорів. Сполуки, спроможні метаболізувати H₂S, поділяють на швидкодіючі та повільнодіючі. Введення мишам NaHS «швидкодіючого» донора H₂S викликало запальну реакцію, що проявлялась підвищенням активності міелопероксидази та накопиченням лейкоцитів у легенях [52]. Натомість «повільний» донор H₂S (сполука GYY4137) виявляв протизапальну активність in vivo та зменшував концентрацію прозапальних цитокінів (TNF, IL-16 та IL-6) в експериментальній моделі запалення легень, у щурів. Крім того, використання GYY4137 супроводжувалось помітним антиоксидантним ефектом, що проявлявся впливом на активність антиоксидантних ферментів каталази та супероксиддисмутази у тканинах легенів і нормалізацією співвідношення відновленого та окисненого глутатіону [53]. GYY4137 також інгібував експресію прозапальних генів, модулюючи активацію ядерного фактора NF-kB і фактора 3 регулювання інтерферону (IRF-3) [54]. Ймовірно, такий механізм може функціонувати в легенях пацієнтів з COVID-19, де використання сполук, що вивільняють H₂S, чинитиме протизапальний ефект, знижуючи прояви «цитокінового шторму». Варто також зазначити, що донори H₂S погіршують стабільність утворених тромбів у судинах, полегшуючи в такий спосіб тромболізис [55]. У випадку пацієнтів з COVID-19 спостерігається гіперкоагуляція, що призводить до дисемінованого внутрішньосудинного згортання, що може мати летальні наслідки [56].

Багато легеневих вірусних інфекцій підвищують концентрацію активних форм кисню та знижують активність антиоксидантних ферментів, включаючи ті, що пов'язані з внутрішньоклітинним сигнальним шляхом Nrf2-Keap1-ARE, що призводить до зниження антиоксидантної відповіді. Речовини, здатні активувати систему Nrf2 та індукцію стійкої антиоксидантної активності, до яких належить H₂S, можуть бути ефективною стратегією для протидії вірусним інфекціям [57].

Крім стимулювання антиоксидантної системи, H₂S сприяє підтримці високого рівня відновленого глутатіону -- одного з основних внутрішньоклітинних антиоксидантів. Саме відновлений глутатіон може обмежувати вірусні інфекції [59].

Узагальнена схема ефектів H₂S за умов COVID-19 пневмонії представлена на рис. 3.

Рис. 3. Роль H₂S у запаленні легенів: a) H₂S розриває дисульфідні зв'язки муцину, зменшуючи в'язкість слизу; б) H₂S блокує активацію шляху NF-kB, здійснюючи сульфування та інгібування ферменту IKkB, запобігаючи транслокації NF-kB до ядра клітини, тим самим перешкоджаючи виникненню «цитокінового шторму»; в) H₂S сприяє активації Nrf2, підвищуючи експресію антиоксидантних молекул і ферментів; г) H₂S активує калієві канали і блокує NaVK^-АТРазу, що сприяє поглинанню електролітів

H₂S та діабет. H₂S синтезується 6-клітинами підшлункової залози та регулює місцевий і системний обмін глюкози. Численні дослідження (як на експериментальних моделях діабету, так і в пацієнтів з цукровим діабетом) підтвердили зміни продукції ендогенного H₂S [59]. Вперше Yusuf M. повідомив про суттєве зростання синтезу H₂S у підшлунковій залозі та печінці щурів зі стрептозотоциновим діабетом. Рівні мРНК ензимів CSE та CBS в їх печінці були підвищені, тоді як мРНК CSE в підшлунковій залозі не змінювалась. Однак концентрація H₂S у плазмі була практично однаковою у діабетичних та недіабетичних тварин. Тому можна припустити, що підвищення синтезу H₂S є місцевою реакцією тканини на діабет, яка не відображається у збільшенні рівня H₂S у крові [60].

Інші дослідники також вказали на те, що експресія CSE та рівень H₂S, синтезованого в підшлунковій залозі, були значно вищими у щурів із діабетом, порівняно з тваринами контрольної групи. Підвищений синтез H₂S у підшлунковій залозі лежить в основі зниженої продукції інсуліну 6-клітинами підшлункової залози у щурів з експериментальним діабетом. Активація калієвих (К+_АТф) каналів відбувається за високого рівня ендогенного H₂S у 6-клітинах підшлункової залози, і це може бути молекулярною основою гальмування виділення інсуліну за допомогою H₂S. Подальші дослідження довели, що система CSE/H₂S відіграє критичну роль у регуляції функцій клітин, стимулюючи апоптоз 6-клітин та індукуючи активність каналів К+_АТф [61].

Цікаво, що результати інших досліджень протилежні. Так, було показано значне зниження концентрації H₂S у крові у хворих на діабет порівняно з контрольною групою здорових людей відповідного віку [62]. Нещодавно було досліджено зміни концентрацій H₂S у плазмі пацієнтів з цукровим діабетом II типу і виявлено поступовне зниження H₂S у плазмі (45,1 ± 15,5 мкмоль/л порівняно з 54,0 ± 26,4 мкмоль/л). Було встановлено зв'язок між зниженням концентрації H₂S у плазмі та рівнем глікозилованого гемоглобіну. Також було встановлено, що зниження H₂S у плазмі пов'язане з наявністю серцево-судинних захворювань у пацієнтів з цукровим діабетом II типу [63]. Це дослідження засвідчує, що H₂S може відігравати значну роль у розвитку діабету. Дослідники спостерігали різні зміни рівня H₂S у людей, хворих на діабет, і тварин, можливо, через різні стадії діабету в досліджених хворих на діабет та різні методики моделювання.

Доведено, що H₂S пригнічує виділення інсуліну, регулює апоптоз 6-клі- тин підшлункової залози. Він відіграє важливу роль у регуляції чутливості до інсуліну в тканинах, які реагують на інсулін (рис. 4). H₂S інгібує поглинання глюкози та накопичення глікогену, регулює глюконеогенез і біоенергетику мітохондрій гепатоцитів. У жировій тканині він регулює поглинання глюкози в адипоцитах, проте дані стосовно механізмів впливу є суперечливими [64]. У скелетних м'язах H₂S збільшує поглинання глюкози та покращує чутливість до інсуліну [65].

Цукровий діабет ІІ типу часто супроводжується ожирінням і збільшенням індексу маси тіла, при цьому відбувається дисфункція жирової тканини, включаючи гіперсекрецію протизапальних, протиатерогенних і протидіа- бетичних адипокінів. Feng X. та сп. вперше виявили ендогенну систему CSE/H₂S у жировій тканині [64]. Результати ПЛР показали, що мРНК CBS і CSE експресуються в жировій тканині і підтверджують основний механізм генерації H₂S за допомогою CSE. H₂S сприяє адипогенезу, інгібує ліполіз і регулює виділення адипонектину та MCP-1 з адипоцитів.



Рис. 4. H₂S інгібує виділення інсуліну з 6-клітин острівців Лангерганса стимуляцією К_АТф-каналів, інактивацією Са²+-каналів L-типу та пригніченням метаболізму глюкози.

H₂S стимулює апоптоз 6-клітин через фосфорилювання p38 MAPK. З іншого боку, H₂S інгібує апоптоз зменшенням експресії білка зв'язування тіоредоксину-2, зниженням продукції активних форм кисню та активацією шляху сигналізації Akt.

(+) вказує на активацію, (-) - на інгібування

H₂S і нейродегенеративні захворювання. Роль H₂S у центральній нервовій системі привернула увагу багатьох дослідників упродовж останніх десятиліть, роботи яких показали, що нейромодуляція та нейрозахист нервових клітин є загальною характеристикою H₂S [66], а ензими його синтезу впливають на перебіг таких захворювань, як хвороби Паркінсона, Альцгеймера та Хантінгтона, синдром Дауна, церебральна ішемія [67]. Крім того, після травми в периферійній нервовій системі, регенерація периферійних нервів пов'язана з демієлінізацією та проліферацією Шваннівських клітин.

Останнім часом також була запропонована можлива участь H₂S у демієлінізуючих захворюваннях і дегенеративних захворюваннях нервів [67].

H₂S має доведену нейромодуляторну роль у захисті нейронів від окси- дативного стресу [68] та нітрування білків, спричинених ONOO" [69], у нейробластомних клітинах. Останні дослідження також підтверджують важливу роль H₂S у підвищенні експресії 6-рецепторів ГАМК як на пре- синаптичних, так і на постсинаптичних мембранах [70]. H₂S викликає зростання концентрації Ca²+ в астроцитах та дозозалежно в мікроглії через канали в плазматичній мембрані [71]. Крім регуляції гомеостазу Ca²+, H₂S може брати участь у довготривалому потенціюванні та модуляції різних нейротрансмітерів [72].

Хвороба Паркінсона переважно характеризується порушеннями когні- тивних функцій, що виникають внаслідок змін у ядрі Майнерта та корі головного мозку і постійною втратою дофамінергічних нейронів у середньому мозку. H₂S знижує споживання кисню, регулює концентрацію НАДФН та активує мікрогліальні клітини в середньому мозку, що, своєю чергою, призводить до накопичення протизапальних чинників у підкірковій частині [72]. Це основний механізм, за допомогою якого H₂S знижує ймовірність подальшого ушкодження та дегенерації нейронів. Нейропротекторну роль H₂S при хворобі Паркінсона також було продемонстровано на щурах в експериментальних моделях з нейротоксином, що викликає хворобу Паркін- сона [73]. Переваги H₂S пов'язані з активацією або пригніченням різних протеїнкіназ, таких як PKC, PI3K/Akt, p38, JNK і ERK-MAPK, що знижують оксидативний стрес та запалення і виконують антиапоптичні функції [74].

Незважаючи на те, що L-ДОФА та його аналоги є найпоширенішим препаратом для лікування хвороби Паркінсона через його здатність підтримувати рівень дофаміну, він не може зупинити прогресування хвороби. Крім того, тривала терапія з використання L-ДОФА може призводити до нейродегенерації та дискінезії. H₂S стимулює функціонування транспортерів глутамату та задіює сигнальний шлях ERK/MAPK, що, зі свого боку, знижує продукцію активних форм кисню та прояви оксидативного стресу [75]. Отже, можна зробити висновок, що L-ДОФА та донори H^S можуть бути ефективнішими в терапії хвороби Паркінсона, за умов комбінованого застосування. Дослідження Cakmak та сп. засвідчили, що вживання кави та вдихання тютюнового диму можуть інгібувати моноаміноксидазу [76], що свідчить про менший ризик хвороби Паркінсона у поціновувачів кави та курців. Автори виявили, що кава містить H₂S, а також цей газ є складовою диму цигарок.

Варто зазначити, що особливості ефектів H₂S залежать від його концентрації. Так, нещодавні дослідження встановили, що підвищене продукування H₂S окремими представниками родин кишкових бактерій Desulfovibrionaceae та Enterobacteriaceae, ймовірно, відіграє роль у патогенезі хвороби Паркінсона. H₂S, продукований цими бактеріями, легко проникає через клітинні мембрани і потрапляє в середину клітин, де його надмірна кількість може вивільняти білок цитохром c з мітохондрій, збільшувати вміст заліза в цитозолі і кількість активних форм кисню. Вірусні інфекції можуть збільшити ризик розвитку хвороби Паркінсона, спричинюючи перенаселення бактерій, що виробляють H₂S як у товстій, так і у дванадцятипалій кишці [77].

Хвороба Альцгеймера -- нейродегенеративна хвороба, що спричиняє тяжкі порушення когнітивної функції. Вважають, що CBS є основним ферментом синтезу H₂S у мозку. Раніше було виявлено, що S-аденозилме- тіонін, який є активатором CBS, суттєво знижений у пацієнтів з хворобою Альцгеймера [78]. Крім того, зниження рівня ендогенного H₂S супроводжується накопиченням гомоцистеїну в мозку [79]. Також було показано, що H₂S модулює активність ферментів, які беруть участь у продукції аміло- їду-бета (AB) та фосфорилюванні тау-білка, що відіграють критичну роль

у патогенезі хвороби Альцгеймера. Зокрема, H₂S може сприяти утворенню A6 через його вплив на фермент бета-секретазу та комплекс гамма-секре- тази. Додатково підтверджено, що H₂S індукує фосфорилювання тау-білка, що призводить до утворення агрегатів гіперфосфорильованого тау в ней- рофібрилярних клубках. H₂S також може сприяти оксидативному стресу, загострюючи нейродегенерацію [80].

Незважаючи на те, що нейродегенеративні патології на початкових стадіях не пов'язані з запаленням, різні експериментальні відкриття свідчать про те, що запальна реакція макрофагів, мікроглії та астроцитів сприяє прогресуванню як хвороби Альцгеймера, так і хвороби Паркінсона. Зв'язок між ферментами CBS, CSE, MST і CAT у розвитку нейродегенеративних захворювань ще не достатньо з'ясований.

Важлива роль у патогенезі та прогресуванні нейродегенеративних захворювань належить епігенетичним чинникам, як от метилування ДНК, модифікації гістонів та некодуючі РНК, що є свідченями того, що H₂S може впливати на експресію генів і клітинні функції, які мають стосунок до ней- родегенерації (рис. 5) [80].

Рис. 5. Ефекти H₂S у головному мозку, порушення яких залучені до патогенезу нейродегенеративних захворювань

Узагальнюючи роль H₂S у розвитку таких захворювань, як рак, COVID-19, цукровий діабет та нейродегенеративні стани, варто зазначити, що, незважаючи на подібні механізми впливу гідроген сульфіду в різних тканинах, він володіє органоспецифічними особливостями дії за умов розвитку патологічних станів. Розуміння ролі H₂S може бути важливим для розробки ефективних стратегій терапії.

Література

гідроген сульфід медицина

1. Olas B. Medical Functions of Hydrogen Sulfide. Adv Clin Chem. 2016;74:195-210. doi: 10.1016/bs.acc.2015.12.007.

2. Zaichko NV, Melnik AV, Yoltukhivskyy MM, Olhovskiy AS, et al. Hydrogen sulfide: metabolism, biological and medical role. Ukr Biochem J. 2014;86(5):5-25. PMID: 25816584. doi: https://doi.org/10.15407/ubj86.05.005.

3. Blachier F, Beaumont M, Kim E. Cysteine-derived hydrogen sulfide and gut health: a matter of endogenous or bacterial origin. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019;22(1):68-75. doi: 10.1097/MCO.0000000000000526.

4. Dou Y, WangZ, Chen G. The role of hydrogen sulfide in stroke. Med Gas Res. 2016;6(2):79- 84. doi: 10.4103/2045-9912.184717.

5. Cirino G, Szabo C, Papapetropoulos A. Physiological roles of hydrogen sulfide in mammalian cells, tissues, and organs. Physiol Rev. 2023;103(1):31-276. doi: 10.1152/ physrev.00028.2021.

6. Banerjee R, Zou CG. Redox regulation and reaction mechanism of human cystathionine- beta-synthase: a PLP-dependent hemesensor protein. Arch Biochem Biophys. 2005;433(1):144-56. doi: 10.1016/j.abb.2004.08.037.

7. Landry AP, Roman J, Banerjee R. Structural perspectives on H₂S homeostasis. Curr Opin Struct Biol. 2021;71:27-35. doi: 10.1016/j.sbi.2021.05.010.

8. Nagpure BV, Bian JS. Interaction of Hydrogen Sulfide with Nitric Oxide in the Cardiovascular System. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:6904327. doi: 10.1155/2016/6904327.

9. Werge MP, McCann A, Galsgaard ED, Holst D, et al. The Role of the Transsulfuration Pathway in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Med. 2021;10(5):1081. doi: 10.3390/ jcm10051081.

10. Fukami K, Fukami K, Sekiguchi F, Sekiguchi F, Kawabata A, Kawabata A. Hydrogen Sulfide and T-Type Ca²⁺ Channels in Pain Processing, Neuronal Differentiation and Neuroendocrine Secretion. Pharmacology. 2017;99(3-4):196-203. doi: 10.1159/000449449.

11. Pedre B, Dick TP. 3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase: an enzyme at the crossroads of sulfane sulfur trafficking. Biol Chem. 2020;402(3):223-237. doi: 10.1515/hsz-2020-0249.

12. Powell CR, Dillon KM, Matson JB. A review of hydrogen sulfide (H₂S) donors: Chemistry and potential therapeutic applications. Biochem Pharmacol. 2018;149:110-123. doi: 10.1016/j. bcp.2017.11.014.

13. Lupoli R, Di Minno A, Spadarella G, Franchini M, et al. Methylation reactions, the redox balance and atherothrombosis: the search for a link with hydrogen sulfide. Semin Thromb Hemost. 2015;41(4):423-32. doi: 10.1055/s-0035-1549848.

14. Beltowski J. Synthesis, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Hydrogen Sulfide: An Overview. Methods Mol Biol. 2019;2007:1-8. doi: 10.1007/978-1-4939-9528-8_1.

15. Landry AP, Ballou DP, Banerjee R. Hydrogen Sulfide Oxidation by Sulfide Quinone Oxidoreductase. Chembiochem. 2021;22(6):949-960. doi: 10.1002/cbic.202000661.

16. Castelblanco M, Nasi S, Pasch A, So A, Busso N. The role of the gasotransmitter hydrogen sulfide in pathological calcification. Br J Pharmacol. 2020;177(4):778-792. doi: 10.1111/bph.14772.

17. Khattak S, Rauf MA, Khan NH, Zhang QQ, et al. Hydrogen Sulfide Biology and Its Role in Cancer. Molecules. 2022;27(11):3389. doi: 10.3390/molecules27113389.

18. Szabo C, Coletta C, Chao C, ModisK, et al. Tumor-derived hydrogen sulfide, produced by cystathionine-8-synthase, stimulates bioenergetics, cell proliferation, and angiogenesis in colon cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013;110(30);12474-12479. doi: 10.1073/pnas.1306241110.

19. Augsburger F, Szabo C. Potential role of the 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3-MST)-hydrogen sulfide (H„S) pathway in cancer cells. Pharmacol Res. 2020 Apr;154:104083. doi: 10.1016/j.phrs.2018.11.034.

20. Nagy P. Mechanistic chemical perspective of hydrogen sulfide signaling. Methods Enzymol. 2015;554:3-29. doi: 10.1016/bs.mie.2014.11.036.

21. Akbari M, Sogutdelen E, Juriasingani S, Sener A. Hydrogen Sulfide: Emerging Role in Bladder, Kidney, and Prostate Malignancies. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:2360945. doi: 10.1155/2019/2360945.

22. Giuffrd A, Tome CS, Fernandes DGF, Zuhra K, et al. Hydrogen Sulfide Metabolism and Signaling in the Tumor Microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2020;1219:335-353. doi: 10.1007/978-3-030-34025-4_17.

23. Augsburger F, Randi EB, Jendly M, Ascencao K, et al. Role of 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase in the Regulation of Proliferation, Migration, and Bioenergetics in Murine Colon Cancer Cells. Biomolecules. 2020;10(3):447. doi: 10.3390/biom10030447.

24. Yue T, Zuo S, Bu D, Zhu J, et al. Aminooxyacetic acid (AOAA) sensitizes colon cancer cells to oxaliplatin via exaggerating apoptosis induced by ROS. J Cancer. 2020;11(7):1828-1838. doi: 10.7150/jca.35375.

25. Ye F, Li X, Sun K, Xu W, et al. Inhibition of endogenous hydrogen sulfide biosynthesis enhances the anti-cancer effect of 3,3'-diindolylmethane in human gastric cancer cells. Life Sci. 2020;261:118348. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118348.

26. Zuhra K, Panagaki T, Randi EB, Augsburger F, et al. Mechanism of cystathionine-B- synthase inhibition by disulfiram: The role of bis(N,N-diethyldithiocarbamate)-copper(n). Biochem Pharmacol. 2020;182:U4267. doi: 10.1016/j.bcp.2020.U4267.

27. Ascengao K, Dilek N, Augsburger F, Panagaki T, et al. Pharmacological induction of mesenchymal-epithelial transition via inhibition of H₂S biosynthesis and consequent suppression of ACLY activity in colon cancer cells. Pharmacol Res. 2021;165:105393. doi: 10.1016/j. phrs.2020.105393.

28. Goubern M, Andriamihaja M, Nubel T, Blachier F, Bouillaud F. Sulfide, the first inorganic substrate for human cells. FASEB J. 2007;21(8):1699-706. doi: 10.1096/fj.06-7407com.

29. Untereiner AA, Pavlidou A, Druzhyna N, Papapetropoulos A, et al. Drug resistance induces the upregulation of H₂S-producing enzymes in HCT116 colon cancer cells. Biochem Pharmacol. 2018;149:174-185. dot 10.1016/j.bcp.2017.10.007.

30. Papapetropoulos A, Pyriochou A, Altaany Z, Yang G, et al. Hydrogen sulfide is an endogenous stimulator of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(51):21972-7. doi: 10.1073/pnas.0908047106.

31. Li L, Rose P, Moore PK. Hydrogen sulfide and cell signaling. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2011;51:169-187.

32. Wu D, Luo N, Wang L, Zhao Z, et al. Hydrogen sulfide ameliorates chronic renal failure in rats by inhibiting apoptosis and inflammation through ROS/MAPK and NF-kB signaling pathways. Sci Rep. _2017;7(1):455. doi: 10.1038/s41598-017-00557-2.

33. Zhou H, Ding L, Wu Z, Cao X, et al. Hydrogen sulfide reduces RAGE toxicity through inhibition of its dimer formation. Free Radic Biol Med. 2017;104:262-271. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2017.01.026.

34. Sen N, Paul BD, Gadalla MM, Mustafa AK, et al. Hydrogen sulfide-linked sulfhydration of NF-kB mediates its antiapoptotic actions. Mol Cell. 2012;45(1):13-24. doi: 10.1016/j. molcel.2011.10.021.

35. Yang G, Zhao K, Ju Y, Mani S, et al. Hydrogen sulfide protects against cellular senescence via S-sulfhydration of Keap1 and activation of Nrf2. Antioxid Redox Signal. 2013;18(15):1906- 19. doi: 10.1089/ars.2012.4645.

36. Rose P, Moore PK, Ming SH, Nam OC, et al. Hydrogen sulfide protects colon cancer cells from chemopreventative agent beta-phenylethyl isothiocyanate induced apoptosis. World J Gastroenterol. 2005;11(26):3990-7. doi: 10.3748/wjg.v11.i26.3990.

37. Li H, Xu F, Gao G, Gao X, et al. Hydrogen sulfide and its donors: Novel antitumor and antimetastatic therapies for triple-negative breast cancer. Redox Biol. 2020 Jul;34:101564. doi: 10.1016/j.redox.2020.101564

38. Dong Q, Yang B, Han JG, Zhang MM, et al. A novel hydrogen sulfide-releasing donor, HA-ADT, suppresses the growth of human breast cancer cells through inhibiting the PI3K/AKT/ mTOR and Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathways. Cancer Lett. 2019;455:60-72. doi: 10.1016/j. canlet.2019.04.031.

39. Bertoli C, Skotheim JM, de Bruin RA. Control of cell cycle transcription during G1 and S phases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(8):518-28. doi: 10.1038/nrm3629.

40. Rose P, Moore PK, Ming SH, Nam OC, et al. Hydrogen sulfide protects colon cancer cells from chemopreventative agent beta-phenylethyl isothiocyanate induced apoptosis. World J Gastroenterol. 2005;11(26):3990-7. doi: 10.3748/wjg.v11.i26.3990.

41. Pan Y, Ye S, Yuan D, Zhang J, Bai Y, Shao C. Hydrogen sulfide (H₂S)/cystathionine-Y- lyase (CSE) pathway contributes to the proliferation of hepatoma cells. Mutat Res. 2014 May- Jun;763-764:10--8. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2014.03.002.

42. Lu S, Gao Y, Huang X, Wang X. GYY4137, a hydrogen sulfide (H₂S) donor, shows potent anti-hepatocellular carcinoma activity through blocking the STAT3 pathway. Int J Oncol. 2014;44(4):1259-67. doi: 10.3892/ijo.2014.2305.

43. Lucarini E, Micheli L, Trallori E, Citi V, et al. Effect of glucoraphanin and sulforaphane against chemotherapy-induced neuropathic pain: Kv7 potassium channels modulation by H₂S release in vivo. Phytother Res. 2018 Nov;32(11):2226-2234. doi: 10.1002/ptr.6159.

44. Citi V, Martelli A, Brancaleone V, Brogi S, et al. Anti-inflammatory and antiviral roles of hydrogen sulfide: Rationale for considering H„S donors in COVID-19 therapy. Br J Pharmacol. 2020;177(21):4931-4941. doi: 10.1111/bph.15230. Mehta, P., Mcauley, D. F., Brown, M., Sanchez, E., et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet, 395, 1033-1034. https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (20)30628-0.

45. Citi V, Martelli A, Gorica E, Brogi S, et al. Role of hydrogen sulfide in endothelial dysfunction: Pathophysiology and therapeutic approaches. J Adv Res. 2020 May 19;27:99-113. doi: 10.1016/j.jare.2020.05.015.

46. Calderone V, Martelli A, Testai L, Citi V, Breschi MC. Using hydrogen sulfide to design and develop drugs. Expert Opin Drug Discov. 2016;11(2):163-75. doi: 10.1517/17460441.2016.1122590.

47. Bazhanov N, Ansar M, Ivanciuc T, Garofalo RP, Casola A. Hydrogen Sulfide: A Novel Player in Airway Development, Pathophysiology of Respiratory Diseases, and Antiviral Defenses. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;57(4):403-410. doi: 10.1165/rcmb.2017-0114TR.

48. King AL, Polhemus DJ, Bhushan S, Otsuka H, et al. Hydrogen sulfide cytoprotective signaling is endothelial nitric oxide synthase-nitric oxide dependent. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 25;111(8):3182-7. doi: 10.1073/pnas.1321871111.

49. Renieris G, Katrini K, Damoulari C, Akinosoglou K, et al. Serum hydrogen sulfide and outcome association in pneumonia by the SARSCoV-2 corona virus. Shock. 2020. https://doi. org/10. 1097/SHK.0000000000001562.

50. Costantino M, Lampa E, Nappi G. Effectiveness of sulphur spa therapy with politzer in the treatment of rhinogenic deafness. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2006;26(1):7-13. PMID: 18383751; PMCID: PMC2639955.

51. Pouokam E, Althaus M. Epithelial Electrolyte Transport Physiology and the Gasotransmitter Hydrogen Sulfide. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4723416. doi: 10.1155/2016/4723416.

52. BhatiaM. Role of hydrogen sulfide in the pathology of inflammation. Scientifica (Cairo). 2012;2012:159680. doi: 10.6064/2012/159680.

53. Faller S, Hausler F, Goeft A, von Itter MA, et al. Hydrogen sulfide limits neutrophil transmigration, inflammation, and oxidative burst in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Sci Rep. 2018 Oct 2;8(1):14676. doi: 10.1038/s41598-018-33101-x.

54. Li H, Ma Y, Escaffre O, Ivanciuc T, et al. Role of hydrogen sulfide in paramyxovirus infections. J Virol. 2015;89(10):5557-68. doi: 10.1128/JVI.00264-15.

55. Grambow E, Leppin C, Leppin K, Kundt G, et al. The effects of hydrogen sulfide on platelet-leukocyte aggregation and microvascular thrombolysis. Platelets. 2017;28(5):509-517. doi: 10.1080/09537104.2016.1235693.

56. Marietta M, Coluccio V, Luppi M. More on: `COVID-19 coagulopathy in Caucasian patients'. Br J Haematol. 2020 Jun;189(6):1059-1060. doi: 10.1111/bjh.16772.

57. Gojon G, Morales GA. SG1002 and Catenated Divalent Organic Sulfur Compounds as Promising Hydrogen Sulfide Prodrugs. Antioxid Redox Signal. 2020;33(14):1010-1045. doi: 10.1089/ars.2020.8060.

58. Kim J, Zhang J, Cha Y, Kolitz S, et al. Advanced bioinformatics rapidly identifies existing therapeutics for patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19). J Transl Med. 2020 Jun 25;18(1):257. doi: 10.1186/s12967-020-02430-9.

59. Zhu L, Yang B, Ma D, Wang L, et al. Hydrogen Sulfide, Adipose Tissue and Diabetes Mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:1873-1886. doi: 10.2147/DMSO.S249605. PMID: 32581562; PMCID: PMC7276333.

60. Yusuf M, Kwong Huat BT, Hsu A, Whiteman M, et al. Streptozotocin-induced diabetes in the rat is associated with enhanced tissue hydrogen sulfide biosynthesis. Biochem Biophys Res Commun. 2005;333(4):1146-52. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.06.021.

61. Wu L, Yang W, Jia X, et al. Pancreatic islet overproduction of H2S and suppressed insulin release in Zucker diabetic rats. Lab Invest. 2009;89(1):59-67. doi:10.1038/labinvest.2008.109.

62. Jain SK, Bull R, Rains JL, et al. Low levels of hydrogen sulfide in the blood of diabetes patients and streptozotocin-treated rats causes vascular inflammation? Antioxid Redox Signal. 2010;12(11):1333-1337. doi:10.1089/ars.2009.2956.

63. Suzuki K, Sagara M, Aoki C, Tanaka S, Aso Y. Clinical implication of plasma hydrogen sulfide levels in Japanese patients with Type 2 diabetes. Inter Med. 2017;56(1):17-21. doi:10.2169/ internalmedicine.56.7403.

64. Feng X, Chen Y, Zhao J, Tang C, et al. Hydrogen sulfide from adipose tissue is a novel insulin resistance regulator. Biochem Biophys Res Commun. 2009;380(1):153-159. doi:10.10 16/j.bbrc.2009.01.059.

65. Zhang H, Huang Y, Chen S, Tang C, et al. Hydrogen sulfide regulates insulin secretion and insulin resistance in diabetes mellitus, a new promising target for diabetes mellitus treatment? A review. J Adv Res. 2020;27:19-30. doi: 10.1016/j.jare.2020.02.013.

66. Kimura H. Physiological role of hydrogen sulfide and polysulfide in the central nervous system. Neurochem Int. 2013 Nov;63(5):492-7. doi: 10.1016/j.neuint.2013.09.003.

67. Panthi S, Chung HJ, Jung J, Jeong NY. Physiological Importance of Hydrogen Sulfide: Emerging Potent Neuroprotector and Neuromodulator. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:9049782. doi: 10.1155/2016/9049782. Epub 2016 Jun 20. PMID: 27413423.

68. Tabassum R, Jeong NY, Jung J. Therapeutic importance of hydrogen sulfide in age- associated neurodegenerative diseases. Neural Regen Res. 2020;15(4):653-662. doi: 10.4103/16735374.266911.

69. Whiteman M, Armstrong JS, Chu SH, Jia-Ling S, Wong BS, et al. The novel neuromodulator hydrogen sulfide: an endogenous peroxynitrite `scavenger'? J Neurochem. 2004 Aug;90(3):765-8. doi: 10.1111/j.1471-4159.2004.02617.x.

70. Han Y, Qin J, Chang X, Yang Z, et al. Modulating effect of hydrogen sulfide on gamma- aminobutyric acid B receptor in recurrent febrile seizures in rats. Neurosci Res. 2005;53(2):216-9. doi: 10.1016/j.neures.2005.07.002.

71. Lee SW, Hu YS, Hu LF, Lu Q, et al. Hydrogen sulphide regulates calcium homeostasis in microglial cells. Glia. 2006;54(2):116-24. doi: 10.1002/glia.20362.

72. Korczyn AD. Vascular contribution to dementia in Parkinson's disease. Neurodegener Dis. 2010;7(1-3):127-30. doi: 10.1159/000285522.

73. Hu LF, Lu M, Tiong CX, Dawe GS, Hu G, Bian JS. Neuroprotective effects of hydrogen sulfide on Parkinson's disease rat models. Aging Cell. 2010;9(2):135-46. doi: 10.1111/j.1474- 9726.2009.00543.x.

74. Tiong CX, Lu M, Bian JS. Protective effect of hydrogen sulphide against 6-OHDA- induced cell injury in SH-SY5Y cells involves PKC/PI3K/Akt pathway. Br J Pharmacol. 2010 Sep;161(2):467-80. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00887.x. Erratum in: Br J Pharmacol. 2013 Apr;168(8):2011-2.

75. Xue X, Bian JS. Neuroprotective effects of hydrogen sulfide in Parkinson's disease animal models: methods and protocols. Methods Enzymol. 2015;554:169-86. doi: 10.1016/ bs.mie.2014.11.015.