Розроблення технології промислового виробництва з визначенням якості м’якого лікарського засобу "Ветмікодерм" для ветеринарії

Размещено на http://allbest.ru

¹ Навчально-науковий медичний інститут Чорноморського національного університету імені Петра Могили

² Запорiзький державний медико-фармацевтичний університет

³ Львiвський національний університет ветеринарної медицини та бiотехнологiй імєні С. З. Ґжицького

⁴ Національний університет охорони здоров'я України

імені П. Л. Шупика

Розроблення технології промислового виробництва з визначенням якості м'якого лікарського засобу «Ветмікодерм» для ветеринарії

М.В. Оглобліна 1, канд. фарм. наук, доцент,

І.В. Бушуєва 2, д-р фарм. наук, проф.,

В.П. Мартинишин 3 PhD,

В.В. Парченко 2, д-р фарм. наук, проф.,

С.О. Соловйов 4, д-р фарм. наук, доцент,

С.А. Гладишева 2, канд. фарм. наук

Миколаїв, Запоріжжя, Київ



Анотація

Добре відомо, що похідні 1,2,4-триазолу мають широкий спектр біологічних властивостей, виявляючи водночас незначну токсичність. Оригінальне моделювання похідних 1,2,4-триазолу дає змогу одержувати нові молекули з унікальними властивостями. Подібні цілеспрямовані зміни молекул користуються популярністю серед багатьох науковців, тому що дають можливість одержувати сполуки з «покращеними» властивостями. Такою сполукою стала субстанція (4-((5-(децилтіо)-4-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)-метил)морфолін із перспективою створення м'якого лікарського засобу - лініменту «Ветмікодерм».

Головною перевагою такої лікарської форми є низька травматична дія на ушкоджені тканини, створення максимального контакту з рановою поверхнею тощо. Доведено, що наявні на ринку ветеринарних препаратів протимікробні засоби, зокрема і у формі мазей, гелей та лініментів, відзначаються тим, що не завжди стимулюють процеси регенерації тканин. Лікувальні засоби зі здатністю поліпшувати загоєння ран зазвичай мають незначні антисептичні властивості. За цих обставин пошук, розроблення та впровадження лікарських засобів, які мають протимікробну та протигрибкову дію, є надзвичайно актуальним питанням сучасної ветеринарної медицини.

Метою наших досліджень стало вивчення технологічних аспектів та особливостей виготовлення, обґрунтування складу та аналізу м'якої лікарської форми - препарату «Ветмікодерм».

У ході дослідження визначали показники якості препарату: зовнішній вигляд (фізичний стан, ступінь забарвлення, запах, прозорість), густину препарату, об'єм заповнення одиниці спожиткового паювання. Здійснювали ідентифікацію АФІ з визначенням його вмісту методом газової хроматографії. Застосовували метод зовнішнього стандарту. Мікробіологічну чистоту (бактерій, дріжджових та плісеневих грибів (сумарно), наявність бактерій родини Enterobacteriaceае, Staрhуlococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa) визначали згідно з вимогами ДФУ методом мембранної фільтрації. Визначення нешкідливості робили за показником «аномальна токсичність».

На підставі проведених досліджень представлена розробка технології з визначенням якості лікарського засобу лініменту «Ветмікодерм», що забезпечує можливість одержання вказаної лікарської форми в промислових умовах. Запропоновані методи аналізу лікарської форми характеризуються чутливістю і відтворюваністю.

Ключові слова: кількісний аналіз, якісний аналіз, технологічний процес, м'яка лікарська форма, лінімент, технологія виготовлення, виробництво



Abstract

Development of industrial production technology with determination of the quality of a soft medicine «vetmikoderm» for veterinary

M. V Ogloblina 1

I. V. Bushueva 2

V. P. Martynyshyn 3

V. V. Parchenko 2

S. O. Soloviov 4

S. A. Gladisheva 2

1 Educational and Scientific Medical Instituteofthe Petro Mohyla Black Sea National University, Mykolaiv

2 Zaporizhzhia State Medical and Pharmaceutical University

3 Stepan Gzhytskyi National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies Lviv

4 Shupyk National Healthcare University of Ukraine, Kyiv

It is well known, that 1,2,4-triazole derivatives have a wide range of biological properties, showing little toxicity. Original modeling of 1,2,4-triazole derivatives allows obtaining new molecules with unique properties. Such purposeful changes in molecules are popular among many scientists because they make it possible to obtain compounds with «improved» properties. Such a compound was the substance (4-((5-(decylthio)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-methyl)morpholine with the prospect of creating a mild medicinal product - liniment «Vetmikoderm».

The main advantage of these medicinal forms is a low traumatic effect on damaged tissue, creating maximum contact with the wound surface, etc. It has been proven, that the antimicrobial agents available on the veterinary drugs' market, including those ones in the form of ointments, gels and liniments, are characterized by the fact that they do not always stimulate tissue regeneration processes. Medicines with the ability to improve wound healing, as a rule, have minor antiseptic properties. Under these circumstances, the search, development and introduction of the medicines that have antimicrobial and antifungal action is an extremely urgent issue of modern veterinary medicine.

The aim of our research was to study the technological aspects and manufacturing features, the substantiation of the composition, the analysis of the soft medicinal form of the drug «Vetmikoderm».

During the research, the appearance, transparency, and thickness of the drug were determined. APHI identification was carried out with the determination of its content by the gas chromatography's method. The external standard method was used. Microbiological purity (bacteria, yeast and mold fungi (in total), the presence of bacteria of the Enterobacteriaceae family, Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa) was determined in accordance with the requirements of the SPHU by the membrane filtration method. Sterile soy-casein agar was used to determine the total number of aerobic bacteria. Determination of harmlessness was carried out according to the «abnormal toxicity» indicator.

On the basis of the conducted research, the technological aspects and manufacturing features, substantiation of the composition, quantitative and qualitative analysis of the «Vetmikoderm» liniment were determined, which ensures the possibility of the medicinal form's obtaining in industrial conditions. The proposed methods of the medicinal form's analysis are characterized by sensitivity and reproducibility.

Key words: quantitative analysis, qualitative analysis, technological process, soft medicinal form, liniment, manufacturing technology, production



Вступ

Добре відомо, що похідні 1,2,4-триазолу мають широкий спектр біологічних властивостей, виявляючи водночас незначну токсичність [1, 2]. Оригінальне моделювання похідних 1,2,4-триазолу дає змогу одержувати нові молекули з унікальними властивостями [3, 4]. Зміна молекулярного складу зазначених похідних за рахунок поєднання 1,2,4-триазолу з різними типовими фармакофорами призводить до одержання перспективних сполук, які можуть бути у перспективі активними фармацевтичними інгредієнтами нових вітчизняних ліків [5]. Поді6ні цілеспрямовані зміни молекул користуються популярністю серед багатьох науковців, тому що дають можливість одержувати сполуки з «покращеними» властивостями [6, 7].

З'ясовано, що впровадження у медичну практику лікарських засобів із новими фармакологічними властивостями, як правило, відбувається за рахунок оптимізації лікування зі застосуванням відповідних лікарських форм. Ефективність лікарського засобу залежить від багатьох факторів [11]. Як лікарські препарати для зовнішнього використання найвживанішими у практиці ветеринарної медицини є саме мазі, гелі та лініменти. Головною перевагою цих лікарських форм є низька травматична дія на пошкоджені тканини, створення максимального контакту з рановою поверхнею тощо [8].

Дерматози у дрібних домашніх тварин належать до особливо актуальних захворювань, оскільки завдають не лише значних матеріальних збитків, але й у разі ускладнення патологічного процесу можуть бути небезпечними для здоров'я людини. На сьогодні понад 25% випадків звернень власників собак до фахівців ветеринарної медицини пов'язані з патологією шкіри. Немає жодних сумнівів, що причиною шкірних захворювань у цих тварин є різноманітні організми (бактерії, віруси, гриби, рікетсії і т. п.), ектопаразити (кліщі, блохи, воші, волосоїди), аутоімунні та ендокринні порушення. Серед широкої гами збудників, що провокують розвиток дерматитів, особливе місце займають патогенні гриби (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton). При цьому неабияку роль у прояві вірулентних властивостей збудників мікозів відіграє низка чинників: порода, певна вікова група тварин, зниження резистентності макроорганізму, гормональний дисбаланс, порушення гомеостазу, хронічний перебіг деяких інфекційних чи інвазійних захворювань тощо.

Доведено, що наявні на ринку ветеринарних препаратів протимікробні засоби, зокрема і у формі мазей, гелей та лініментів, відзначаються тим, що не завжди стимулюють процеси регенерації тканин. Лікувальні засоби зі здатністю поліпшувати загоєння ран зазвичай мають незначні антисептичні властивості [9]. За цих обставин пошук, розроблення та впровадження лікарських засобів, які мають протимікробну та протигрибкову дію, є надзвичайно актуальним питанням сучасної ветеринарної медицини [10, 11].

Основними компонентами комплексного лікування мікозів шкіри є фунгіцидні і фунгіостатичні засоби зовнішнього використання, оскільки препарати системної дії мають багато протипоказань. М'які лікарські форми протигрибкової дії за місцевого їх застосування безпосередньо впливають на осередок ураження або вже розвиненого на цьому тлі запального процесу, на збудників захворювань тощо. Тому розроблення і впровадження в практику ветеринарної медицини нових препаратів у м'яких лікарських формах із протигрибковою дією та здатністю виявляти протимікробний ефект щодо супутньої вторинної мікрофлори і водночас діяти десенсибілізуюче є надзвичайно актуальною проблемою і потребує глибоких досліджень.

Метою наших досліджень було вивчення технологічних аспектів та особливостей виготовлення, обґрунтування складу, аналізу м'якої лікарської форми препарату «Ветмікодерм».



Матеріали та методи дослідження

Діюча речовина препарату «Ветмікодерм» 4-((5-(децилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)-метил)морфолін - кристалічний порошок світло-жовтого кольору, легко розчинний у диметилсульфоксиді, етанолі, практично нерозчинний у воді.

До складу препарату входить: 4-((5-(децилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)- метил)морфолін - активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) - 10% (м/м); олія розторопші плямистої (Silybum marianum (L.) J. Gaertn., син. Carduus marianus L.), 100%, холодного чавлення (розчинник), згідно з ТУ У 10.437396500-001:2015, або ТУ У 1.4-1945822130-002:2016 - до 100%(м/м).

Визначення зовнішнього вигляду (консистенції, ступеня каламутності та ступеня забарвлення) препарату здійснюють візуально за денного освітлення. Прозорість або ступінь каламутності препарату визначають згідно з ДФУ 2.0, т. 1, с 47, шляхом порівняння з водою очищеною.

Визначення ступеня забарвлення препарату роблять візуально за методом II, згідно з ДФУ 2.0, т. 1, с. 49.

Визначення густини препарату - відношення маси речовини до її об'єму за температури 20 °С, здійснюють гравіметрично за методом 1 згідно з ДФУ 2.0, т.1, с. 55, або за методом 2 згідно з ГОСТ 18995.1. Значення густини препарату (р20), в г/см3 (= г/мл), обчислюють згідно з формулою 1:

де m1 - маса пікнометра, г;

m2 - маса пікнометра з препаратом, г;

V - номінальний об'єм пікнометра, см3 (= мл).

За результат випробування приймають середнє арифметичне результатів двох паралельних визначень густини, відносна допустима розбіжність між якими не має перевищувати 0,002 г/см3 (розрахунки здійснюють відповідно до вимог ГОСТу 27025).

Ідентифікацію АФІ препарату здійснюють одночасно з визначанням його вмісту методом газової хроматографії (ГХ).

Застосовують метод зовнішнього стандарту, порівнюючи на хроматограмах розчину порівняння (розчину робочого СЗ-АФІ) час виходу піка СЗ-АФІ препарата - 4-((5-(децилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил) морфоліну з часом виходу основного піка на хроматограмах випробовуваного розчину (розчину робочого випробовуваного зразка препарата), а також порівнюють хромато- грами випробовуваного розчину і розчину порівняння з хроматограмами олії.

Приготування розчину робочого випробовуваного зразка препарату (випробовуваного розчину). До близько 1г (точна наважка) препарату в мірній колбі ємністю 100 мл додають 50 мл н-гексану, ретельно перемішують, інкубують в УЗ-бані упродовж 10 хв за температури 40 °С, охолоджують до кімнатної температури, доводять об'єм розчину у колбі до мірної риски тим самим розчинником та ретельно перемішують (розчин 1).

5 мл (точний об'єм) розчину 1 у мірній колбі ємністю 50 мл доводять тим самим розчинником до мірної риски та ретельно перемішують (розчин 2). фармацевтичний протимікробний ветмікодерм

Розчин 2 використовують свіжоприготованим. Аліквоту розчину 2 об'ємом 1,5 мл безпосередньо перед інжекцією фільтрують крізь мембранний фільтр у скляну віалу 1 мл для газової хроматографії (випробовуваний розчин). Випробовуваний розчин використовують ex tempore.

Приготування розчину робочого СЗ АФI (розчину порiвняння). Близько 100 мг (точна наважка) субстанції 4-((5-(децилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)метил)морфоліну використовують для готування розчину порівняння за тією самою схемою, за якою готують випробовуваний розчин. У 1 мл розчину порівняння міститься близько 0,100 мг 99,5%-го 4-((5-(децилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)морфоліну. Розчин порівняння придатний упродовж одного дня за умови його зберігання у холодильнику у герметично закритому скляному посуді з темного скла.

Приготування розчину робочого зразка олії розторопші (розчину ОР). Близько 1 г (точна наважка) олії розторопші використовують для готування розчину ОР за тією самою схемою, за якою готують випробовуваний розчин. Розчин ОР використовують ex tempore.

Аналіз виконують на газовому хроматографі з полуменево-іонізаційним детектором (ШД). Одержують почергово не менше 5 хроматограм розчину порівняння, випробовуваного розчину та розчину ОР за таких умов:

- капілярна хроматографічна колонка DB-5 ms 5% Phenyl Methyl SUox розміром 30 м х 250 мкм х 0,25 мкм;

- газ-носій - гелій 99,9999%;

- швидкість потоку рухомої фази - 1,6 мл/хв (у режимі постійного потоку);

- температура блоку введення проб - 230 °С, температуру піднімають зі швидкістю 12 °С/с до температури 275 °С;

- об'єм інжекції - 0,5 мкл у режимі пульсової інжекції з поділом потоку у співвідношенні 1:30;

- температура термостата програмована, початкова - 80 °С (затримка 1 хв), далі збільшення температури відбувається за схемою: зростання зі швидкістю 40 °С/хв до 240 °С, далі - зростання зі швидкістю 10 °С/хв до 280 °С, далі - зі швидкістю 2°С/хв до досягнення температури 300 °С (затримка 1хв);

- витрати газів на детекторі: потік водню - 30 мл/хв, потік повітря - 300 мл/хв, піддування гелію (make up) - 10 мл/хв;

- температура ПІД становить 250 °С.

Спершу хроматографують розчин порівняння. Одержують не менше 3 хроматограм. Другою чергою хроматографують випробовуваний розчин, після якого хроматографують розчин ОР, для кожного з яких теж одержують не менше, ніж по 3 хроматограми.

Вміст C18H34N4OS у препараті (X), у мг/г, розраховують за співвідношенням площ відповідних піків на хроматограмах випробовуваного розчину та розчину порівняння, за формулою 2:

де S₀ - середнє значення площі основного піка, вирахуване за хроматограмами розчину порівняння;

S1 - середнє значення площі основного піка, вирахуване за хроматограмами випробовуваного розчину;

m₀ - маса наважки СЗ-АФІ, використана для приготування розчину порівняння, мг;

m₁ - маса наважки препарату, використана для приготування випробовуваного розчину, г;

Р₀ - вміст основної речовини C18H34N4OS у відсотках (99,5%) у СЗ-АФІ;

100 - фактор перерахунку відсотків у частки одиниці.

Мiкробiологiчну чистоту визначають згідно з вимогами ДФУ 2.0, т. 1, с. 251, та ДФУ 2.0, т. 1, с. 259, методом мембранної фільтрації. 10 г препарату у спожитковому пакованні витримують із постійним перемішуванням на водяній бані за температури 40-42 °С до максимального розчинення дрібнодисперсних частинок АФІ (близько 30-40 хв), далі одразу кількісно переносять препарат до стерильної мірної колби об'ємом 100 мл, використовуючи 20-30 мл підігрітого до 40 °С стерильного ізопропілміристату, додають 5 г стерильного полісорбату-80, ретельно перемішують та підігрівають на водяній бані за температури 40-42 °С до повного розчинення препарату. Після цього повільно вносять 30 мл попередньо підігрітої до температури 42 °С стерильної типової нейтралізуючої рідини, вносять близько 5 г стерильних скляних намистинок, інтенсивно струшують колбу з розчином, поступово додаючи у колбу, попередньо підігрітий до 42 °С, буферний розчин із натрій хлоридом та пептоном рН 7,0 до мірної риски, при цьому суміш у колбі ретельно перемішують упродовж не більше 30 хв. Одержану емульсію (розведення препарату 1:10) використовують для подальшого випробування.

Для виконання випробування використовують метод мембранного фільтрування. Використовують фільтраційну установку, що дає можливість перенесення мембранного фільтра на поживне середовище. Використовують мембранні фільтри з діаметром пор 0,45 мкм.

Підготований зразок - розведення 1:10, використовують окремо для кожного випробування, при цьому кожного разу використовують окремий мембранний фільтр. За необхідності підготоване розведення 1:10 розводять до 1:20, 1:40, 1:100 буферним розчином із натрій хлоридом та пептоном, рН 7,0, попередньо підігрітим до 42 °С.

Із кожного розведення досліджуваного зразка використовують для фільтрації 10 мл розчину.

Кожен мембранний фільтр промивають 5 порціями по 20 мл стерильної типової нейтралізуючої рідини, після чого промивають ще 3 порціями буферного розчину з натрій хлоридом та пептоном рН 7,0.

Для визначення загальної кількості аеробних бактерій використовують стерильний соєво-казеїновий агар. По 1 промитому фільтру вміщують на поверхню агару в чашці Петрі. Інкубують зразки за температури від 30 °С до 35 °С упродовж від 3 до 5 діб.

Для визначення загальної кількості дріжджових та плісеневих грибів аналогічно використовують чашки Петрі з поживним середовищем сабуро-декстрозним агаром. Чашки із сабуро-декстрозним агаром інкубують за температури від 20 °С до 25 °С упродовж від 5 до 7 діб.

Для кожного розведення використовують не менше трьох чашок із кожним поживним середовищем. Обчислюють середнє арифметичне значення числа колоній і визначають число колонієутворюючих одиниць (КУО) у 1 грамі, враховуючи розведення проби. Випробування на наявність окремих мікроорганізмів виконують згідно з ДФУ 2.0, т. 1, с. 258.

Визначення нешкідливості за показником «аномальна токсичність». Загальний принцип випробування полягає у визначенні аномальної токсичності на клінічно здорових білих мишах обох статей, масою 19-21 г. Перед проведенням випробування 5 клінічно здорових інтактних білих мишей упродовж 6-14 діб утримують на карантині та постійному збалансованому раціоні. Тварин утримують у приміщенні з постійною кімнатною температурою упродовж 24 год перед проведенням і під час досліду. Дві години перед зважуванням і відбором тварин не годують і не напувають. Для визначення нешкідливості препарату дослідних тварин використовують для випробування лише один раз. Не дозволяється проводити випробування на тваринах, яких використовували раніше для інших випробувань.

Тест-дозу препарату 0,5 мл уводять внутрішньошлунково за допомогою металічного зонду (ін'єкційна голка з наплавленим оловом) одній миші. Препарат вважають нешкідливим, якщо упродовж часу спостереження (72 год) після введення препарату усі тварини залишилися живими та клінічно здоровими. Якщо після введення ви- пробовуваного препарату загинула хоча б одна миша, дослід повторюють на 5 мишах; якщо загинуло дві миші - дослід повторюють на 15 тваринах. Вважається, що випробовуваний препарат пройшов випробування, якщо у повторному дослідженні не відмічено загибелі мишей, і за сумою двох випробувань загибель тварин не перевищувала 10% усіх дослідних особин. У всіх інших випадках препарат бракується.

Дослідження здійснювали за загальними етичними принципами експериментів на тваринах, що ухвалені Першим національним конгресом України з біоети- ки (Київ, 2001) та «Європейською конвенцією про захист хребетних тварин, що використовуються для дослідних та інших наукових цілей» (Страсбург, 1986). До експерименту залучали статевозрілих самців і самок (вік - 6-8 місяців). Результати вивчення гострої токсичності препарату наведено у табл. 1.

Таблиця 1

Показники гострої токсичності препарату «Ветмікодерм» за внутрішньошлункового введення (обчислення ЛД50 за методом Г. Кербера)

DL50 розраховували за формулою:

DL₅₀ = DL₁₀₀ - ?(z d)/m; (3),

де DL₁₀₀ - доза, від якої загинули всі тварини; I - символ суми; z - половина загальної кількості тварин, які загинули від двох наступних доз; d - різниця двох наступних доз; m - кількість тварин у групі на кожну дозу.

Згідно з формулою (3) DL50 препарату «Ветмікодерм» становила:

DL₅₀ = 25 000 - [(2 500 + 10 000 + 17 500 + 25 000):6] = 15 833,2 мг/кг маси тіла.

Отже, відповідно до класифікації речовин за токсичністю, згідно зі СОУ 85.237-736:2011, досліджуваний засіб за внутрішньошлункового введення належить до 4 класу токсичності, тобто до малотоксичних речовин.



Результати дослідження та обговорення

Для виготовлення препарату використовують сировину вітчизняного виробництва - субстанцію (4-((5-(децилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-метил)морфо- лін, згідно ТУ У 21.2-00492990-017:2020 - активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) та олію розторопші плямистої (Silybum marianum (L.) J. Gaertn., син. Carduus marianus L.) 100%, холодного чавлення (розчинник), згідно з ТУ У 10.437396500001:2015 або ТУ У 1.4-1945822130-002:2016), яка відповідає вимогам чинних нормативних документів на неї.

Субстанція зареєстрована, має реєстраційне посвідчення Державної служби України з питань безпечності харчових продуктів та захисту споживачів і дозволена до застосування в Україні.

За органолептичними та фізико-хімічними показниками препарат має відповідати вимогам, які наведено в табл. 2.

Показники якості препарату

Таблиця 2

Найменування показника	Характеристики та норми
1. Опис (фізичний стан, ступінь забарвлення та запах)	Від світло-жовтого до жовтого, з ледь коричневатим відтінком, олійна суспензія з легким запахом олії розторопші, з дрібнодисперсними світло- коричневатими флокулами, допускається осад, що легко диспергується у разі збовтування
2. Густина, р20	Від 0,990г/см3 до 1,020г/см3
3. Об'єм заповнення одиниці спожиткового паковання	1 мл, 2 мл, 5 мл, 10 мл, 20 мл. Допустиме відхилення від номінального значення ± 3%
4. Ідентичність АФІ	Позитивна
5. Вміст АФІ	(100 ± 10) мг/г
6. Мікробіологічна чистота:
- бактерій	Не більше 100 КУО/г;
- дріжджових та плісеневих грибів (сумарно)	Не більше 50 КУО/г;
- наявність бактерій родини Enterobacteriaceае, Staрhуlococcus aureus і Pseudomonas aeruginosa	Не допускається
7. Нешкідливість (за показником «аномальна токсичність»)	Має бути нешкідливим

Технологічний процес виробництва ветеринарного препарату «Ветмікодерм» лінімент включає таю стадії:

ДР. 1. Санітарна підготовка виробництва;

ДР. 2. Пiдготовка сировини;

ДР. 2.1. Відважування та вiдмiрювання сировини;

ТИ. 3 Приготування лініменту;

ТИ. 3.1 Приготування олійного розчину АФІ;

ТИ. 3.2 Фільтрація розчину;

ТИ. 3.3 Введення МГД в олійний розчин АФІ;

ТИ. 3.4 Деаерація композиції;

ИМВ. 4. Упаковка, маркування, відвантаження лініменту;

ИМВ. 4.1 Иідготовка флаконів;

ИМВ. 4.2 Иідготовка ковпачків;

ИМВ. 4.3 Наповнення, закупорювання флаконів;

ИМВ. 4.4 Упаковка та маркування готової продукції. Блок-схему технологічного процесу виготовлення лініменту наведено на рисунку.

Маркування. Маркування виконують згідно з ДСТУ OIML R79. Кожну одиницю спожитко- вого паковання маркують етикеткою, на якій вказують:

- назву країни;

- назву та повну адресу, телефон виробника, адресу потужностей виробництва, знак для товарів та послуг (за наявності);

- найменування продукції;

- склад та призначення;

- спосіб використання;

- напис «Тільки для зовнішнього застосування!»;

- масу нетто;

- позначення цих ТУ;

- дату виготовлення (число, місяць, рік);

- термін придатності;

- умови зберігання.

Кожна одиниця групової тари (коробка, ящик) маркується етикеткою, де вказано: країну, назву, повну адресу та телефон виробника, знак для товарів та послуг (за наявності), найменування препарату, вміст діючої речовини, число флаконів у коробці, ящику, умови зберігання, номер серії, номер контролю, термін придатності, дату виготовлення, попереджуючі написи - «Для ветеринарної медицини», «Для перорального застосування», штрих-код EAN (за обов'язкового введення) згідно з ДСТУ 3147, знак відповідності згідно з ДСТУ 2296 (для сертифікованої продукції). Етикетки виготовляють із паперу етикеткового, згідно з чинною НД, або крейдового паперу, згідно з ДСТУ ГОСТ 21444, або офсетного чи іншого паперу, згідно чинних НД, якість якого не нижче вказаного.

Етикетки можуть виготовляти по типу імпортних клейких етикеток. Текст маркування, а також листівки-вкладки та пакувальний аркуш виконують українською мовою.

У разі поставок на експорт текст маркування та листівки-вкладки виконують мовою, вказаною в контракті. Транспортне маркування має відповідати вимогам згідно з ГОСТ 14192 із нанесенням застережних та маніпуляційних знаків: «Крихке. Обережно», «Верх», «Берегти від вологи», «Оберігати від нагрівання», «Дотримуватися інтервалу температур», «Не заморожувати». Суміщення транспортного маркування та маркування, що характеризує запаковану продукцію, на одному боці транспортної тари не допускається.

Пакування. Препарат пакують згідно з ДСТУ ISO 15378. Препарат фасують у флакони з темного скла з горловиною з гвинтовою різьбою по 10, 20 та 50 мл для фармацевтичної продукції згідно з діючою НД.

Рис. Блок-схема технологічного процесу виготовлення лініменту «Ветмікодерм»

Флакони закупорюють ковпачками пластиковими з гвинтовою різьбою для фармацевтичної продукції, спорядженими м'якими пластиковими герметизуючими прокладками згідно з чинною НД, що забезпечує відповідну якість препарату впродовж терміну його придатності. Флакони з препаратом вкладають у коробки з картону (групова тара першого порядку) згідно з діючою НД та пакують у ящики з картону гофрованого (групова тара другого порядку, може слугувати транспортною тарою) згідно з діючими НД. Вільний простір дозволяється заповнювати макулатурою паперовою згідно з ДСТУ 3500. У групову та транспортну тару (коробку, ящик) вкладають листівки-вкладки кількістю, що відповідає кількості спожиткових флаконів, та пакувальний аркуш, на якому вказують:

- назву підприємства-виробника;

- назву препарату;

- номер серії;

- кількість одиниць споживчої тари в коробці;

- прізвище або номер пакувальника.



Висновок

Здійснено розроблення технології з визначенням якості м'якого лікарського засобу - лініменту «Ветмікодерм», що забезпечує подальшу можливість одержання вказаної лікарської форми в промислових умовах.

Автори статті щиро дякують Збройним Силам України та науковому журналу «Фармацевтичний журнал» за можливість працювати та публікувати результати досліджень.



Список використаної літератури

1. Парченко В. В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 1,2,4-триазол-3-тіону, які містять ядро фурану / Дис. ... канд. фарм. наук - К., 2006. - 207 с.

2. Парченко В. В. Противірусна активність похідних 1,2,4-триалолу // Фармац. журн. - 2011. - № 3. - С. 49-53.

3. Bihdan O. A., Parchenko V V Physical-chemical properties of 5-(3-fluorophenyl)-4-amino-1,2,4- triazole-3-thiol S-derivatives // Current Issues in Pharmacy and Medicine: Science and Practice. - 2017. -

V 10, N 2. - P. 135-140. https://doi.org/10.14739/2409-2932.2017i2.103517.

4. Danilchenko D. M., Parchenko V V. Antimicrobial activity of new 5-(furan-2-yl)-4-amino-1,2,4- triazole-3-thiol derivatives // Zaporozhye Medical Journal. - 2017. - V. 19, N 1. - P. 105-107. https://doi. org/10.14739/2310-1210. 2017.1.91735

5. Bihdan O. A., Parchenko V. V Some aspects of synthesis 3-(2-florphenyl)-6-R1-[1,2,4]triazol[3,4-b] [1,3,4]thiadiazole and 3-(2-, 3-ftorphenyl)-6-R2-7H[1,2,4]triazolo[1,3,4]tiadiazines // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. - 2018. - V 9, N 3. - P. 463-470.

6. Goma'a H. A. M., Ghaly M. A., Abou-zeidL. A. et al. Synthesis, Biological Evaluation and In Silico Studies of 1,2,4-Triazole and 1,3,4-Thiadiazole Derivatives as Antiherpetic Agents // Chemistry Select. - 2019. - V 4, N 21. - P. 6421-6428. https://doi.org/10.1002/slct.201900814

7. Zazharskyi V., Bigdan O., Parchenko V et al. Antimicrobial Activity of Some Furans Containing 1,2,4- Triazoles // Archives of Pharmacy Practice. - 2012. - V 12, N 2. - P. 60-65. https://doi.org/10.51847/ RbJb3waUBB

8. Мартинишин В. П., ГунчакВ. М., Гутий Б. В., Глух О. С. До методики приготування лініменту на основі тіопохідної тріазолу та його оцінка за Фізичними властивостями i дією на OKpeMi мікроорганізми та грибки // Науковий вісник ЛНУВМБ імені С. З. Ґжицького. - 2017. - Т. 19, № 82. - С. 36-40.

9. Hunchak V. M., Martynyshyn V. P., Gutyj B. V., Hunchak A. V. et al. Impact of 1,2,4-thio-triazole derivative-based liniment on morphological and immunological blood parameters of dogs suffering from dermatomycoses // Regul. Mech. Biosyst. - 2020 - V.11, N 2. - P. 294-298. https://doi.org/10.15421/022044

10. Соловьев О. С., Тихонов О. І., Ярних Т. Г. та ін. Проблема наукового обгрунтування технологій екстемпоральної рецептури та шляхи її вирішення // Фармац. журн. - 2014. - № 1. - С. 3-21.

11. Бушуєва І. В. Технологічні аспекти виробництва 1% ін'єкційного розчину «Авесстим» // ScienceRise. - 2015. - № 2 (1). - С. 101-105. https://doi.org/10.15587/2313-8416.2015.37794



References

1. Parchenko V. V. Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti pokhidnykh 1,2,4-tryazol-3- tionu, yaki mistyat' yadro furanu / Dys. ... kand. farm. nauk - K., 2006. - 207 s.

2. Parchenko V. V. Protyvirusna aktyvnist pokhidnykh 1,2,4-tryalolu // Farmats. zhurn. - 2011. - № 3. - S. 49-53.

3. Bihdan O. A., Parchenko V. V. Physical-chemical properties of 5-(3-fluorophenyl)-4-amino-1,2,4- triazole-3-thiol S-derivatives // Current Issues in Pharmacy and Medicine: Science and Practice. - 2017. v-10, N 2. - P. 135-140. https://doi.org/10.14739/2409-2932.2017.2.103517.

4. Danilchenko D. M., Parchenko V. V. Antimicrobial activity of new 5-(furan-2-yl)-4-amino-1,2,4- triazole-3-thiol derivatives // Zaporozhye Medical Journal. - 2017. - V. 19, N 1. - P. 105-107. https://doi. org/10.14739/2310-1210. 2017.1.91735

5. Bihdan O. A., Parchenko V. V. Some aspects of synthesis 3-(2-florphenyl)-6-R1-[1,2,4]triazol[3,4-b] [1,3,4]thiadiazole and 3-(2-, 3-ftorphenyl)-6-R2-7H[1,2,4]triazolo[1,3,4]tiadiazines // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. - 2018. - V 9, N 3. - P. 463-470.

6. Goma'a H. A. M., Ghaly M. A., Abou-zeidL. A. et al. Synthesis, Biological Evaluation and In Silico Studies of 1,2,4-Triazole and 1,3,4-Thiadiazole Derivatives as Antiherpetic Agents // Chemistry Select. - 2019. - V 4, N 21. - P. 6421-6428. https://doi.org/10.1002/slct.201900814

7. Zazharskyi V., Bigdan O., Parchenko V. et al. Antimicrobial Activity of Some Furans Containing 1,2,4- Triazoles // Archives of Pharmacy Practice. - 2012. - V 12, N 2. - P. 60-65. https://doi.org/10.51847/RbJb3waUBB

8. Martynyshyn V. P., Hunchak V. M., Hutyy B. V., Hlukh O. S. Do metodyky pryhotuvannia linimentu na osnovi tiopokhidnoi triazolu ta yoho otsinka za fizychnymy vlastyvostiamy i diieiu na okremi mikroorhanizmy ta hrybky // Naukovyi visnyk LNUVMB imeni S. Z. Gzhytskoho. - 2017. - T. 19, № 82. - S. 36-40.

9. Hunchak V. M., Martynyshyn V. P., Gutyj B. V. et al. Impact of 1,2,4-thio-triazole derivative-based liniment on morphological and immunological blood parameters of dogs suffering from dermatomycoses // Regul. Mech. Biosyst. - 2020 - V 11, N 2. - P. 294-298. https://doi.org/10.15421/022044

10. Solovev O. S., Tykhonov O. I., Yarnykh T. H. ta in. Problema naukovoho obhruntuvannia tekhnolohii ekstemporalnoi retseptury ta shliakhy ii vyrishennia // Farmats. zhurn. - 2014. - №1. - S. 3-21.

11. Bushuieva I. V. Tekhnolohichni aspekty vyrobnytstva 1% iniektsiinoho rozchynu «Avesstym» // ScienceRise. - 2015. - № 2 (1). - S. 101-105. https://doi.org/10.15587/2313-8416.2015.37794

Размещено на Allbest.ru