Генетика нікотинової залежності

Размещено на http://www.allbest.ru/

Полтавського національного педагогічного університету імені В. Г. Короленка

Генетика нікотинової залежності

Помогайбо Валентин Михайлович кандидат біологічних наук, професор-консультант кафедри спеціальної освіти і соціальної роботи

Березан Олексій Іванович кандидат медичних наук, доцент кафедри спеціальної освіти і соціальної роботи

Петрушов Андрій Васильович кандидат медичних наук, доцент кафедри спеціальної освіти і соціальної роботи

Анотація

Нікотинова залежність - це розлад вживання нікотину, який міститься в тютюновому димі. Характерною рисою цього розладу є потужний внутрішній потяг до тютюнокуріння, що проявляється у погіршенні здатності його контролю, підвищенні пріоритету куріння над іншими видами діяльності та у регулярному курінні, незважаючи на шкоду для здоров'я чи інші негативні наслідки. Після припинення або зменшення вживання нікотину виникає абстиненція, що змушує повернутися до тютюнокуріння чи звернутися до вживання фармакологічно подібних речовин. Згідно із даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, курять 36.7% чоловіків та 7.8% жінок, що спричинює кількість смертей у понад 8.7 мільйонів щорічно. Рівень поширеності тютюнокуріння значною мірою варіює залежно від раси та культури, що свідчить про те, що залежність від нікотину має біологічну основу. Численні дослідження близнят показали, що генетичні та середовищні чинники відіграють значну і приблизно однакову роль у визначенні залежності від куріння. Результати цих досліджень також свідчать про те, що генетичні та середовищні чинники по-різному визначають характер залежності від куріння у чоловіків і жінок. Це вказує на те, що для чоловіків і жінок необхідні різні стратегії профілактики та лікування тютюнозалежності. тютюнокуріння генетичний нікотиновий залежність

Нині критеріям значущості відповідають 44 гени-кандидати нікотинової залежності, які причетні до функціонування низки нейротрансмітерних систем (дофамінергічної, ГАМК-ергічної, серотонінергічної, глутаматергічної, холінергічної), або є генами субодиниць нікотинового рецептора, метаболізму нікотину, сигнального шляху мітогенактивованої протеїнкінази тощо. На даний момент найбільш дослідженими із них є ген DRD2 (дофамінергічна система), кластер генів субодиниць нікотинового рецептора CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 та кластер генів метаболізму нікотину CYP2A6/CYP2B6.

Загалом, нині досягнуто значного прогресу у вивченні генетичних механізмів нікотинової залежності, проте ще залишається багато невідомого. Потрібні подальші значні зусилля не тільки для того, щоб визначити, які генетичні варіанти достовірно задіяні в цьому ментальному розладі та які механізми цієї дії, але й розробити технології використання цих наукових досягнень для профілактики та лікування згубної для здоров'я та життя нікотинової залежності.

Ключові слова: генетика, ментальні розлади, нікотинова залежність, кандидатні гени, кластери генів, однонуклеотидні полі- морфізми.

Abstract

V. Pomohaibo, O. Berezan, A. Petrushov GENETICS OF NICOTINE DEPENDENCE

Nicotine dependence is a disorder of the use of nicotine, which is found in tobacco smoke. A characteristic feature of this disorder is a strong internal urge to smoke, which is manifested in the deterioration of the ability to control it, increasing the priority of smoking over other types of activities, and in regular smoking, despite the harm to health or other negative consequences. After stopping or reducing the use of nicotine, withdrawal occurs, which forces one to return to smoking or turn to the use of pharmacologically similar substances. According to the World Health Organization, 36.7% of men and 7.8% of women smoke, causing more than 8.7 million deaths annually. Smoking prevalence varies greatly by race and culture, suggesting that nicotine dependence has a biological basis. Numerous twin studies have shown that genetic and environmental factors play a significant and roughly equal role in determining smoking dependence. The results of these studies also indicate that genetic and environmental factors differently determine the nature of smoking dependence in men and women. This indicates that different strategies for the prevention and treatment of tobacco dependence are needed for men and women.

Currently, 44 candidate genes for nicotine dependence meet the significance criteria, which are involved in the functioning of a number of neurotransmitter systems (dopaminergic, GABA-ergic, serotonergic, glutamatergic, cholinergic), or are genes of subunits of the nicotine receptor, nicotine metabolism, signaling pathway of mitogen-activated protein kinase, etc. Currently, the most studied of them are the DRD2 gene (dopaminergic system), the CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 nicotinic receptor subunit gene cluster, and the CYP2A6/CYP2B6 nicotine metabolism gene cluster.

In general, significant progress has been made in the study of the genetic mechanisms of nicotine dependence, but much remains unknown. Significant further efforts are needed not only to determine which genetic variants are reliably involved in this mental disorder and which mechanisms of action, but also to develop technologies to use these scientific advances to prevent and treat life-threatening nicotine dependence.

Key words: genetics, mental disorders, nicotine dependence, candidate genes, gene clusters, single nucleotide polymorphisms.

Постановка проблеми

Нікотинова залежність - це розлад вживання нікотину, який міститься в тютюновому димі. Вона виникає внаслідок багаторазового чи тривалого тютюнокуріння (ICD-11 MMS, 2018, p. 124). Нікотин спричинює свої характерні фармакологічні ефекти, зв'язуючись з нікотиновими ацетил- холіновими рецепторами, які досить поширені майже в кожній зоні головного мозку, а також у деяких відділах периферійної нервової системи (Li, 2018, v). Характерною рисою цього розладу є потужний внутрішній потяг до тютюнокуріння, що проявляється у погіршенні здатності його контролю, підвищенні пріоритету куріння над іншими видами діяльності та у регулярному курінні, незважаючи на шкоду для здоров'я чи інші негативні наслідки. Після припинення або зменшення вживання нікотину виникає абстиненція, що змушує повернутися до тютюнокуріння чи звернутися до вживання фармакологічно подібних речовин. (ICD-11 MMS, 2018, р. 124).

Згідно з сучасними даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, кількість смертей, спричинених курінням, оцінюється в понад 8.7 мільйонів щорічно (WHO, 2021а: 17), а курять 36.7% чоловіків та 7.8% жінок (WHO, 2021b, р. 8). Куріння тютюну є однією з найбільш поширених причин різних видів онкохвороб, особливо раку легенів. Як запобігти та лікувати тютюнову залежність, стало одним із найважливіших завдань для дослідників, лікарів та урядів у всьому світі. Щоб виявити гени схильності до нікотинової залежності та розробити методики успішного припинення куріння, тисячі клінічних і фундаментальних учених у всьому світі займаються дослідженнями цієї проблеми. Свідченням цього є величезна кількість публікацій - численні сотні статей з експериментальними результатами, монографії та директивні документи і звіти відповідних міжнародних організацій. Прикладами можуть бути згадана вище фундаментальна монографія китайського фахівця з психіатрії та поведінкової неврології, професора Чжецзянського університету Мінґа Лі «Залежність від тютюнокуріння: епідеміологія, генетика, механізми та лікування» (Li, 2018), звіт ВООЗ про глобальну епідемію тютюнокуріння та заходи боротьби з нею (WHO, 2021a) та доповідь ВООЗ про тенденції глобальної поширеності тютюнокуріння за 2000-2025 роки (WHO, 2021b).

Рівень поширеності тютюнокуріння значною мірою варіює залежно від раси та культури. Наприклад, за світового показника 22.3% курящих, на африканському континенті курять 10.3% населення (17.8% чоловіків і 2.8% жінок), у Європі - 25.3% (32.9% чоловіків і 17.7% жінок), а в Південно-Східній Азії - аж 29.0% (46.6% чоловіків і 11.3% жінок) (WHO, 2021b, р. 14). Ця варіабельність залежності від нікотину має біологічну основу.

Стаття «Генетика нікотинової залежності» продовжує нашу серію оглядів із генетики ментальних і поведінкових розладів людини (Помогайбо, Березан і Петрушов, 2021а, 2021b, 2022а, 2022b, 2023a, 2023b).

Мета статті полягає в теоретичному аналізі результатів сучасних досліджень генетичних механізмів нікотинової залежності.

Аналіз основних досліджень та публікацій

Численні дослідження близнят показали, що генетичні та середовищні чинники відіграють значну і приблизно однакову роль у визначенні початкового (ПК) та стійкого куріння (СК). Оцінки успадковуваності (h2), впливу спільного (c2) та індивідуального (e2) навколишнього середовища на основі мета-аналізу дев'яти досліджень ПК та 12 досліджень СК становили для ПК дорослих чоловіків h2 = 0,37, c2 = 0,49 та e2 = 0,17, а дорослих жінок h2 = 0,55, c2 = 0,24 і e2 = 0,16. Для СК дорослих чоловіків h2 = 0,59, c2 = 0,08 і e2 = 0,37, а для жінок h2 = 0,46, c2 = 0,28 і e2 = 0,24. Схоже на те, що, генетичні чинники відіграють більш значущу роль у ПК і менш значущу в СК у дорослих жінок порівняно з дорослими чоловіками. Значна статева відмінність показників ПК та СК була також виявлена щодо спільного навколишнього середовища. Не було виявлено суттєвої статевої різниці ПК та СК для індивідуального навколишнього середовища. Разом ці результати свідчать про те, що генетичні та середовищні чинники по-різному сприяють показникам ПК та СК у курящих чоловіків і жінок. Це дуже значущі висновки, оскільки вони не тільки вказують на те, що генетичні чинники суттєво визначають нікотинову залежність, але й свідчать про те, що для чоловіків і жінок необхідні різні стратегії профілактики та лікування. (Li, 2018, p. 23). Для пошуку генів схильності до тютюнокуріння та нікотинової залежності були використані численні генетичні технології, які включають загально-геномні зчеплення, асоціації генів-кандидатів, дослідження загально-геномних асоціацій та цільове секвену- ання. Загалом критеріям значущості відповідали 44 гени- кандидати (див. таблицю 1), які були віднесені до наступних чотирьох груп: 1) гени систем нейротрансмітерів (дофамін- ергічна система, ГАМК-ергічна система, серотонінергічна система, глутаматергічна та інші системи), 2) гени субодиниць нікотинового рецептора та інші гени холінергічної системи, 3) гени метаболізму нікотину, 4) гени сигнального шляху мітогенактивованої протеїнкінази та інші. (Li, 2018, p. 158-159).

Позначення: rs - однонуклеотидний поліморфізм, VNTR -- зміна кількості тандемних повторів, 5-HTTLPR -- вироджений регіон поліморфних повторів, AAV-- гаплотип проміжного відчуття гіркого смаку, PAV- гаплотип нормального відчуття гіркого смаку, AVI -- гаплотип відсутності відчуття гіркого смаку. Однонуклеотидні поліморфізми без позначення в дужках їхньої локалізації розташовані в екзонах генів, а без позначення типу є нонсенс-мутаціями.

Найбільш дослідженим геном дофамінергічної системи є ген DRD2, який розташований у довгому плечі 11-ої хромосоми

Таблиця 1 Гени-кандидати, значуще причетні до нікотинової залежності

(11q23.2). Він має 8 екзонів, кодує D2-pe^rnop дофаміна, який забезпечує функціонування дофамінергічної системи і є одним із найбільш розповсюджених типів дофамінових рецепторів у головному мозкові. З'єднуючись із дофаміном, D2-рецептори беруть участь у регуляції гемодинаміки та метаболізму, здійсненні рухових актів, контролі настрою, мотивації, пам'яті, уваги тощо. Поліморфізми в гені призводять до зміни експресії D2-рецепторів, що є однією з причин виникнення різних захворювань, зокрема низки ментальних розладів. (GeneCards, 2022). Ген DRD2, крім нікотинової залежності, пов'язаний із понад 350-а хворобами, серед яких домінують різноманітні ментальні розлади, у тому числі залежність від наркотичних речовин і алкоголю, та онкохвороби (MalaCards, 2022).

Приваблює увагу розташований у довгому плечі 15-ої хромосоми кластер генів субодиниць нікотинового рецептора CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 (15q25.1), який має високий рівень достовірності зв'язку з НЗ. Гени цього кластера мають по 6 екзонів і кодують відповідно альфа-5, альфа-3 і бета-4 суб- одиниці нікотинового ацетилхолінового рецептора (GeneCards, 2022). Нікотинові ацетилхолінові рецептори входять в надродину іонних каналів, які забезпечують швидку передачу сигналів у синапсах. Кластер генів CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 причетний до різних біологічних процесів у нервовій системі. Гени кластера, крім нікотинової залежності, пов'язані із понад 95-а, 130-а і 75-а захворюваннями відповідно - переважно з ментальними розладами, у тому числі із залежністю від наркотичних речовин, та з онкохворобами (MalaCards, 2022).

Серед генів метаболізму нікотину найбільше значуще пов'язані з НЗ CYP2A6 і CYP2B6. Вони мають по 9 екзонів і входять до складу великого кластера із 14-и генів, які кодують ферменти оксиредуктази, що метаболізують чужорідні для організму речовини, у тому числі нікотин. Цей кластер розташований у довгому плечі 19-ої хромосоми (19q13.2). (GeneCards, 2022). Гени CYP2A6 і CYP2B6 також причетні до 220 та 290 захворювань відповідно, серед яких наявні ментальні розлади, але абсолютно домінують онкохвороби (MalaCards, 2022).

Нещодавно було виявлено ще два значуще пов'язані з НЗ локуси - 7q21.11 та 5q34 (Quach et al., 2020). У локусі довгого плеча 7-ої хромосоми 7q21.11 між генами MAGI2 і GNAI1 виявлено ОНП rs2714700, а в локусі довгого плеча 5-ої хромосоми 5q34 в інтроні гена TENM2 - ОНП rs1862416.

Ген MAGI2 кодує протеїн, який служить основою для формування синапсів і має важливе значення для їх функціонування. Ген GNAI1 кодує субодиницю альфа-І1 G- протеїнів, які відіграють роль своєрідних перемикачів у каскадах передачі сигналів у межах клітини, переходячи з неактивного стану в активний і навпаки, відповідно вмикаючи або вимикаючи передачу певного сигналу. (GeneCards, 2022). Варіанти гена MAGI2 причетні до майже 160-и захворювань, серед яких, окрім НЗ, декілька ментальних розладів (шизофренія, великий афективний розлад, великий депресивний розлад тощо), але домінують онкохвороби. Варіанти гена GNAI1 причетні до майже 60-и захворювань, серед яких, окрім НЗ, розлад аутистичного спектру, шизофренія, депресія, тривожність і алкоголізм і значна частина онкохвороб. (MalaCards, 2022).

Ген TENM2 має 36 екзонів і кодує протеїн, який бере участь у розвитку нервової системи, регулюючи встановлення належного зв'язку між нейронами за допомогою аксонів. Продукт гена може функціонувати як перетворювач клітинного сигналу. (GeneCards, 2022). Варіанти гена TENM2 причетні, крім НЗ і шизофренії, до 25 переважно онкологічних захворювань (MalaCards, 2022).

Висновки та перспективи подальших розвідок

Загалом, нині досягнуто значного прогресу у вивченні генетичних механізмів нікотинової залежності, проте ще залишається багато невідомого. Потрібні подальші значні зусилля не тільки для того, щоб визначити, які генетичні варіанти достовірно задіяні в цьому ментальному розладі та які механізми цієї дії, але й розробити технології використання цих наукових досягнень для профілактики та лікування згубної для здоров'я та життя нікотинової залежності.

Список використаних джерел

1. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика обсесивно- компульсивного розладу. Психологія і особистість. 2021а. № 1 (19). С. 270-280.

2. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика фобічних розладів. Психологія і особистість. 2021b. № 2 (20). С. 245256.

3. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика параноїдного розладу особистості. Психологія і особистість.2022a. № 1 (21). С. 198-211.

4. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика епілепсії. Психологія і особистість. 2022b. № 2 (22). С. 255-266.

5. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика заїкання. Психологія і особистість. 2023a. № 1 (23). С. 165-177.

6. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика залежності від канабісу. Психологія і особистість. 2023b. № 2 (24). С. 290-303.

7. GeneCards The human gene database. 2022.

8. ICD-11 MMS. The international classification of diseases for mortality and morbidity statistics. Geneva : World Health Organization, 2018.

9. Li M. D. Tobacco smoking addiction: epidemiology, genetics, mechanisms, and treatment. Singapore : Springer Nature Singapore Pte Ltd, 2018.

10. MalaCards. The human disease database. 2022.

11. Quach B. C., Bray M. J., Gaddis N. C., ... , Hancock D. B. Expanding the genetic architecture of nicotine dependence and its shared genetics with multiple traits. Nature Communications. 2020. No. 11(1). Art. 5562.

12. WHO report on the global tobacco epidemic, 2021: Addressing new and emerging products. Geneva : World Health Organization, 2021а.

13. WHO global report on trends in prevalence of tobacco use 2000-2025. 4th edition. Geneva : World Health Organization, 2021b.

References

1. GeneCards (2022). The human gene database.

2. ICD-11 MMS. (2018). The international classification of diseases for mortality and morbidity statistics. Geneva: World Health Organization.

3. Li, M. D. (2018). Tobacco smoking addiction: epidemiology, genetics, mechanisms, and treatment. Singapore: Springer Nature Singapore Pte Ltd.

4. MalaCards. (2022). The human disease database.

5. Pomohaibo, V. M., Berezan, O. I., & Petrushov, A. V. (2021a). Henetyka obsesyvno-kompulsyvnoho rozladu [Genetics of obsessive- compulsive disorder]. Psykholohiia i osobystist [Psychology and personality], 1 (19), 270-280.

6. Pomohaibo, V. M., Berezan, O. I., & Petrushov, A. V. (2021b). Henetyka fobichnykh rozladiv [Genetics of phobic disorders]. Psykholohiia i osobystist [Psychology and personality], 2(20), 245-256.

7. Pomohaibo, V. M., Berezan, O. I., & Petrushov, A. V. (2022a). Henetyka paranoidnoho rozladu osobystosti [Genetics of paranoid personality disorder]. Psykholohiia i osobystist [Psychology and personality], 1(21), 198-211.

8. Pomohaibo, V. M., Berezan, O. I., & Petrushov, A. V. (2022b). Henetyka epilepsii [Genetics of epilepsy]. Psykholohiia i osobystist [Psychology and personality], 2(22), 255-266.

9. Pomohaibo, V. M., Berezan, O. I., & Petrushov, A. V. (2023a). Henetyka zaikannia. [Genetics of stuttering]. Psykholohiia i osobystist [Psychology and personality], 1(23). 165-177.

10. Pomohaibo, V. M., Berezan, O. I., & Petrushov, A. V. (2023b). Henetyka zalezhnosti vid kanabisu. [Genetics of cannabis addiction]. Psykholohiia i osobystist [Psychology and personality], 2(24). 290-303.

11. Quach, B. C., Bray, M. J., Gaddis, N. C., ... , Hancock, D. B. (2020). Expanding the genetic architecture of nicotine dependence and its shared genetics with multiple traits. Nature Communications, 11(1), 5562.

12. WHO. (2021а). WHO report on the global tobacco epidemic, 2021: Addressing new and emerging products. Geneva: World Health Organization.

13. WHO. (2021b). WHO global report on trends in prevalence of tobacco use 2000-2025, 4th edition. Geneva: World Health Organization.

Размещено на Allbest.ru