Порівняльна оцінка ефективності лікування хворих на бронхіальну астму із ожирінням залежно від віку дебюту

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Порівняльна оцінка ефективності лікування хворих на бронхіальну астму із ожирінням залежно від віку дебюту

В.В. Качковська, Л.Н. Приступа

Сумський державний університет

Резюме

Мета дослідження - порівняльна оцінка клінічної та лабораторної ефективності залучення аторвастатину та вітаміну D до базисного лікування хворих на БА із ожирінням залежно від віку дебюту.

Матеріал і методи. Обстежено 195 хворих на БА із ожирінням і 95 практично здорових осіб. Пацієнтів поділено на дві групи залежно від віку дебюту БА: 100 хворих із раннім дебютом склали І групу, 95 із пізнім - ІІ групу. Пацієнти із повним контролем на початковому етапі та ті, які досягли контролю після корекції базисного лікування, були виключені з подальшого дослідження. Пацієнти І (n=65) та ІІ груп (n=68) були поділені на підгрупи А, Б і В: ІА (n=23) та ІІА (n=22) підгрупи отримували базисне лікування у поєднанні з вітаміном D; ІБ (n=20) та ІІБ (n=25) - з аторвастатином; ІВ (n=22) та ІІВ (n=21) - лише базисне. Вміст TGF-P1 визначали за допомогою наборів для імуно- ферментного аналізу IBL International GMBH (Hamburg, Germany). Вміст 25(OH)D визначали імунохімічним методом з хемілюмінесцентною детекцією (Abbott Diagnostics, USA). Оцінку контролю БА здійснювали за допомогою опитувальника ACQ-5. Дослідження було схвалено Комісією з питань біоетики навчально-наукового медичного інституту Сумського державного університету. Статистичний аналіз отриманих результатів проводили за допомогою SPSS-17 програми.

Результати. Вміст TGF-P1 у хворих на ранню БА із ожирінням не змінювався на фоні базисного лікування та при його поєднанні з аторвастатином, знижувався при застосуванні базисної терапії та вітаміну D (р=0,001) та був нижчим порівняно з таким у хворих ІБ та ІВ підгруп. У хворих із пізнім дебютом знижувався у ІІА (р=0,001) та ІІБ (р=0,001) підгруп. Зниження вмісту TGF-P1 супроводжувалось зростання вмісту вітаміну D лише у хворих ІА (р=0,001) і ІІА (р=0,001) підгруп. Виявлено негативний кореляційний зв'язок середньої сили у хворих І (r=-0,523; p=0,001) та ІІ (r=-0,379; p=0,001) груп між вмістом вітаміну D та TGF-P1. Зростання рівня контролю ранньої БА було у пацієнтів ІА і ІБ підгруп, але у ІА він був вищим, порівняно із пацієнтами Б (р=0,001) та В (р=0,001) підгруп. Контроль пізньої БА зростав у хворих усіх підгруп, проте вищий його рівень був у хворих ІІБ, порівняно із ІІА (р=0,001) та ІІВ (р=0,017) підгрупами. ФЗД максимально зростала у хворих на ранню БА при залученні до базисного лікування вітаміну D, а у хворих на пізню - при залученні аторвастатину.

Висновки. Вміст TGF-P1 вірогідно знижувався у хворих ІА, ІІа та ІІб підгруп. Вміст вітаміну D зростав у хворих ІА і ІІА підгруп. Виявлено кореляційний зв'язок середньої сили у хворих І (r=-0,523; p=0,001) та ІІ (r=-0,379; p=0,001) груп між вмістом вітаміну D та TGF-P1. Вищий контроль та максимальне покращення ФЗД у хворих на ранню БА із ожирінням були досягнуті за допомогою поєднання базисної терапії з вітаміном D, а пізньої БА - при залученні аторвастатину.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: бронхіальна астма; ожиріння; дебют; трансформуючий фактор росту-Р; контроль; функція зовнішнього дихання; аторвастатин; вітамін D.

Summary

COMPARATIVE ASSESSMENT OF THE TREATMENT EFFECTIVENESS OF ASTHMA PATIENTS WITH OBESITY DEPENDING ON THE AGE OF DEBUT

Трансформуючий фактор росту-p., (TGF-B1) є плейотропним чинником, основним регулятором імунних реакцій, що спричиняють фіброз. Поряд із матриксними металопротеїназами та тканинним інгібітором матриксної металопро- теїнази-1, TGF-B1 відіграє ключову роль у запаленні, як сильний фактор хемоатракції та розвитку фіброзу [1]. TGF-B1 сприяє збільшенню осадження колагену І та ІІІ типів, фібронектину, протеогліка- нів, індукції диференціювання фібробластів у міо- фібробласти [1-4]. Відомо, що при ожирінні рівень TGF-P11 зростає, що може свідчити про роль даного чинника в патогенезі БА, пов'язаної з ожирінням [5].

Ожиріння асоціює не лише із збільшенням вмісту прозапальних медіаторів (С-РБ, ФНП-а, TGF-р, лептин, ІЛ-6, тощо), а й зі зниженням рівня вітаміну D [6,7] за рахунок його секвестрації та розподілу у великій масі жирової тканини, гальмування експресії CYP2R1 та печінкової 25-гідро- ксилази [6-9]. Дефіцит вітаміну D здатний сприяти збільшенню експресії TGF-P1 [10, 11], що свідчить про зв'язок між ожирінням, низьким вмістом вітаміну D, надлишковою експресією TGF-P1 та розвитком фіброзу легень [6, 12, 13].

При цьому важливо зазначити, що для БА, асоційованої з ожирінням, характерна клінічна гетерогенність, яка залежить від віку дебюту [14] та зумовлена відмінностями в етіологічних чинниках, патогенезі, відповіді на лікування [15, 16]. Це і зумовило інтерес до дослідження вмісту TGF-P1 та вітаміну D у хворих на БА, асоційовану із ожирінням, з урахуванням фенотипу захворювання в динаміці лікування. Зважаючи на це та на відсутність таргетної спеціальної фармакотерапії для фенотипу БА-ожиріння [17] й фармакологічних методів гальмування ремоделювання ДШ [18], актуальним є пошук патогенетично обґрунтованих препаратів, які б могли доповнити обмежений вплив базисної терапії на процеси ремоделювання та за- безпечили вищу його ефективність. У якості препарату, який здатний гальмувати запалення, металопротеолітичну активність, ІЛ-17, фібронектину та диференціацію фібробластів у відповідь на ТФР-Р1 [19-22], ми розглянули статини. Поряд зі статинами, наш вибір зосередився на застосуванні вітаміну D, що може бути обґрунтованим не лише його недостатнім рівнем за наявності ожиріння, а й його здатністю пригнічувати експресію TGF-P1 і маркерів ЕЦМ, прозапальних цитокінів, макрофагів і нейтрофілів, та, у кінцевому результаті, фіброз легень [6, 13, 23]. Тому метою нашого дослідження була порівняльна оцінка клінічної та лабораторної ефективності залучення аторвастатину та вітаміну D до базисного лікування хворих на БА із ожирінням залежно від віку дебюту.

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 195 хворих на БА із ожирінням. Контрольну групу склали 95 практично здорових осіб без наявності в анамнезі симптомів алергії й атопії. Всі обстежені попередньо підписали інформовану згоду на участь у дослідженні. Пацієнтів поділено на дві клінічні групи залежно від віку дебюту БА: 100 хворих із раннім дебютом склали І групу, 95 хворих із пізнім дебютом - ІІ групу. 12 (12,0 %) пацієнтів із раннім дебютом та 5 (5,3 %) із пізнім мали повний контроль і були виключені з подальшого дослідження. Усім пацієнтам проведена корекція доз інгаляційних ГК та оцінка контролю через 4 тижні, після чого залишилось 65 хворих із раннім дебютом та 68 - з пізнім, які мали частковий або відсутній контроль. З метою вивчення впливу залучення аторвастатину і вітаміну D на вміст маркерів ремоделювання та клінічну ефективність пацієнти І (n=65) та ІІ груп (n=68) були поділені методом рандомізації на три підгрупи - А, Б і В, залежно від призначеного лікування. Хворі ІА (n=23) та ІІА (n=22) підгруп отримували базисне лікування в поєднанні з вітаміном D у дозі 4000 МО; ІБ (n=20) та ІІБ (n=25) - у доповнення до базисного аторвастатин по 10 мг на добу; ІВ (n=22) та ІІВ (n=21) - лише базисне лікування. Діагноз БА, тяжкість перебігу встановлювали згідно з рекомендаціями GINA-2016 та її наступних версій. Діагностику ожиріння проводили згідно з Наказом МОЗ України від 05.08.2009 № 574 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги пацієнтам з ендокринними захворюваннями» та рекомендаціями ВООЗ (1999), Європейської Асоціації з вивчення ожиріння (EASO, 2016). Вміст TGF-P1 визначали за допомогою наборів для іму- ноферментного аналізу IBL International GMBH (Hamburg, Germany). Вміст 25(OH)D визначали іму- нохімічним методом з хемілюмінесцентною де- текцією (Abbott Diagnostics, США). Оцінку контролю БА здійснювали за допомогою опитувальника ACQ-5. Дослідження було схвалено Комісією з питань біоетики навчально-наукового медичного інституту Сумського державного університету. Статистичний аналіз отриманих результатів проводили за допомогою SPSS-17 програми.

Результати й обговорення

ожиріння бронхіальна астма аторвастатин вітамін d

Аналіз вмісту TGF-P1 до модифікації лікування показав, що у хворих І і ІІ груп він був вірогідно вищим, порівняно з контролем (33,9'1,01) пг/мл. При цьому, вмісту TGF-P1 у хворих на ранню БА ІА, ІБ і ІВ підгруп був вірогідно вищий порівняно із таким при пізній (ІІА, ІІБ і ІІВ) (табл. 1).

Таблиця 1. Вміст транформуючого фактора росту-?1 у хворих на бронхіальну астму із ожирінням у динаміці лікування

Примітки: р^а'⁶ - вірогідність відмінності показників у хворих А і Б підгруп; р⁶'^в- вірогідність відмінності показників у хворих Б і В підгруп; р^а-в - вірогідність відмінності показників у хворих А і В підгруп; р¹ - вірогідність відмінності показників у хворих однієї групи до модифікації лікування і через 12 тижнів.

У хворих І групи до початку лікування вміст TGF-P1 не відрізнявся між досліджуваними підгрупами (всі р більше 0,05), не змінювався на фоні базисного лікування та при його поєднанні із аторвастатином, а вірогідно знижувався при застосуванні базисної терапії та вітаміну D (р=0,001) і був нижчим, порівняно із таким у хворих ІБ та ІВ підгруп. У хворих ІІ групи до початку лікування вміст TGF-P1 не відрізнявся між підгрупами також (всі р більше 0,05), вірогідно знижувався у хворих ІІА (р=0,001) та ІІБ (р=0,001) підгруп, а у ІІВ - не змінювався (р=0,456). Поряд із цим, виявлено негативний кореляційний зв'язок середньої сили у хворих І (г=-0,523; p=0,001) та ІІ (г=-0,379; p=0,001) груп між вмістом вітаміну D та TGF-P1. Отже, чим нижчий був рівень вітаміну D у хворих на ранню та пізню БА із ожирінням, тим вищі були показники рівнів TGF-P1.

Як бачимо з даних, наведених у таблиці 2, до початку лікування у хворих ІА, ІБ і ІВ підгруп був недостатній рівень вітаміну D, що не відрізнявся між підгрупами (всі р більше 0,05). Через 12 тижнів лікування вміст вітаміну D зростав лише в АІ підгрупі (р=0,001). У хворих ІІА, ІІБ і ІІВ підгруп також був недостатній рівень вітаміну D, але збільшувався лише у хворих ІІА підгрупи (р=0,001). Таким чином, вміст вітаміну D зростав у хворих ІА і ІІА підгруп, що супроводжувалось зниженням TGF-P1 у цих хворих, та доводить позитивний вплив залучення вітаміну D до базисного лікування.

Таблиця 2. Вміст вітаміну D у хворих на бронхіальну астму із ожирінням в динаміці лікування

Примітки: р^а`^б - вірогідність відмінності показників у хворих А і Б підгруп; р⁶'^в- вірогідність відмінності показників у хворих Б і В підгруп; р^а"^в- вірогідність відмінності показників у хворих А і В підгруп; р¹ - вірогідність відмінності показників у хворих однієї групи до модифікації лікування і через 12 тижнів.

Показник контролю у хворих І групи до модифікації лікування не відрізнявся між А - В підгрупами, а через 12 тижнів лікування пацієнти А підгрупи досягли вищого контролю, порівняно із пацієнтами Б (р=0,001) та В підгруп (р=0,001). Оцінка контролю пізньої БА в динаміці лікування показала його зростання у хворих всіх підгруп, проте вищий контроль був у хворих ІІБ підгрупи порівняно із ІІА (р=0,001) та ІІВ (р=0,001) підгрупами (табл. 3).

Тобто, вищого контролю ранньої БА із ожирінням було досягнуто за допомогою поєднання базисної терапії з вітаміном D, а пізньої БА - при залученні аторвастатину.

Таблиця 3. Контроль захворювання у хворих на бронхіальну астму із ожирінням у динаміці лікування

Примітки: р^а'⁶ - вірогідність відмінності показників у хворих А і Б підгруп; р⁶'^в- вірогідність відмінності показників у хворих Б і В підгруп; р^а"^в- вірогідність відмінності показників у хворих А і В підгруп; р¹ - вірогідність відмінності показників у хворих однієї групи до модифікації лікування і через 12 тижнів.

Результати дослідження ФЗД у хворих на БА з ожирінням в динаміці лікування з урахуванням віку дебюту представлено в таблиці 4.

Як бачимо, вірогідне підвищення ОФВ1 у хворих І групи було в А і Б підгрупах, а у В підгрупі виявлена тенденція до зростання. Так, у хворих А підгрупи рівень ОФВ1 підвищився на 13,3 %, Б - на

%, а у В - лише на 1,8 % порівняно із вихідним рівнем. ФЖЄЛ вірогідно збільшилась лише в А підгрупі (р=0,003). Приріст АОФВ1 спостерігався у всіх підгрупах, але вірогідно не відрізнявся. У хворих ІІ групи встановлено вірогідне зростання ОФВ1 у А, Б і В підгрупах. При цьому, показник ОФВ1 був вищим у хворих ІІБ підгрупи, порівняно із таким у хворих ІІА (р=0,001) та ІІВ (р=0,031) підгруп. Показники ФЖЄЛ і ОФВ1/ЖЄЛ вірогідно зростали лише у ІІА і ІІБ підгрупах, а ДОФВ1 мав незначне зростання на рівні тенденції.

Таблиця 4. Показники функції зовнішнього дихання у хворих на бронхіальну астму із ожирінням у динаміці використання різних методик лікування

Установлені нами вищі рівні TGF-P1 у хворих на ранню та пізню БА із ожирінням, порівняно із контролем, зіставні із даними інших дослідників [24, 25]. Слід зазначити, що вищий його рівень був у хворих на ранню БА, асоційовану з ожирінням, порівняно з пізньою. Це можна пояснити тим, що БА з раннім дебютом асоційована з еозинофільним типом запалення [14, 15], а еозинофіли є основним джерелом TGF-B1 як Th2 клітинного медіатора, у ДШ хворих на БА [1, 13, 26]. Це підтверджено і в дослідженні Janushkevicius А. (2016), яке показало, що майже всі клітини, позитивні на мРНК TGF-B1 незалежно від тяжкості БА, були еозинофілами, а кількість мРНК-позитивних TGF-B1 клітин базальної мембрани мала сильну кореляцію зі ступенем еозинофілії [27]. Отримані нами результати доповнюють відомі механізми обтяжливої ролі ожиріння у перебігу БА, асоційованої із ожирінням, залежно від віку дебюту, за рахунок більш вираженого зростання продукції TGF-P1, особливо у хворих на ранню БА.

Встановлений нами нижчий вміст вітаміну D у хворих на БА із ожирінням, порівняно із практично здоровими особами, співзвучний із результатами Han Y. Y. (2017) і Zhu Y. (2022) [28, 29]. Поряд із цим, ми виявили негативний кореляційний зв'язок середньої сили у хворих І та ІІ груп між вмістом вітаміну D та TGF-P1. Декілька інших досліджень також продемонстрували тісний зв'язок між дефіцитом вітаміну D і посиленою експресією TGF-P1 [11, 30], вмістом IgE [31], що підтверджує зв'язок між дефіцитом вітаміну D, активністю алергічного запалення, надлишковою експресією TGF-P1 та розвитком фіброзу легень. Відомо, що вітамін D послаблює передачу сигналу TGF-P1, знижує проліферацію легеневих фібробластів, стимульовану TGF-P1, продукцію колагену, фібронектину, а також опосередковану TGF-P1 епітеліально-мезенхімальну трансформацію [32]. Тобто, зв'язок між низьким вмістом вітаміну D і високим TGF-P1 можна пояснити зростанням продукції на фоні дефіциту вітаміну D про- запальних медіаторів TGF-P1, що посилює запалення та ремоделювання ДШ [12].

Зважаючи на гетерогенність БА, асоційованої із ожирінням, що включає специфічні фенотипи, зумовлені як генетичними чинниками, так і різним віком дебюту [14-16], а також на невивче- ність даної проблеми в Україні, ми досліджували вміст вітаміну D та ТФР залежно від віку дебюту в динаміці різних методів лікування.

Використання нами вітаміну D як доповнення до базисної терапії зумовлене як його зниженим рівнем, так і здатністю пригнічувати ремоделюван- ня ДШ у хворих на БА із ожирінням, запобігаючи збільшенню експресії TGF-P1 [11, 33, 34]. Залучення аторвастатину на доповнення до базисної терапії зумовлене тим, що він сприяє зниженню рівня лептину, кількості еозинофілів та нейтрофілів, відкладанню колагену, металопротеолітичної активності, сповільненню ремоделювання ДШ [32, 35].

Як показали результати нашого дослідження, вміст TGF-P1 вірогідно знижувався у хворих ІА, ІІа та ІІб підгруп, а у хворих ІБ, ІВ, ІІв - не змінювався. Зниження TGF-P1 у хворих ІА і ІІА підгруп поєднувалось із зростанням вмісту вітаміну D. Ці дані зіставні з результатами Han Н. (2021), Li S.R. (2019), які показали, що добавки вітаміну D знижують експресію TGF-P1 та прозапальних цитокінів, гальмують розвиток фіброзу легень та ГРБ і можуть мати терапевтичний потенціал при БА з ожирінням [6, 11]. Механізм того, як вітамін D послаблює передачу сигналів TGF-P1, залишається незрозумілим. Однак, оскільки рецептор вітаміну D може негативно регулювати профібротичні ефекти передачі сигналів TGF-P1 шляхом інгібування фосфорильованого Smad-2/3, додавання вітаміну D може запобігти фіброзу легень.

Вивчення рівня контролю та показників ФЗД показало, що вищий контроль та показники ОФВ1, ФЖЄЛ у хворих на ранню БА із ожирінням було досягнуто за допомогою поєднання базисної терапії з вітаміном D, а у хворих на пізню БА - при залученні аторвастатину. Наші результати щодо клінічної ефективності застосування вітаміну D зіставні із даними Ramadan A. (2023), що продемонстрували зниження експресії гена мРНК TGF-p (p=0,04) на фоні використання вітаміну D поряд із покращенням контролю БА та спірометричних параметрів [36]. Проте наші результати вносять уточнення щодо вищої доцільності та необхідності застосування вітаміну D у хворих на БА із ожирінням та раннім дебютом.

Вплив аторвастатину на ФЗД у хворих ІІБ підгрупи зіставний із результатами Sun S. і співавт.

(2017) , які повідомили, що статини у хворих на БА з ожирінням знижували вміст лептину, покращували ФЗД [37]. Попередньо було показано, що статини доповнюють сучасне базисне лікування БА своїм впливом на механізми запалення та ремоделювання, тому можуть бути потенційним терапевтичним варіантом для різних фенотипів БА [35]. Наші результати оптимізували використання статинів для лікування БА шляхом внесення уточнення щодо можливості та доцільності застосування статинів, оскільки нами продемонстровано їх більш вагомий вплив на клінічну ефективність (рівень контролю, ФЗД) саме у хворих на пізню БА із ожирінням. Таким чином, ми виділили підгрупу хворих на статиночутливу БА, якими є хворі на пізню БА із ожирінням, для яких найкориснішими можуть бути статини.

Висновки

1. Вміст TGF-P1 був вірогідно вищий у хворих на ранню БА з ожирінням, порівняно із пізньою; вірогідно знижувався у хворих ІА, ІІа та ІІб підгруп, а у хворих ІБ, ІВ, ІІв - не змінювався.

2. Встановлено вірогідне зростання вмісту вітаміну D лише у хворих ІА і ІІА підгруп, що супроводжувалось зниженням вмісту TGF-P1.

3. Виявлений негативний кореляційний зв'язок середньої сили у хворих І (г=-0,523; p=0,001) та ІІ (г=-0,379; p=0,001) груп між вмістом вітаміну D та TGF-P1.

4. Зростання рівня контролю ранньої БА було у пацієнтів ІА і ІБ підгруп, але у ІА він вірогідно вищий, порівняно із пацієнтами Б та В підгруп. Контроль пізньої БА зростав у хворих усіх підгруп, проте вищий його рівень був у хворих ІІБ підгрупи, порівняно із ІІА та ІІВ підгрупами. Тобто, вищий контроль ранньої БА з ожирінням був досягнутий за допомогою поєднання базисної терапії з вітаміном D, а пізньої БА - при залученні аторвастатину.

5. Залучення вітаміну D у хворих на ранню БА з ожирінням та аторвастатину у хворих на пізню БА сприяло максимальному покращенню показників ФЗД.

Література

1. Woo Joanna TGF-P: The missing link in obesity-associated airway diseases? / Joanna Woo // Current Research in Pharmacology and Drug Discovery. - 2021. - Vol. 2. - P. 100016. DOI: 10.1016/j.crphar.2021.100016.

2. Park Yoon Hee Insulin resistance mediates high-fat diet-induced pulmonary fibrosis and airway hyperresponsiveness through the TGF-P1 pathway / Yoon Hee Park // Experimental & Molecular Medicine. - 2019. - Vol. 51 (5). - P. 1-12. DOI: 10.1038/s12276-019-0258-7.

3. Rodrigues e-Lacerda Rodrigo Sex differences in the influence of obesity on a murine model of allergic lung inflammation / Rodrigo Rodrigues e-Lacerda // Clinical & Experimental Allergy. - 2019. - Vol. 50, No. 2. - P. 256-266. DOI: 10.1111/cea.13541.

4. Wnuk Dawid Enhanced asthma-related fibroblast to myofibroblast transition is the result of profibrotic TGF-P/Smad2/3 pathway intensification and antifibrotic TGF-P/Smad1/5/(8)9 pathway impairment / Dawid Wnuk // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, No. 1. DOI: 10.1038/ s41598-020-73473-7.

5. Ottobelli Chielle Eduardo Influence of obesity and overweight on transforming growth factor beta 1 levels and other oxidative and cardiometabolic parameters / Eduardo Ottobelli Chielle // Clinical & Biomedical Research. - 2018. - Vol. 38, No. 3. - P. 273-280. DOI: 10.4322/ 2357-9730.79449.

6. Han Heejae Obesity-induced Vitamin D Deficiency Contributes to Lung Fibrosis and Airway Hyperresponsiveness / Heejae Han // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2021. - Vol. 64 (3) - P. 357-367. DOI: 10.1165/rcmb.2020-0086oc.

7. Aguiar M. The economic case for prevention of population vitamin D deficiency: a modelling study using data from England and Wales / M. Aguiar // European Journal of Clinical Nutrition. - 2019. - Vol. 74, No. 5. - P. 825833. DOI: 10.1038/s41430-019-0486-x.

8. Roizen Jeffrey D. Obesity Decreases Hepatic 25-Hydroxylase Activity Causing Low Serum 25-Hydroxyvi- tamin D / Jeffrey D. Roizen // Journal of Bone and Mineral Research. - 2019. - Vol. 34, No. 6. - P. 1068-1073. DOI: 10.1002/jbmr.3686.

9. Migliaccio Silvia Obesity and hypovitaminosis D: causality or casualty? / Silvia Migliaccio // International Journal of Obesity Supplements. - 2019. - Vol. 9, No. 1. - P. 20-31. DOI: 10.1038/s41367-019-0010-8.

10. Shi Yongyan Chronic vitamin D deficiency induces lung fibrosis through activation of the renin-angiotensin system / Yongyan Shi // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, No. 1. DOI: 10.1038/s41598-017-03474-6.

11. Li Se-Ruo Vitamin D deficiency exacerbates bleomycin-induced pulmonary fibrosis partially through aggravating TGF-P/Smad2/3-mediated epithelial-mesenchymal transition / Se-Ruo Li // Respiratory Research. - 2019. - Vol. 20, No. 1. DOI: 10.1186/s12931-019-1232-6.

12. Sullivan Brian P. Obesity-related asthma in children: A role for vitamin D / Brian P. Sullivan // Pediatric Pulmonology. - 2021. - Vol. 56 (2). - P. 354-361. DOI: 10.1002/ ppul.25053.

13. Park Jung-Won Asthma Phenotype with Metabolic Dysfunction / Jung-Won Park // Yonsei Medical Journal. - 2022. - Vol. 63, No. 1. - P. 1. DOI: 10.3349/ymj.2022.63.1.1.

14. Farzan Sherry Clinical Characteristics and Management Strategies for Adult Obese Asthma Patients / Sherry Farzan // Journal of Asthma and Allergy. - 2022. - Vol. 15. - P. 673-689. DOI: 10.2147/jaa.s285738.

15. Holguin Fernando Obesity and asthma: An association modified by age of asthma onset / Fernando Holguin // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 127, No. 6. - P. 1486-1493.e2. DOI: 10.1016/j. jaci.2011.03.036.

16. Ferreira Manuel A. R. Genetic Architectures of Childhood- and Adult-Onset Asthma Are Partly Distinct / Manuel A. R. Ferreira // The American Journal of Human Genetics. - 2019. - Vol. 104, No. 4. - P. 665-684. DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.02.022.

17. Thompson Cherry A. Asthma medication use in obese and healthy weight asthma: systematic review/ meta-analysis / Cherry A. Thompson // European Respiratory Journal. - 2020. - 2000612. DOI: 10.1183/13993003. 00612-2020.

18. Hsieh Aileen Airway remodeling heterogeneity in asthma and its relationship to disease outcomes / Aileen Hsieh, Najmeh Assadinia, Tillie-Louise Hackett // Frontiers in Physiology. - 2023. - Vol. 14. DOI: 10.3389/fphys. 2023.1113100.

19. Kim Mi-Lyang Statins Suppress TGF-P2-Mediated MMP-2 and MMP-9 Expression and Activation Through RhoA/ROCK Inhibition in Astrocytes of the Human Optic Nerve Head / Mi-Lyang Kim // Investigative Opthalmology & Visual Science. - 2020. - Vol. 61, No. 5. - P. 29. DOI: 10.1167/iovs.61.5.29.

20. Mehrabi Samrad Effect of atorvastatin on serum periostin and blood eosinophils in asthma - a placebo-controlled randomized clinical trial / Samrad Mehrabi, Jalal Torkan, Massood Hosseinzadeh // Journal of International Medical Research. - 2021. - Vol. 49, No. 12. DOI: 10.1177/ 03000605211063721.

21. Saadat Saeideh Rosuvastatin suppresses cytokine production and lung inflammation in asthmatic, hyperlipidemic and asthmatic-hyperlipidemic rat models / Saeideh Saadat // Cytokine. - 2020. - Vol. 128. DOI: 10.1016/j.cyto. 2020.154993.

22. Abumossalam AhmedM Evaluation of the effect of statin therapy on airway inflammation and clinical outcome of moderate and severe bronchial asthma / AhmedM Abumossalam // The Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis. - 2019. - Vol. 68, No. 3. - P. 328. DOI: 10.4103/ejcdt.ejcdt_175_18.

23. Hu Guangan Vitamin D3-vitamin D receptor axis suppresses pulmonary emphysema by maintaining alveolar macrophage homeostasis and function / Guangan Hu // EBioMedicine. - 2019. - Vol. 45. - P. 563-577. DOI: ІО.ІОІб/j. ebiom.2019.06.039.

24. Ojiaku Christie A. TGF-pi Evokes Human Airway Smooth Muscle Cell Shortening and Hyperresponsiveness via Smad3 / Christie A. Ojiaku // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2018. - Vol. 58 (5). - P. 575-584. DOI: 10.1165/rcmb.2017-0247oc.

25. Ojiaku Christie A. Transforming Growth Factor-?1 Decreases P2-Agonist-induced Relaxation in Human Airway Smooth Muscle / Christie A. Ojiaku // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2019. - Vol. 61 (2). - P. 209-218. DOI: 10.1165/rcmb.2018-0301oc.

26. McBrien C. N. The Biology of Eosinophils and Their Role in Asthma / C. N. McBrien, Andrew Menzies-Gow // Frontiers in Medicine. - 2017. - Vol. 4. DOI: 10.3389/fmed. 2017.00093.

27. Januskevicius Andrius Eosinophils enhance WNT- 5a and TGF-P1 genes expression in airway smooth muscle cells and promote their proliferation by increased extracellular matrix proteins production in asthma / Andrius Januskevicius // BMC Pulmonary Medicine. - 2016. - Vol. 16, No. 1. DOI: 10.1186/s12890-016-0254-9.

28. Han Yueh-Ying Vitamin D Insufficiency and Asthma in a US Nationwide Study / Yueh-Ying Han, Erick Forno, Juan C. Celedon // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. - 2017. - Vol. 5, No. 3. - P. 790-796. e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.10.013.

29. Zhu Yiqun Vitamin D status and asthma, lung function, and hospitalization among British adults / Yiqun Zhu // Frontiers in Nutrition. - 2022. - Vol. 9. DOI: 10.3389/ fnut.2022.954768.

30. Wang Zhihui The protective role of vitamin D3 in a murine model of asthma via the suppression of TGF-P/ Smad signaling and activation of the Nrf2/HO-1 pathway / Zhihui Wang // Molecular Medicine Reports. - 2016. - Vol. 14, No. 3. - P. 2389-2396. DOI: 10.3892/mmr.2016.5563.

31. Mohammadzadeh Iraj Association of serum 25-OH vitamin D3 with serum IgE and the Pediatric Asthma Severity Score in patients with pediatric asthma / Iraj Moham- madzadeh // Allergy and Asthma Proceedings. - 2020. - Vol.41,No.2.-P.126-133.DOI:10.2500/aap.2020.41.190025.

32. Han Wei Treatment of obese asthma in a mouse model by simvastatin is associated with improving dyslipidemia and decreasing leptin level / Wei Han // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. - Vol. 484, No. 2. - P. 396-402. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.135.

33. Sobczak M. Does Vitamin D Work Synergistically with Anti-Asthmatic Drugs in Airway Remodeling? / Marha- ryta Sobczak, Rafat Pawliczak // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, No. 21. - P. 12798. DOI: 10.3390/ijms232112798.

34. Park Jung Eun Vitamin D and Metabolic Diseases: Growing Roles of Vitamin D / Jung Eun Park, P. B. Tirupathi Pichiah, Youn-Soo Cha // Journal of Obesity & Metabolic Syndrome. - 2018. - Vol. 27, No. 4. - P. 223-232. DOI: 10.7570/ jomes.2018.27.4.223.

35. Therapeutic effect of statins on airway remodeling during asthma / Mashael Alabed // Expert Review of Respiratory Medicine. - 2021. - Vol. 16, No. 1. - P. 17-24. DOI: 10.1080/17476348.2021.1987890.

36. Ramadan Abeer Evaluation of IGF-1, TNF-a, and TGF-P Gene Expression after Oral Vitamin D Supplementation in School-Aged Children with Chronic Bronchial Asthma / Abeer Ramadan // Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. - 2022. - Vol. 10, B. - P. 1358-1364. DOI: 10.3889/oamjms.2022.9266.

37. Cavallazzi Rodrigo Clinical Manifestations and Treatment of Adult-Onset Asthma and Periocular Xantho- granuloma / Rodrigo Cavallazzi // Canadian Respiratory Journal. - 2009. - Vol. 16, No. 5. - P. 159-162. DOI: 10.1155/2009/103241.

REFERENCES

1. Woo, J., Koziol-White, C., Panettieri, R., Jr, & Jude, J. (2021). TGF-P: The missing link in obesity-associated airway diseases? Current research in pharmacology and drug discovery, 2, 100016. DOI: 10.1016/j.crphar.2021.100016.

2. Park, Y.H., Oh, E.Y., Han, H., Yang, M., Park, H.J., Park, K.H., Lee, J.H., & Park, J.W. (2019). Insulin resistance mediates high-fat diet-induced pulmonary fibrosis and airway hyperresponsiveness through the TGF-P1 pathway. Experimental & molecular medicine, 51(5), 1-12. DOI: 10. 1038/s12276-019-0258-7.

3. E-Lacerda, R.R., Anhe, G.F., Page, C.P., & Riffo- Vasquez, Y. (2020). Sex differences in the influence of obesity on a murine model of allergic lung inflammation. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology, 50(2), 256-266. DOI: 10.1111/cea.13541.

4. Wnuk, D., Paw, M., Ryczek, K., Bochenek, G., Stadek, K., Madeja, Z., & Michalik, M. (2020). Enhanced asthma-related fibroblast to myofibroblast transition is the result of profibrotic TGF-P/Smad2/3 pathway intensification and antifibrotic TGF-P/Smad1/5/(8)9 pathway impairment. Scientific reports, 10(1), 16492. DOI: 10.1038/ s41598-020-73473-7.

5. Chielle, E., Ogliari, V. C., de Carvalho, D., & Remor, A.

(2018) . Influence of obesity and overweight on transforming growth factor beta 1 levels and other oxidative and car- diometabolic parameters Journal of Clinical and Biomedical Research, 38(3), 273-280.

6. Han, H., Chung, S.I., Park, H.J., Oh, E.Y., Kim, S.R., Park, K.H., Lee, J.H., & Park, J.W. (2021). Obesity-induced Vitamin D Deficiency Contributes to Lung Fibrosis and Airway Hyperresponsiveness. American journal of respiratory cell and molecular biology, 64(3), 357-367. DOI: 10.1165/ rcmb.2020-0086OC.

7. Aguiar, M., Andronis, L., Pallan, M., Hogler, W., & Frew, E. (2020). The economic case for prevention of population vitamin D deficiency: a modelling study using data from England and Wales. European journal of clinical nutrition, 74(5), 825-833. DOI: 10.1038/s41430-019- 0486-x.

8. Roizen, J.D., Long, C., Casella, A., Lear, L., Caplan, I., Lai, M., ... & Levine, M.A. (2019). Obesity Decreases Hepatic 25-Hydroxylase Activity Causing Low Serum 25-Hydroxy- vitamin D. Journal, of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 34(6), 1068-1073. DOI: 10.1002/jbmr.3686.

9. Migliaccio, S., Di Nisio, A., Mele, C., Scappatic- cio, L., Savastano, S., Colao, A., & Obesity Programs of nutrition, Education, Research and Assessment (OPERA) Group (2019). Obesity and hypovitaminosis D: causality or casualty?. International journal of obesity supplements, 9(1), 20-31. DOI: 10.1038/s41367-019-0010-8.

10. Shi, Y., Liu, T., Yao, L., Xing, Y., Zhao, X., Fu, J., & Xue, X. (2017). Chronic vitamin D deficiency induces lung fibrosis through activation of the renin-angiotensin system. Scientific reports, 7(1), 3312. DOI: 10.1038/s41598-017-03474-6.

11. Li, S.R., Tan, Z.X., Chen, Y.H., Hu, B., Zhang, C., Wang, H., Zhao, H., & Xu, D.X. (2019). Vitamin D deficiency exacerbates bleomycin-induced pulmonary fibrosis partially through aggravating TGF-P/Smad2/3-mediated epithelial-mesenchymal transition. Respiratory research, 20(1), 266. DOI: 10.1186/s12931-019-1232-6.

12. O'Sullivan, B.P., James, L., Majure, J.M., Bickel, S., Phan, L.T., Serrano Gonzalez, M., Staples, H., Tam-Williams, J., Lang, J., Snowden, J., & IDeA States Pediatric Clinical Trials Network (2021). Obesity-related asthma in children: A role for vitamin D. Pediatric pulmonology, 56(2), 354-361. DOI: 10.1002/ppul.25053.

13. Park, J.W. (2022). Asthma Phenotype with Metabolic Dysfunction. Yonsei medical journal, 63(1), 1-7. DOI: 10.3349/ymj.2022.63.1.1

14. Farzan, S., Coyle, T., Coscia, G., Rebaza, A., & Santiago, M. (2022). Clinical Characteristics and Management Strategies for Adult Obese Asthma Patients. Journal of asthma and allergy, 15, 673-689. DOI: 10.2147/JAA.S285738.

15. Holguin, F., Bleecker, E., & Busse, W. (2011). Obesity and asthma: An association modified by age of asthma onset. The journal of allergy and clinical immunology, 127, 1486-1493. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.03.036.

16. Ferreira, M.A.R., Mathur, R., Vonk, J.M., Szwajda, A., Brumpton, B., Granell, R., Brew, B.K., ... & Almqvist, C.

(2019) . Genetic Architectures of Childhood- and Adult-Onset Asthma Are Partly Distinct. American journal of human genetics, 104(4), 665-684. DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.02.022.

17. Thompson, C.A., Eslick, S.R., Berthon, B.S., & Wood, L.G. (2021). Asthma medication use in obese and healthy weight asthma: systematic review/meta-analysis. The European respiratory journal, 57(3), 2000612. DOI: 10.1183/13993003.00612-2020.

18. Hsieh, A., Assadinia, N., & Hackett, T.L. (2023). Airway remodeling heterogeneity in asthma and its relationship to disease outcomes. Frontiers in physiology, 14, 1113100. DOI: 10.3389/fphys.2023.1113100.

19. Kim, M.L., Sung, K.R., Kwon, J., & Shin, J.A. (2020). Statins Suppress TGF-?2-Mediated MMP-2 and MMP-9 Expression and Activation Through RhoA/ROCK Inhibition in Astrocytes of the Human Optic Nerve Head. Investigative ophthalmology & visual science, 61(5), 29. DOI: 10.1167/ iovs.61.5.29.

20. Mehrabi, S., Torkan, J., & Hosseinzadeh, M. (2021). Effect of atorvastatin on serum periostin and blood eosinophils in asthma - a placebo-controlled randomized clinical trial. The Journal of international medical research, 49(12). DOI: 10.1177/03000605211063721.

21. Saadat, S., Mohamadian Roshan, N., Aslani, M.R., & Boskabady, M.H. (2020). Rosuvastatin suppresses cytokine production and lung inflammation in asthmatic, hyperlipidemic and asthmatic-hyperlipidemic rat models. Cytokine, 128, 154993. DOI: 10.1016/j.cyto.2020.154993.

22. Nageeb, E.S., Abumossalam A.M., Arram E.O., Aboshehata M.E. (2019). Evaluation of the effect of statin therapy on airway inflammation and clinical outcome of moderate and severe bronchial asthma. The Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis, 68, 328-337.

23. Hu, G., Dong, T., Wang, S., Jing, H., & Chen, J. (2019). Vitamin D₃-vitamin D receptor axis suppresses pulmonary emphysema by maintaining alveolar macrophage homeostasis and function. EBioMedicine, 45, 563-577. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.06.039.

24. Ojiaku, C.A., Cao, G., Zhu, W., Yoo, E.J., Shumyatch- er, M., Himes, B.E., An, S.S., & Panettieri, R.A., Jr. (2018). TGF-P1 Evokes Human Airway Smooth Muscle Cell Shortening and Hyperresponsiveness via Smad3. American journal of respiratory cell and molecular biology, 58(5), 575-584. DOI: 10.1165/rcmb.2017-0247OC.

25. Ojiaku, C.A., Chung, E., Parikh, V., Williams, J.K., Schwab, A., Fuentes, A.L., ... & Panettieri, R.A., Jr. (2019). Transforming Growth Factor-P1 Decreases P₂-Agonist- induced Relaxation in Human Airway Smooth Muscle. American journal of respiratory cell and molecular biology, 61(2), 209-218. DOI: 10.1165/rcmb.2018-0301OC.

26. McBrien, C. N., & Menzies-Gow, A. (2017). The Biology of Eosinophils and Their Role in Asthma. Frontiers in medicine, 4, 93. DOI: 10.3389/fmed.2017.00093.

27. Januskevicius, A., Vaitkiene, S., Gosens, R., Janu- laityte, I., Hoppenot, D., Sakalauskas, R., & Malakauskas, K. (2016). Eosinophils enhance WNT-5a and TGF-P1 genes expression in airway smooth muscle cells and promote their proliferation by increased extracellular matrix proteins production in asthma. BMC pulmonary medicine, 16(1), 94. DOI: 10.1186/s12890-016-0254-9.

28. Han, Y.Y., Forno, E., & Celedon, J.C. (2017). Vitamin D Insufficiency and Asthma in a US Nationwide Study. The journal of allergy and clinical immunology. In practice, 5(3), 790-796.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.10.013.

29. Zhu, Y., Jing, D., Liang, H., Li, D., Chang, Q., Shen, M., Pan, P., Liu, H., & Zhang, Y. (2022). Vitamin D status and asthma, lung function, and hospitalization among British adults. Frontiers in nutrition, 9, 954768. DOI: 10.3389/fnut. 2022.954768.

30. Han, W., Li, J., Tang, H., & Sun, L. (2017). Treatment of obese asthma in a mouse model by simvastatin is associated with improving dyslipidemia and decreasing leptin level. Biochemical and biophysical research communications, 484(2), 396-402. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.135.

31. Wang, Z., Zhang, H., Sun, X., & Ren, L. (2016). The protective role of vitamin D3 in a murine model of asthma via the suppression of TGF-P/Smad signaling and activation of the Nrf2/HO-1 pathway. Molecular medicine reports, 14(3), 2389-2396. DOI: 10.3892/mmr. 2016.5563.

32. Mohammadzadeh, I., Darvish, S., Qujeq, D., Hajiah- madi, M., & Vaghari-Tabari, M. (2020). Association of serum 25-OH vitamin D3 with serum IgE and the Pediatric Asthma Severity Score in patients with pediatric asthma. Allergy and asthma proceedings, 41(2), 126-133. DOI: 10.2500/ aap.2020.41.190025.

33. Sobczak, M., & Pawliczak, R. (2022). Does Vitamin D Work Synergistically with Anti-Asthmatic Drugs in Airway Remodeling? International, journal of molecular sciences, 23(21), 12798. DOI: 10.3390/ijms232112798.

34. Park, J.E., Pichiah, P.B. T., & Cha, Y.S. (2018). Vitamin D and Metabolic Diseases: Growing Roles of Vitamin D. Journal of obesity & metabolic syndrome, 27(4), 223-232. DOI: 10.7570/jomes.2018.27.4.223.

35. Alabed, M., Elemam, N.M., Ramakrishnan, R.K., Sharif-Askari, N.S., Kashour, T., Hamid, Q., & Halwani, R. (2022). Therapeutic effect of statins on airway remodeling during asthma. Expert review of respiratory medicine, 16(1), 17-24. DOI: 10.1080/17476348.2021.1987890.

36. Ramadan, A., Sallam, S., Yousef, R., Elsheikh, M., Ali, A., Elhusseny, Y., & Ishak, S. (2022). Evaluation of IGF-1, TNF-a, and TGF-P Gene Expression after Oral Vitamin D Supplementation in School-Aged Children with Chronic Bronchial Asthma. Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences, 10, 1358-1364.

37. Sun, S., Han, W., & Hao, W. (2017). Clinical studies of simvastatin in treatment of adult-onset obesity with asthma. Biomedical Research, 28(14), 6514-6517.

Размещено на Allbest.ru