Цитокіновий профіль у вагітних із безсимптомною бактеріурією

Размещено на http://www.allbest.ru/

Цитокіновий профіль у вагітних із безсимптомною бактеріурією

Л.Ю. Стаселович, Г.М. Жалоба

Національний університет охорони здоров'я України імені П.Л. Шупика, м. Київ

Мета -- визначити інформативність цитокінового профілю в біосередовищах (кровіта сечі) вагітних із безсимптомною бактеріурією (ББ).

Матеріали та методи. Обстежено 96 вагітних, у яких за результатами бактеріологічного дослідження сечівиявлено ББ. І (основна) група -- 59 вагітних із виявленою ББ у концентрації бактерій Ф10⁵ КУО/мл («виражена» бактеріурія), II (порівняння) група -- 37 вагітних з ББ у концентрації Ф10⁴ КУО/мл («помірна» бактеріурія), контрольна група (КГ) -- 32 ваптніз незміненим станом сечовивідних шляхів, піхвового середовища, без акушерськоїтаекстрагенітальної патології. Проведено дослідження в периферичній кровій сечі рівнів фактора некрозу пухлин а (ФНПа) та інтерферону у (ІФНу), переважно продукованихТ-хелперами 1-го типу, атакожінтерлейкіна4 (ІЛ-4), продукованого Т-хелперами 2-го типу. Статистичну обробку результатів досліджень проведено з використанням стандартних програм «Microsoft ЕхсеІ5.0» і «Statistica 6.0».

Результати. Середнізначення ФНПа у сироватцікровіваптних із ББ І і II груп не мали достовірних відмінностей і становили 42,1±7,59 пг/мл і 45,19+11,6 пг/мл, відповідно (р>0,05), однак цей показнику пацієнток КГ був вірогідно нижчим, ніжу вагітних із бактеріурією, і дорівнював 0,61+0,05 пг/мл (р<0,01). Концентрація ІФНу у сироватцікровіваптних КГ групи становила 52,9+12,4 пг/мл, однак у сироватцікровіваптних II групи відмічалося достовірне зниження концентрації ІФНу -- 6,33+0,03 пг/мл, а у вагітних І групи ІФНуусироватцівизначався у вищій порівняно з II групою концентрації -- 35,17±4,5 пг/мл (р<0,05), але був значно нижчим порівняно з КГ -- 52,9+12,4 пг/мл (р<0,05). Максимальнізначення ІЛ-4 у сироватціне перевищували 350 пг/мл, отриманірезультати в середньому дорівнювали 213,7±56,1 пг/мл у І групіта 139,6+25,2 пг/мл у II групі, відповідно, що вірогідно відрізняло їх від КГ і становило 98,7±14,9 пг/мл (р<0,05).

Висновки. Отриманірезультати переконливо свідчать про досить високу інформативність зміни вмісту цитокінів -- ФНПа, ІЛ-4 та ІФНу в біосередовищах для визначення спрямованості перебігу запального процесу сечовивідного тракту вагітних, удосконалення системи профілактики й підвищення якості здоров'я майбутніх матерівта їхніх немовлят.

Ключові слова: вагітність, інфекція сечових шляхів, безсимптомна бактеріурія, цитокіни.

Cytokine profile in pregnant women with asymptomatic bacteriuria

L.Y. Staselovych, H.M. Zhaloba

Shupyk NationalHealthcare University of Ukraine, Kyiv

Purpose -- to determine the informativeness of the cytokine profile in biologicalenvironments (blood and urine) of pregnant women with asymptomatic bacteriuria (AB).

Materials and methods. 96 pregnant women were examined, in whom AB was detected during bactenologicalexamination of urine. The Group I (main) -- 59 pregnant women with detected AB at a concentration of bacteria Ф10⁵ CFU/ml(«expressed» bacteriuria), the Group II (comparison) -- 37 pregnant women with AB at a concentration of Ф10⁴ CFU/ml(«moderate» bacteriuria), the controlgroup -- 32 pregnant women with an unchanged state of the urinary tract, vaginalenvironment, without obstetric and extragenital pathology. A study of the levels of tumor necrosis factor a (TNFa) and interferon у (IFNy), mainly produced by type 1 T-helpers, as wellas interleukin 4 (IL-4), produced by type 2 T-helpers, was carried out in peripheral blood and urine. Statisticalprocessing of research results was carried out using standard Microsoft Excel5.0 and Statistica 6.0 programs.

Results. The average values of TNFa in blood serum in pregnant women with AB of the Groups I and II did not have significant differences and amounted to 42.1±7.59 pg/mland 45.19+11.6 pg/ml, respectively (p>0.05), however, this indicator in female patients, control group was probably lower than in pregnant women with bacteriuria and amounted to 0.61+0.05 pg/ml(p<0.01). The concentration of IFNy in the blood serum of pregnant women of the controlgroup was 52.9+12.4 pg/ml, but in the blood serum of pregnant women from the Group II, a significant decrease in the concentration of IFNy was established -- 6.33+0.03 pg/ml, and in the pregnant women of the Group I IFNy in the serum was determined in a higher concentration compared to the Group II -- 35.17±4.5 pg/ml(p<0.05), but was significantly lower compared to the con- trolgroup (52.9+12.4 pg/ml) (p<0.05). The maximum values of IL-4 in the serum did not exceed 350 pg/ml, the results obtained on average were 213.7±56.1 pg/ml in the Group I and 139.6+25.2 pg/ml in the Group II, respectively, which is likely distinguished them from controlgroup and was 98.7±14.9 pg/ml(p<0.05).

Conclusions. The obtained results convincingly indicate the rather high informativeness of changes in the content of cytokines -- TNFa, IL-4 and IFNy in bioenvironments for determining the course of the inflammatory process ofthe urinary tract in pregnant women, improving the prevention system and improving the health offuture mothers and their babies.

Keywords: pregnancy, unnarytract infections, asymptomatic bacteriuria, cytokines.

Саме імунна система (зокрема цитокіни), за даними сучасної літератури, є сис- темотвірною і контролюючою ланкою тих процесів, які відбуваються під час розвитку патологічних змін в організмі людини [19]. Особливого значення це набуває у вагітних, адже відомо, що прозапальні цитокіни -- інтер- лейкін-ір (ІЛ-ір), фактор некрозу пухлин а (ФНПа), інтерферон у (ІФНу) -- можуть чинити пряму ембріотоксичну дію й ушкоджувати плаценту [19,20]. Крім того, надходячи в кров, вони викликають комплекс реакцій, типових для запалення [19,20].

За сучасними даними, при інфекції сечовивідних шляхів (СВШ), загостренні хронічних процесів під час вагітності, а також при затримці внутрішньоутробного розвитку плода відбувається зрушення цитокінового профілю вбік ІЛ-la, ІЛ-ір, ІЛ-8, ФНПа [5,15,19,22]. Несприятливий перебіг періоду адаптації в ранньому неонатальному періоді, а також високий ризик розвитку неонатального сепсису в дітей перших діб життя супроводжується високим рівнем ІЛ-6 і ФНПа [9,20]. Однак у літературі немає відомостей про цитокіни у вагітних жінок як про інформативні критерії, що дають змогу прогнозувати розвиток інфекційно- запальних захворювань у немовлят і їхніх матерів при такій патології, як безсимптомна бактеріурія (ББ).

У сучасних дослідженнях дуже рідко використовується як досліджуваний субстрат сеча, що, поряд з неінвазивним способом отримання, є адекватним середовищем, у якому відбиваються зміни в гомеостазі організму [7,10].

Унаслідок збільшення поширеності інфекційної патології сечовивідної системи (СВС) у жінок репродуктивного віку, а також підвищення частоти передчасних пологів, збільшення випадків інфекційно-запальних захворювань у дітей перших діб життя залишається актуальною проблема профілактики порушень періоду гестації [8-10]. Великий науковий і практичний інтерес становить вивчення взаємозв'язку стану здоров'я жінки, характеру перебігу вагітності й пологів при безсимптомній інфекції СВШ, а також визначення інформативності цитокінового профілю в прогнозуванні розвитку інфекційно-запальних захворювань у матері йнемовляти.

Вірусна інфекція характеризується переважною активацією Т-хелперами 1-го типу (Thi) і виробленням ІЛ-12 та ІФНу, що включає механізми клітинної цитотоксичності, бактеріальна ж інфекція приводить до вироблення потужних прозапальних цитокінів -- ФНПа, ІЛ-6 та активації Т-хелперами 2-го типу (Тйг), що, своєю чергою, приводить до вироблення ІЛ-4, який включає гуморальний імунітет [2,12,23]. Особливостями патогенезу імунної відповіді при бактеріальній інфекції -- ББ - обумовлений вибір досліджуваних цитокінів. У біосередовищах (сироватка крові й сеча) вивчені концентрації ФНПа, ІЛ-4 та ІФНу для визначення спрямованості перебігу запального процесу СВШ у вагітних жінок і вибору в них тактики та підвищення якості лікування.

У патогенезі ускладненого перебігу вагітності на тлі бактеріальної інфекції, безумовно, важлива роль належить імунним механізмам. Останнім часом значна увага у взаємозв'язку та кооперативному впливі клітин імунної і фагоцитарної систем приділяється цитокінам [1,2,13,16]. У зв'язку з цим проведено дослідження в периферичній крові й сечі рівнів ФНПа та ІФНу, переважно продукованих Thi, а також ІЛ-4, продукованого ТЙ2.

Мета дослідження -- визначити інформативність цитокінового профілю у біосередовищах (крові та сечі) вагітних із ББ.

Матеріали та методи дослідження

Визначено цитокіновий профіль у 96 вагітних, у яких за результатами бактеріологічного дослідження сечі виявлено ББ. І (основна) група -- 59 вагітних із виявленою ББ у концентрації >10⁵ КОЕ/мл («виражена» бактеріурія), II група (порівняння) -- 37 вагітних із ББ у концентрації <10⁴ КОЕ/мл («помірна» бактеріурія), контрольна група (КГ) -- 32 вагітні з незміненим станом СВШ, піхвового середовища, без акушерської та екстрагенітальної патології [6,14]. Проведено дослідження в периферичній крові й сечі рівнів ФНПа та ІФНу, переважно продукованих Thi, а також ІЛ-4, продукованого ТЙ2. Статистичну обробку результатів досліджень проведено з використанням стандартних програм «Microsoft Excel 5.0» і «Statistica 6.0» [13].

Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. Протокол дослідження ухвалено Локальним етичним комітетом зазначеної в роботі установи. На проведення дослідження отримано інформовану згоду жінок.

Таблиця

Значення цитокінів у сироватці крові й сечі жінок із досліджуваних груп уІІІ триместрі (М±т)

Примітки: * -- р<0,01 порівняно зКГ; ” -- р<0,05 порівняно этим самим цитокіном у крові; # -- р<0,05 порівняно з 11 групою.

Результати дослідження та їх обговорення

Результати визначення цитокінового профілю у досліджуваних групах наведено в таблиці.

Середні значення ФНПа у сироватці крові вагітних із ББ І і II груп не мали достовірних відмінностей і становили 42,1±7,59 пг/мл і 45,19±11,6 пг/мл, відповідно (р>0,05). Однак цей показник у пацієнток КГ був вірогідно нижчим, ніж у вагітних із бактеріурією, і становив 0,61±0,05 пг/мл (р<0,01). Отримані нами дані узгоджуються з даними вітчизняних та іноземних авторів, які виявили достовірне збільшення рівнів цитокінів у сироватці крові вагітних із вірусно-бактеріальними інфекціями [1,21]. За наявності будь-якої інфекції відбувається підвищення рівнів прозапальних цитокінів, зокрема ФНПа [2,4,11]. Наші результати підтверджують те, що продукція ФНПа підвищена при ББ, причому порівняно з жінками КГ результати статистично достовірні (рис. 1). цитокіновий профіль інфекція

У наведеній нами роботі становило інтерес вивчення й порівняння вмісту ІФНу у периферичній крові й сечі. Концентрація ІФНу у сироватці крові вагітних КГ групи дорівнювала 52,9±12,4 пг/мл. Однак у сироватці крові вагітних із II групи відмічалося достовірне зниження концентрації ІФНу -- 6,33±0,03 пг/мл У вагітних І групи ІФНу у сироватці визначалося у вищій порівняно з II групою концентрації -- 35,17±4,5 пг/мл; р<0,05, але в значно нижчій порівняно з КГ -- 52,9±12,4 пг/мл; р<0,05 (рис. 2).

У сечі жінок І групи концентрація цього цитокіна трохи знизилася до 22,6±6,8 пг/мл порівняно з сироватковим показником і статистично не відрізнялася від концентрації у вагітних II групи (11,9±1,97 пг/мл), але значно збільшилася порівняно з аналогічним показником КГ -- 2,34±0,2 пг/мл; р<0,05. Отже, за наявності ББ в організмі вагітної виникає іму- носупресивний стан, пов'язаний зі зниженням вироблення ІФНу. Дефіцит продукції Т-клітин ІФНу активує макрофаги, збільшуючи їх цито- токсичність, спричиняє зниження імунного захисту від інфекції. З іншого боку, на місцевому рівні відбувається гіперпродукція уроепітеліо- цитами ІФНу. Отримані дані узгоджуються з даними літератури про зниження рівня ІФНу за ускладненого перебігу вагітності [18,24].

Отже, зниження цитокіна ІФНу у досліджуваних вагітних відзначалося в разі активного запального процесу СВС, що підтверджує сучасну точку зору про порушення інтер- фероногенезу у вагітних жінок з інфекцією СВС. Імовірно, у цьому разі в процесі боротьби з інфекційним агентом пригнічується вироблення даного цитокіна активованими лімфоцитами. За наявності інфекції будь-якої етіології підвищуються рівні прозапальних цитокінів, зокрема ФНПа [1,4,17,19]. Результати наведеного нами дослідження підтверджують, що продукція прозапальних цитокінів підвищується у вагітних із ББ. Збільшення продукції прозапальних цитокінів ФНПа стимулює вироблення простагландинів Е2, які, своєю чергою, підвищують скорочувальну активність міометрія, і призводить до загрози викидня або передчасних пологів у II і III триместрах [10,12]. Подібні зміни -- високі концентрації ФНПа -- можна використовувати в діагностичних цілях. З одного боку, ФНПа у разі інфекційного процесу необхідний для активації натуральних кілерів, Thl і цитотоксичних Т-лімфоцитів, з іншого боку, гіперстимуляція Thi несприятливо впливає на перебіг вагітності [1,16,21]. За дослідженнями останніх років, у разі нормального перебігу гестаційного процесу переважає вплив інтерлейкінів, продукованих ТІц -- ІЛ-4 і ІЛ-10, завдяки впливу яких фетоплацентар- ний комплекс гальмує реакції клітинного імунітету на місцевому рівні й сприяє індукції синтезу антитіл [3,7,19]. У зв'язку з вищевказаним нами вивчалися рівні ІЛ-4 у сироватці крові й сечі вагітних із ББ та без інфекції СВШ.

Рис. 3. Відсоток виявлення ІЛ-4 у крові жінок досліджуваних груп

Під час проведення аналізу індивідуальних даних у більшості пацієнток досліджуваних груп -- 45 (76,3%) у І групі, 45 (62,1%) у II групі і 26 (81,5%) у КГ - визначався ІЛ-4 у сироватці крові (рис. 3). Максимальні значення ІЛ-4 у сироватці не перевищували 350 пг/мл, отримані результати в середньому становили213,7±56,1пг/млуІгрупіта139,6±25,2пг/мл у II групі, відповідно, що вірогідно відрізняло їх від КГ і становило 98,7±14,9 пг/мл, р<0,05. Отже, нам удалося встановити підвищення ІЛ-4 у сироватці крові жінок на тлі ББ.

У наведеному нами дослідженні ІЛ-4 у сечі виявився особливо чутливим тестом і визначався в усіх без винятку пацієнток, його рівні коливалися від 20 пг/мл до 200 пг/мл. Середні значення у вагітних із ББ у II групі вагітних вірогідно переважали над середніми значеннями в жінок КГ і становили 18,6±4,9 пг/мл і 1,9±0,2 пг/мл, відповідно (р<0,05). У І групі відзначалися найвищі середні значення досліджуваного показника -- 43,9±9,2 пг/мл, вірогідно перевищуючи такі як у II групі, так і вКГ (р<0,05).

Отже, на основі вищевикладеного встановлено, що збільшення в сечі ІФНу >40 пг/мл і ІЛ-4 >300 пг/мл можна вважати критеріями інфекційно-запального процесу в СВШ. Це, своєю чергою, може приводити до розроблення нових схем ведення й обстеження вагітних з інфекцією СВШ.

Висновки

Отримані результати переконливо свідчать про досить високу інформативність зміни вмісту цитокінів (ФНПа, ІЛ-4 та ІФНу) у біосередовищах для визначення спрямованості перебігу запального процесу сечовивідного тракту у вагітних. Усі спостережувані вагітні із ББ мали підвищений рівень про- і протизапальних цитокінів, який статистично значуще перевищував значення у КГ, при цьому рівень ІФНу в 1,5 раза в І групі, у 8 разів у II групі був нижчим за значення цього цитокіна в КГ (р<0,05).

Наявність у вагітних жінок ББ супроводжувалася підвищеним рівнем цитокінів ІЛ-4, ФНПа і зниженим рівнем ІФНу у сироватці крові й сечі порівняно з КГ. Статистична значущість реєструвалася після загострення запального процесу в СВС. Установлено, що в міру обтяження бактеріурії підвищувався рівень ФНПа і ІЛ-4 у двох біологічних субстратах, що свідчить про посилення антигенного навантаження в організмі жінки, яке провокує збільшення секреції медіаторів запалення і виснаження інтерферонової ланки захисту.

У разі інфекції СВШ під час вагітності порушується баланс цитокінового профілю, збільшується вміст прозапальних цитокінів ФНПа, протизапального ІЛ-4, знижується секреція ІФНу.

Мінімальні зрушення цитокінового профілю спостерігаються в усіх випадках ББ, а максимальні -- при «вираженій» ББ. Підтверджено, що підвищення рівнів цитокінів ФНПа, ІЛ-4 і зниження рівня ІФНу вірогідно відрізняються від показника у вагітних без інфекції СВШ.

Цей факт свідчить, що за сукупної інфекційної патології урогенітального тракту у вагітних унаслідок масивної агресії спостерігається виразна гіперпродукція ФНПа як фактора, що запускає каскад реакцій, характерних при запаленні, з одночасним компенсаторним підвищенням ІЛ-4.

References/Література

1. Antonjuk MI, Zarichanska KV, Iemets NO, Lakatosh PV.

(2015). Evaluation of cytokine profile in pregnant women with enterovirus infection. Health of woman. 4 (100): 115-117. 10.

[Антонюк Ml, Зарічанська XB, Ємець НО, Лакатош ПВ. (2015). Оцінювання стану цитокінового профілю у вагітних з ентеровірусною інфекцією. Здоров'я жінки. 4 (100): 115-117]. URL: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Zdzh_2015_4_30. doi 10.15574/HW.2015.100.115.

2. Azizieh Р/ Raghupathy RG. (2015). Tumor necrosis factor-a and pregnancy complications: a prospective study. Med PrincPract.24:165-170.https://doi.org/10.1159/000369363; PMid:25501617 PMCid:PMC5588217.

3. Borkovskii Dle. (2019, May-Jun). Zminy T-khelper asotsiiovanykh tsytokiniv pry zahrozi nevynoshuvannia vahitnosti. Zaporozhye medical journal. 3: 373-376. [Борковській ДЄ. (2019, May-Jun). Зміни Т-хелпер асоційованих цитокінів при загрозі невиношуван- ня вагітності. Zaporozhye medical journal. 3: 373-376]. doi: 10.14739/2310-1210.2019.3.169191.

4. Cetrone M, Parisi G, Tricarico D, Pierri CL, Bossis F, Punzi G, De Grassi A. (2016). Molecular modeling of antibodies for the treatment of TNF а-related immunological diseases. Pharmacol Res Perspect. 4: e00197. https://doi.org/10.1002/ prp2.197; PMid:26977294.

5. Demyna TN, Dzhelomanova SA. (2001). Ymmunolohycheskye aspektbi syndroma zaderzhky vnutryutrobnoho razvytyia ploda(obzorlyteraturbi). Medyko-sotsialni problemy sim'i. 1: 73-80. [Демина TH, Джеломанова CA. (2001). Иммунологические аспекты синдрома задержки внутриутробного развития плода (обзор литературы). Медико-соціальні проблеми сім'ї. 1: 73-80].

6. EAU. (2017). Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology: 64.

7. Friel LA. (2021, Oct). University of Texas Health Medical School at Houston, McGovern Medical School. URL: https:// med.uth.edu/.

8. Garnizov TM. (2016). Asymptomatic bacteriuria in pregnancy from the perspective of public health and maternal health care: review and case report, Biotechnology & Biotechnological Equipment. 30 (3): 443-447. https:// doi.org/10.1080/13102818.2015.1114429.

9. Kalinovska IV, Herman LV. (2013). Zminy imunohohichnoho statusu vahitnykh z nevynoshuvanniam na tli pervynnoi platsentarnoi nedostatnosti pry zastosuvanni proteflazidu. Tavrycheskyi medyko-byolohycheskyi vestnyk. 16 (2); 2: 62. [Каліновська IB, Герман ЛВ. (2013). Зміни імуногогічного статусу вагітних з невиношуванням на тлі первинної плацентарної недостатньості при застосуванні протефлазі-

ду. Таврический медико-биологический вестник. 16 (2); 2: 62].

Kazemier BM, Koningstein FN, Schneeberger C, Ott A, Bossuyt PM, de Miranda E et al. (2015). Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomised controlled trial. The Lancet Infectious diseases. 15 (11). 1324-1233. https://

doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00070-5.

11. Khusnutdynova TA. (2019).Ynfektsyy mochevbivodiashchykh putei v akusherstve у hynekolohyy: aktualnbie voprosbi dyahnostyky y antybyotykoterapyy. Zhurnal akusherstva у zhenskykh boleznei. 68 (6): 19-28. [Хуснутдинова TA. (2019). Инфекции мочевыводящих путей в акушерстве и гинекологии: актуальные вопросы диагностики и анти- биотикотерапии. Журнал акушерства и женских болезней. 68 (6): 19-28]. doi: 10.17816/JOWD68619-28.

12. Konkov DG, Starover AV. (2018). The features of therapy of asymptomatic bacteriuria in pregnant women who had previous preterm delivery. Health of woman. 8 (134): 52-56. [Коньков ДГ, Старовер AB. (2018). Особливості терапії безсимптомної бактеріурії у вагітних, які мали в анамнезі передчасні пологи. Здоровье женщины. 8 (134): 52-56]. doi: 10.15574/HW.2018.134.52.

13. Mintser OP. (2018). Statystychni metody doslidzhennia pry vykonanni naukovykh robit. Praktychna medytsyna. 8: 112-118. [Мінцер ОП. (2018). Статистичні методи дослідження при виконанні наукових робіт. Практична медицина. 8: 112-118].

14. MOZ Ukrainy. (2022). Standarty nadannia dopomohy «Normalna vahitnist». Nakaz MOZ Ukrainy No. 1437. [MO3 України. (2022). Стандарти надання допомоги «Нормальна вагітність». Наказ МОЗ України № 1437].

15. Perinatal Practice Guideline. (2017). Urinary Tract Infections in Pregnancy. South Australian Maternal, Neonatal & Gynaecology Community of Practice: 10.

16. Platte RO. (2021, Aug 17). Urogynecology Associate, Department of Obstetrics and Gynecology, Geisinger Health System. Urinary Tract Infections in Pregnancy. URL: https:// emedicine.medscape.com/article/452604-overview.

17. P ustotyna OA. (2016). Bessymptomnaia bakteryuryia u beremennbikh. Medytsynskyi sovet: 4. [Пустотина OA. (2016). Бессимптомная бактериурия у беременных. Медицинский сонет: 4].

18. Racicot К et al. (2014, Aug). Understanding the complexity of the immune system during pregnancy. Am J Reprod Immunol. 72 (2): 107-116. Published online 2014 Jul 4. doi: 10.1111/aji.12289.

19. Reheda MS, Boichuk TS. Bondarenko YuI, Reheda MM. (2013). Zapalennia - typovyi patolohichnyi protses. Vyd. druhe, dop. ta perer. Lviv: 148. [Регеда MC, Бойчук ТС. Бондаренко ЮІ, Регеда ММ. (2013). Запалення - типовий патологічний процес. Вид. друге, доп. та перер. Львів: 148]. URL: https://old.medinstytut.lviv.ua/images/zapalenya.pdf.

20. Skrypchenko N, Vorobyova I, Mazur T, Tkachenko V. (2019). Evaluation of the cytokin status of women with miscarriage. Health of woman. 4 (140): 59-63. [Скрипченко НЯ, Воробйова II, Мазур ТМ, Ткаченко ВБ. (2019). Оцінювання цитокінового статусу жінок з невиношуванням вагітності. Здоровье женщины. 4 (140): 59-63]. doi: 10.15574/HW.2019.140.59.

21. Smith DS. (2018, Sep 11). Bacterial infections and pregnancy. URL: https://emedicine.medscape.com/

article/235054-overview.

22. Starovier AV, Konkov DH, Ocheretna OL. (2018). Optymizatsiia terapii zahrozlyvoho vykydnia u zhinok z khronichnymy zakhvoriuvanniamy sechovydilnykh shliakhiv. Hazeta «Novosty medytsyny y farmatsyy»: Reproduktolohyia. Akusherstvo. Hynekolohyia. Urolohyia. 641: 31-36. [Старовер AB, Коньков ДГ, Очеретна ОЛ. (2018). Оптимізація терапії загрозливого викидня у жінок з хронічними захворюваннями сечовидільних шляхів. Газета «Новости медицины и фармации»: Репродуктология. Акушерство. Гинекология. Урология. 641: 31-36].

23. Wingert A, Pillay J, Featherstone R, Vandermeer B, Hartling L. (2016). Screening for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: protocol for evidence review. Edmonton, AB; Evidence Review Synthesis Centre: 33.

24. Yevropeiska asotsiatsiia urolohii. (2019). Taktyka vedennia khvorykh z bezsymptomnoiu bakteriuriieiu. Rekomendatsii Yevropeiskoi asotsiatsii urolohii. 4 (35): 1119. [Європейська асоціація урології. (2019). Тактика ведення хворих з безсимптомною бактеріурією. Рекомен- даціїЄвропейськоїасоціаціїурології. 4(35): 11-19].

Размещено на Allbest.ru