Мезотерапія. Розробка складу сучасного препарату для мезотерапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний фармацевтичний університет

Ужгороський національний університет

МЕЗОТЕРАПІЯ. РОЗРОБКА СКЛАДУ СУЧАСНОГО ПРЕПАРАТУ ДЛЯ МЕЗОТЕРАПІЇ

Семенова К.М., Алмакаєва Л.Г.

Вступ

Ін'єкції «краси» вирішують безліч завдань терапевтичної медицини і косметології, що підтверджується численними позитивними відгуками. Залежно від суті проблеми, лікар вибирає оптимальну процедуру, сам ін'єкційний препарат та техніку виконання.

Часто використовують процедуру мезотерапії. Мезотерапія знайома багатьом, як ін'єкційна терапія - внутрішньошкірне введення препаратів, що містять гіалуронову кислоту, вітаміни, мікроелементи, амінокислоти, олігоелементи, ліполітики, пептиди та ін. Препарати доставляються в шкіру за допомогою ін'єкцій ультратонкими голками або безін'єкційним введенням.

При апаратній мезотерапії препарат наноситься на шкіру, а потім це місце обробляється насадкою апарату. Проникність клітинної мембрани під час процедури підвищується майже 400 раз.

Процедуру також можуть виконувати за допомогою спеціального ролика, поверхня якого вкрита короткими тонкими голками - мезоролером. Спочатку препарат наносять на шкіру, а потім прокручують роликом, щоб препарат досяг глибоких шарів. Сама процедура проста і ефективна. Лікувальна дія відбувається за рахунок активації клітинного механізму, посилення кровообігу і прискорення регенерації клітин шкіри.

Мезоролер (рис.1) є валиком із закріпленими в ньому найтоншими мікроголками з медичної сталі та титану із золотим та платиновим покриттями. Клінічні дослідження довели збільшення проникнення лікарських засобів у дерму при використанні мезоролера майже в 1000 раз.

Рис. 1 Мезоролер

Фракційна мезотерапія - мікроін'єкційна методика. Ін'єкції роблять спеціальною насадкою з мікроголками, покритими сріблом. Глибина введення - до кількох мм.

Лазерна мезотерапія - шкіра насичується корисними речовинами під впливом інфрачервоного лазера.

Як і багато інших чудових відкриттів у медицині та косметології - мезотерапія була винайдена випадково. Французький лікар Мішел Пістор виявив, що укол і введення під шкіру обличчя певного препарату дає не лише ефект, що анестезує, а й помітний ефект омолодження! А додатковий ефект полягає в тому, що в місці ін'єкції стимулюється вироблення епідермісом власних колагену та еластину.

Зрозуміло, за минулі більш ніж півстоліття багаторазово вдосконалилася сама «техніка уколу», були розроблені сотні та тисячі нових дієвих препаратів, але суть методики залишилася незмінною. Девіз мезотерапії - «Рідко, мало і в потрібне місце».

Основні переваги процедури: ефективно бореться зі зморшками та іншими естетичними дефектами; можна застосовувати у будь-якому віці; корисні коктейлі (комбіновані препарати) добре сприймаються шкірою; має невелику кількість протипоказань; проводиться амбулаторно; мінімальний дискомфорт під час проведення процедури.

Негативні сторони мезотерапії: у поодиноких випадках можливі ускладнення у вигляді синців та набряків; існує ризик прояву симптомів алергії на препарат.

Показання до мезотерапії

Мезотерапія відрізняється підвищеною ефективністю та універсальністю, тому має багато показань: зморшки; птоз шкіри; знижений тонус шкіри; пігментація; рубці, шрами; розтяжки; мішки та темні кола під очима; судинні зірочки; поганий колір обличчя; акне та постакне; локальні жирові відкладення; розширені пори; вугрі на обличчі; зміна овалу обличчя через жирові відкладення та птозу тканин; целюліт виступаючі вени та вузли на тильній стороні кистей рук [1].

Склад препарату для проведення процедури мезотерапії підбирається індивідуально в кожному конкретному випадку при вирішенні наявної задачі. Найчастіше до складу препарату входить гіалуронова кислота, що сприяє утриманню вологи, рослинні екстракти, вітаміни, амінокислоти, мінерали та ін. гіалуроновий препарат мезотерапія ін'єкційний

В останні роки відзначається неухильний ріст інтересу розробників і виробників лікарських препаратів до створення і комерціалізації комбінованих лікарських засобів, що поєднують дві або більше діючих речовин в одній лікарській формі. Це пояснюється очікуваними перевагами комбінованих препаратів порівняно з монокомпонентними: більшою ефективністю, прискореним настанням фармакологічного ефекту, більшою безпечністю і кращою переносимістю при порівнянній ефективності за рахунок застосування більш низьких доз одного або декількох компонентів комбінації, а також зручністю застосування. Крім того, застосування комбінованого препарату в ряді випадків дозволяє зменшити частоту виникнення небажаних реакцій на один з компонентів комбінації або ж здійснювати терапію супутніх захворювань із різним патогенезом [2-6].

Основним компонентом комбінованих препаратів є гіалуронова кислота (ГК) та її солі. На основі літературних даних та враховуючи властивості речовин, для комбінованого лікарського засобу нами були обрані: натрієва сіль гіалуронової кислоти, природний антиоксидант - дигідрокверцетин, аміносислота - L-аргінін.

Метою наших досліджень є створення нового оригінального комбінованого ін'єкційного препарату на основі ГК в концентрації 0,9 -1,1 % з біологічно активними компонентами з ряду флавоноїдів, амінокислот, вітамінів, солей металів для застосування при процедурі мезотерапії.

Виклад основного матеріалу

ГК - аніонний, однолінійний глікозаміноглікан, який складається з повторюваних залишків D-глюкуронової кислоти і N-ацетилОглюкозаміна (рис. 2). Аміноцукор в молекулі ГК зв'язаний з D-глюкуроновою кислотою через -1,3-глікозидний зв'язок, а дисахаридні ланки зв'язані через -1,4-глікозидний зв'язок. Наявність гідроксильних, карбоксильних і ацетамідних груп, що містяться в молекулі ГК, надають їй високу гідрофільну здатність, а також можуть створювати безліч внутрішньоі міжмолекулярних водневих зв'язків у водному розчині; водневі зв'язки надають певну жорсткість молекулярному ланцюгу ГК, і в зміненому вигляді вона може мати вигляд подвійної чи одинарної спіралі, витягнутих ланцюгів або петельок. Завдяки наявності полярних і неполярних ланок в макромолекулі, ГК має здатність вступати у взаємодію з різними хімічними сполуками, що дозволяє використовувати її в матеріали різного спектру застосування [7-11].

Рис. 2 Будова гіалуронової кислоти

ГК - природний полімер, який виконує біологічні функції у бактерій, вищих тварин та організмі людини. Молекулярна маса гіалуронової кислоти варіює в широких межах в залежності від джерела отримання. ГК, що виявлена в природних об'єктах, має молекулярну масу від 5000 Да до 20000000 Да. Середня молекулярна маса ГК в синовіальній рідині людини складає з 140000 Да [12,13].

На фармацевтичному ринку світу існує понад 20 препаратів на основі ГК з доведеною фармакологічною ефективністю та безпечністю [14,15]. Для естетичної медицини застосовують препарат гіалуаль, гелі і розчини ГК. В Кокранівській бібліотеці систематичних оглядів наведені наступні препарати гіалуронової кислоти - Adant, Arthrum H, Artz, ByoHy, Durolane, Fermathron, Hyalgan, Hylan6-F-20, Suvenyl, Orthovisc, Ostenil, Suplasyn, Synject, Go-On [14-20].

Дослідження лікувальних властивостей ГК та її комбінації з іншими лікарськими засобами продовжуються, при цьому встановлюються нові біохімічні та фармакологічні ефекти, що роблять ГК перспективним джерелом створення лікарських засобів.

Дигідрокверцетин (ДГК) - біофлаваноїд модрини сибірської, є еталонним антиоксидантом та потужним капіляропротектором. Має також мембранопротекторну, кардіопротекторну, гепатопротекторну, гастропротекторну і імуномодулюючу дію. Відома його протизапальна та протиалергенна ефективність. Він зміцнює і відновлює сполучну тканину, сприяє зниженню рівня холестерину, підсилює дію багатьох корисних речовин (вітаміну С і вітамін у Е); покращує мікроциркуляцію крові, перешкоджає утворенню тромбів, активує процеси регенерації слизової шлунку, надає виражену профілактику основних захворювань: рак, серцево-судинні захворювання, хвороби мозку та ін., підвищує стійкість тканин організму до шкідливої дії надмірного вмісту цукру в крові, знижує ймовірність захворювання на діабет і полегшує перебіг форм, що вже розвилися, робить позитивний вплив на нервову систему, активізує нервові процеси.

За молекулярною будовою і фармакобіологічними ефектами дигідрокверцетин близький до кверцетину і рутину, але перевершує їх за активністю. Дигідрокверцетин, в порівнянні з кверцетином, має менші токсичні і мутагенні властивості. У 2008-2009 роках дві незалежні лабораторії Advanced Botanical Consulting & Testing, Inc. і Brunswick Laboratories виконали тестування дигідрокверцетину за методом ORAC. Результати даного дослідження показали, що дигідрокверцетин має високу антиоксидантну активність і перевершує по своїй активності багато відомих антиоксидантів в світі.

L-аргінін (а-аміно-8-гуанідіновалерианова кислота) - амінокислота, яка є активним і різнобічним клітинним регулятором численних життєво важливих функцій організму, виявляє важливі в критичному стані організму протекторні ефекти. L-aргінін має антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, антиоксидантну, антирадикальну, дезінтоксикаційну активність. В останнє десятиліття значно поповнилася інформація про вплив аргініну як донора оксиду азоту на функціональний стан судинного ендотелію, здатного продукувати та вивільняти біологічно активні речовини [21].

Певне значення має зниження активності системи Ь-аргінін/NO та у процесі старіння [22]. Аргінін як прекурсор монооксиду азоту - найважливішого ендотелію релаксуючого фактора, бере участь у регуляції судинного тонусу, впливає на згортання крові та функціональні властивості циркулюючих елементів крові та бере участь у проліфераційних та імунологічних процесах [23].

У косметиці аргінін також допомагає захистити шкіру від вільних радикалів, підвищує гідратацію шкіри та вироблення колагену. Антиоксидантна активність аргініну проявляється шляхом нейтралізації вільних радикалів, нестабільних молекул, які сприяють утворенню передчасних зморшок і тонких ліній на шкірі.

Інша функція аргініну в продуктах догляду за шкірою полягає в підвищенні зволоження шкіри, діючи як зволожувач. Зволожувач є гігроскопічною речовиною, яка часто має молекулярну структуру з декількома гідрофільними групами. Ця структура дозволяє зволожуючим речовинам притягувати і утримувати вологу в повітрі поблизу за допомогою поглинання, втягуючи водяну пару в або під поверхню шкіри. Аргінін також допомагає синтезувати компоненти природного зволожуючого фактора шкіри (NMF), такі як кераміди, холестерин, сечовина та глікозаміноглікани.

Для досягнення поставленої мети при розробці нового оригінального комбінованого ін'єкційного препарату, що містить натрієву сіль ГК, ДГК та L-аргігін було визначено кількість діючих речовин на підставі літературних даних та попередніх фармакологічних досліджень.

Для одержання комбіновного розчину для мезотерапії були використані такі вихідні субстанції діючих речовин: очищеного ДГК фірми «Аметіс» (INN Taxifolin), L-аргінін (s.161002A, виробництва фірми «Shantou Jiahe Biologic Technology CO., LTD», Китай); натрію гіалуронат (c.S6261016, виробництва фірми "Merck", Німеччина). Усі вихідні компоненти відповідали вимогам Державної Фармакопеї України (ДФУ) [24] та/або Європейської Фармакопеї (ЄФ) [25]. В якості допоміжних речовин, як співрозчинники, комплексоутворювачі, антиоксиданит використовували широко відомі при приготуванні парентеральних розчинів: полівінілпіролідон, кислота бурштинова, натрію метабісульфіт. Їхня якість також відповідала вимогам ДФУ та/або ЕФ [25]. Розчинник - вода для ін'єкцій відповідно до вимог ДФУ [24].

Одним з першочергових досліджень при створенні комбінованого ін'єкційного препарату є вибір оптимального значення рН, при якому зберігається стабільність всіх активних інгредієнтів. Розчини діючих речовин, що входять до складу лікарської форми, мають різні діапазони рН від 3,0 до 8,5. Тому необхідно було вибрати діапазон рН, прийнятний для даної комбінації, при якому не відбувається деструкція компонентів.

ДГК, як і багато інших флавоноїдів представляє собою слабку органічну кислоту, оскільки до його складу входять гідроксильні групи здатні дисоціювати, причому дисоціювати може кілька гідроксильних груп. Встановлено, що для одержання водних розчинів ДГК необхідні допоміжні речовини із лужним значенням рН.

Слід зазначити актуальність напрямку створення нових ефективних препаратів на основі ДГК у вигляді ін'єкційних розчинів, що дозволить підвищити рівень біодоступності цього унікального природного біофлавоноїду і реалізувати його позитивний біологічний потенціал.

ДГК має низьку розчинність у воді. При підвищеній температурі вона збільшується, але є недостатньою для одеержання ін'єкційних препаратів. Із-за низької розчинності

ДГК одержання розчинів є складним процесом, що вимагає вибір допоміжних речовин та вибору технологічних прийомів, параметрів для стабльності розчину.

Одним із завдань було проведення НДР з метою підвищення розчинності ДГК за рахунок спрямованої модифікації структури базового з'єднання, а також підбору системи модифікаторів розчинності для отримання стабільного 0,5 % розчину.

Для отримання розчину ДГК була обрана амінокислота лужної природи (L-аргінін або L-лізин). Вибір обумовлений фізико-хімічними та фармакологічними властивостями цих речовин [26,27]. Важливими параметрами реакції, що визначають структури комплексних сполук флавоноїду і розглянутих допоміжних речовин (ДР), є рН розчину та мольні співвідношення допоміжних речовин і ДГК. Нами були складені передбачувані реакції комплексних сполук.

L-аргінін - основна амінокислота з двома основними центрами: аміногрупою в a-положенні і гуанідиновою в 6-положенні. Гуанідинова група при протонуванні є сильно лужною (pKa 12,48), знаходиться в протонованій катіонній формі при pH <10 і здатна утворювати множинні водневі зв'язки.

У водному середовищі протон приєднується до гуанідинової групи з утворенням мезомерно-стабілізованого гуанідо-катіону, представленого на рис.3.

Рис. 3 Цвітер-іонні форми L-аргініну

У кислих та нейтральних середовищах L-аргінін існує переважно як катіон, здатний утворювати сполуки за амінною та гуанідиновою группами. У лужному середовищі він існує у вигляді аніону. У сильнополярних розчинниках з L-аргінін існує у вигляді цвітер-іону [28].

Нами були складені передбачувані реакції комплексоутворення ДГК з L-аргініном при мольних співвідношеннях 1:1 і 1:2. З урахуванням передбачуваних терапевтичних концентрацій ДГК було розраховано кількість вихідних інгредієнтів для одержання розчину. В результаті експериментальних досліджень було встановлено, що при підвищеній температурі (70-80^оС) можна отримати прозорі розчини мольного співвідношення 1:1, але через 1 міс. спостереження було помітне помутніння розчину, що вказувало на нестабільність. Дані представлені в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати досліджень по одержанню розчинів ДГК

Подальші дослідження були спрямовані на вибір інших допоміжних речовин для стабілізації одержаного розчину в співвідношенні компонентів (1:1). Очевидно, що нова фаза утворюється в результаті взаємодії переважаючих форм у розчині при заданому значенні рН.

Для вирішення питання про необхідність ведення до складу розчину іншого солюбілізатора або комплексоутворювача були напрацьовані зразки розчинів з полівінілпіролідоном (ПВП) К-15 та К-17 в концентраціях від 2 до 5% і без нього. Позитивні результати за показниками рН розчину, зовнішній вигляд були одержані вже при додаванні 2% ПВП.

У хімічному відношенні ПВП є дуже стійким з'єднанням. А його здатність зв'язувати багато органічних речовин, зокрема флавоноїди і поліфенольні сполуки, дозволяє використовувати його у фармації та медицині [29,30]. Молекули ПВП орієнтуються щодо агрегатів за рахунок утворення водневих в'язків між ними і запобігають осадження агрегатів. Відомо, що високомолекулярні сполуки стабілізують дисперсні системи утворюючи міцели [31]. Таким чином, ПВП стабілізує іонний асоціат за рахунок гідрофільногідрофобної взаємодії, тому рекомендований нами як допоміжна речовина. Без ПВП одержання стабільного розчинного комплексу ДГК і аргініну неможливо, через певний проміжок часу в розчинах спостерігається помутніння.

Важливим аспектом при фармацевтичній розробці є забезпечення стабільності комбінованого розчину протягом терміну зберігання. При зберіганні розчину було встановлено, що при контакті з повітрям розчин змінював кольоровість на більш інтенсивний жовто-помаранчевий колір. Тому були проведені дослідження по введенню в розчин антиоксиданту.

В якості антиоксиданта в ін'єкційних препаратах закордонних країн широко використовується натрію метабісульфіт у концентрації 0,05-0,15% [32]. Згідно загальної статті «Лікарські засоби для парентерального застосування» [24], вказано, що кількість натрію метабісульфіту не має перевищувати 0,2 %. Нами були проведені дослідження з визначення оптимальних концентрацій натрію метабісульфіту в комбінованому розчині. При додаванні натрію метабісульфіту в концентрації від 0,15 % до 0,20 % було встановлено, що інтенсивність забарвлення розчину не змінюється, кількісний вміст діючих речовин знаходиться в допустимих межах. Тому можна вважати 0,18 % натрію метабісульфіту оптимальною концентрацією антиоксиданту для стабілізації комбінованого розчину.

Кількість аргініну яка введена для одержання розчину ДГК недостатня для терапевтчної концентрації в лікарській формі. Тому частину аргініну рекомендовано вводити в лікарську форму у вигляді солі з бурштиновою кислотою.

Сьогодні вчені з'ясували, що сукцинат (сіль бурштинової кислоти) має здатність стимулювати проліферацію фібробластів - клітин, які відповідають за синтез міжклітинного матриксу сполучної тканини. Завдяки матриксу забезпечується транспорт хімічних компонентів, необхідних для підтримки життєдіяльності клітини.

Ще одна цінна властивість бурштинової кислоти для організму - здатність боротися із вільними радикалами, не дозволяючи їм ушкоджувати клітинні мембрани. Сукцинат відновлює ендотелій судин та нормалізує спастичний та атонічний тип мікроциркуляції, регулюючи лімфовідтік.

Таким чином, завдяки сукцинату L-аргініна покращуються метаболічні процеси в шкірі, посилюється мікроциркуляція, уповільнюються процеси старіння.

Подальші дослідження були спрямовані на вивчалися фізико-хімічних характеристик бурштинової кислоти та встановлення умови протікання реакції солеутворення для отримання саме солі L-аргініну натрію сукцинату та визначення оптимальних технологічних параметрів приготування розчину: температурного режиму, технологічних меж рН, порядку введення вихідних речовин.

Діаграма розподілу іонних форм бурштинової кислоти, заснована на системі реакцій іонної дисоціації двоосновної кислоти, представлена на рис. 4.

pH

Рис. 4 Діаграма розподілу іонних форм бурштинової кислоти. На діаграмі: n - ступінь протонування, a - дольові частки (B^2- - двозарядних іонів, НВ^- - однозарядних іонів, Н2В - недисоційованої кислоти

На основі аналізу діаграми було визначено, що в розчині можуть бути присутні декілька форм кислоти бурштинової: недисоційована кислота, дисоційована за однією карбоксильною групою та повністю дисоційована (двозарядний іон). Наявність тієї чи іншої форми та її доля залежить від ступеня протонування кислоти, а ця ступінь - від рН середовища.

При значеннях рН, наближених до рН крові, в розчині присутня саме повністю дисоційована форма з дольовою часткою 0,98. В таких умовах буде утворюватися двозаміщена сіль кислоти бурштинової. Дольова частка двозарядних іонів достатньо велика (більше 0,95) вже при значеннях рН більше 6,88. Отже, для утворення аргініну натрію сукцинату рівень рН розчину має бути близько 7.

Досліджено утворення солі - Lаргініну натрію сукцинату, де за однією з карбоксильних груп утворюється зв'язок з іоном L-аргініну, а за другою - з натрієм. Реакція солеутворення L-аргініну натрію сукцинату наведена на рис. 5.

Рис. 5 Реакція соле утворення L-аргініну натрію сукцинату

Розрахована кількість вихідних інгредієнтів для одержання розчину L-аргініну натрію сукцинату за формулою, наведеною нижче.

Розробка способу приготування комбінованих лікарських засобів у першу чергу залежить від хімічних властивостей основних і діючих речовин та вимог до якості готової лікарської форми, яка має бути стабільною, стерильною, мати належну біодоступність і терапевтичну дію.

Важливим при розробці способу одержання розчину діючих речовин є вибір режимів розчинення. Для здійснення цього вибору нами проведені дослідження повноти проходження реакції солеутворення L-аргініну натрію сукцинату від температури. Для цього готували модельні суміші. Встановлена оптимальна температура солеутворення L-аргініну натрію сукцинату від 45 до 50 ^оС. Обрана температура обумовлена тим, що при температурах до 45 ^оС швидкість розчинення компонентів недостатня, а підтримка температури реакційної суміші вище 55 ^оС недоцільна, оскільки на швидкість солеутворення вона вже не впливає, а витрат енергії потребує. Результати досліджень представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Визначення оптимальних умов проведення реакції одержання L-аргініну натрію сукцинату

Під час проведення експериментів з вибору способу отримання розчину були досліджені кілька варіантів приготування розчинів з дотриманням встановлених умов проведення реакцій солеутворення (температурний і часовий режими), але які відрізнялись порядком введення інгредієнтів в розчин та температурним режимом розчинення.

Готували серії з проведенням реакцій солеутворення в окремих ємностях з подальшим змішуванням отриманого розчину L-аргініну натрію сукцинату з розчином Lагргініну з ДГК та в одному реакторі з встановленою чіткою послідовністю введення інгредієнтів в розчин.

В комбінованому розчині основним діючим компонентом препарату є також натрієва сіль гіалуронової кислоти. Гіалуронову кислоту та її солі краще розчиняти у воді для ін'єкцій при понижених температурах, наприклад 20-25 ^оС для набухання та переходу в стадію розчинення при повільному перемішуванні. Розраховану кількість натрію гіалуронату поміщали в ємність та заливали водою для ін'єкцій при температурі 20-25 ^оС, залишали на 4 години для набухання, а потім перемішували за допомогою магнітної мішалки при мінімальних обертах.

Паралельно відпрацьовувалися технологічні параметри, в тому числі температурний і часовий режими, тривалість і швидкість перемішування і т.п. Проведено порівняння результатів якісного і кількісного аналізу розчинів, отриманих за двома способами. За першим способом були отримані розчини L-аргініну з ДГК та L-аргініну з бурштиновою кислотою та натрію гідроксидом окремо, а за другим способом розчин одержували в одному реакторі при послідовному введенні всіх вихідних інгредієнтів з дотриманням встановлених технологічних параметрів.

Було встановлено та обрано порядок введення субстанцій при приготуванні комбінованого розчину в одному реакторі (за другим способом). При температурі 75-80 ^оС, в воду для ін'єкцій поміщали в першу чергу антиоксидант - натрію метабісульфіт, після повного розчинення додавали ПВП К-15, потім ДГК та L-аргінін, перемішували до повного розчинення. При температурі 45-50 ^оС, при рівні рН розчину 7,0-7,2 в розчин послідовно поміщали розраховану кількість L-аргініну та бурштинової кислоти та натрію гідроксиду, перемішували на протязі 15-20 хв, доводили рН розчину 1 М розчином натрію гідроксиду до рН 7,2-7.4 З окремої ємності в реактор переносили приготований розчин натрію гіалуронату, перемішували на мінімальній швидкості, щоб в розчині не створювались бульбашки повітря.

Проведено порівняння результатів якісного і кількісного аналізу розчинів, отриманих двома способами. Контроль приготованих розчинів проводили згідно з методами контролю якості. Було встановлено, що розчини приготовані за двома способами відповідали встановленим критеріям якості. Результати представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

Результати контролю приготованого комбінованого розчину

Примітка. n=5.

Висновки

Мезотерапія знаходиться на піку популярності серед інших технік в косметології. Для проведення такої процедури використовують спеціально розроблені препарати. Приведені дослідження з розробки нового сучасного препарату для застосування в медицині і косметологї.

Досліджені фізико-хімічні та технологічні властивості вихідних інгредієнтів, які впливають на технологічні параметри приготування комбінованого ін'єкційного розчину.

Обрано допоміжні речовини, які забезпечують одержання розчину важкорозчинної субстанції дигідрокверцетину у воді, а також забезпечують оптимальні межі рН розчину та обґрунтована їх кількість. Розрахована кількість бурштинової кислоти для проходження реакції солеутворення аргініну натрію сукцинату.

На основі вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей вихідних інгредієнтів теоретично обґрунтований і експериментально підтверджений раціональний склад ін'єкційного розчину. Вивчені та відпрацьовані технологічні прийоми приготування комбінованого розчину. Для одержання стабільного розчину досліджені два режими приготування з різним порядком введення вихідних інгредієнтів, температурних режимів розчинення та тривалості і швидкості перемішування при приготування розчину та рекомендований більш раціональний спосіб - приготування розчину в одному реакторі.

Новизна досліджень способу одержання комбінованого розчину підтверджена патентом на винахід № 124473 «Антиоксидантна композиція для інєкцій».При вивченні алергічних властивостей комбінованого препарату в експериментах на різних видах тварин не виявлено статистично значущих відмінностей результатів у контрольних і дослідних групах при використанні в експериментах як самців, так і самок. Досліджуваний препарат не викликає реакції загальної анафілаксії, не впливає на активну шкірну анафілаксію.У всіх експериментальних тварин відсутня підвищена чутливість до досліджуваного препарату. У вивченому дозуванні та в обраних умовах експериментів оригінальний комбінований препарат на основі ГК, ДГК, L-аргініну, сукцинату не має алергічних властивостей.

Список використаних джерел

1. Бардова К.О., Бардов П.В., Коляденко В.Г. Перспективні методи та новітні технології в косметології // УЖДВК. № 4 (15). 2004. С. 56-60.

2. Даценко Б. М. Раневой процесс как фундаментальная проблема современной клинической хирургии. Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2007. № 1-2 (7). С. 212-214.

3. Динамика заживления кожной раны при применении инъекционных стимуляторов регенерации у крыс / Е. В. Силина, Н. Е. Мантурова, Е. Б. Артюшкова и др. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020. № 3 (64). С. 54 63.

4. Зверев Я. Ф. Флавоноиды глазами фармаколога. Антиоксидантная и противовоспалительная активность. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017. № 4 (15). С. 5-13.

5. Пути поиска новых мишеней для фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Л. В. Корокина, М. В. Покровский, К. В. Кудрявцев и др. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019. № 9 (82). С. 36-44.

6. Trends in tissue repair and regeneration / B. Galliot, M. Crescenzi, A. Jacinto, S. Tajbakhsh. Development. 2017. Vol. 144 (3). P. 357-364.

7. Гиалуронидаза в косметологии: обзор данных доказательной медицины / Е. В. Владимирова, С. В. Мураков, Е. А. Санчес и др. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020. № 3 (15). С. 456-460.

8. Модификация гиалуроновой кислоты / Х. Г. Курбанов, Н. Н. Ахмедова, Н. Ж. Сагдиев и др. Universum: Химия и биология. 2020. № 10-1 (76). С. 32-36.

9. Чайковская Е. А., Шарова А. А. Гиалуроновая кислота и ее фрагменты. Биологические свойства в ракурсе фармакотерапии. Инъекционные методы и композиции. 2012. № 1. С. 9-16.

10. Hyaluronan: an overview / F. Abbruzzese, F. Basoli, M. Costantini et al. Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents. 2017. Vol. 31 (2). P. 9-22.

11. Hyaluronic Acid: redefining its role / G. Abatangelo, V. Vindigni, G. Avruscio, L. Pandis. Cells. 2020. Vol. 9 (7). P. 1743.

12. Значение параметра молекулярной массы гиалуроной кислоты в препаратах для эстетической медицины / В. Н. Хровр ов, П. Я.Бовков, IL A Чижова и др. Вестник эстетической медицины. 2009. № 4 (8). С.16-21.

13. Hyaluronic Acid / H. Pereira, D. A. Sousa, A. Cunha et al. Experimental Medicine and Biology. 2018. Vol. 1059. P. 137-153.

14. Гиалуронидаза в косметологии: обзор данных доказательной медицины / Е. В. Владимирова, С. В. Мураков, Е. А. Санчес и др. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020. № 3 (15). С. 456-460.

15. Гиалуронидаза: от молекулярно-клеточных механизмов к клиническому применению / Я. А. Яахрен, Н. Шрамп, Н.-Ф. Нофф и др. Инъекционные методы в косметологии. 2016. № 2. С. 48-54.

16. Hyaluronan: an overview / F. Abbruzzese, F. Basoli, M. Costantini et al. Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents. 2017. Vol. 31 (2). P. 9-22.

17. Hyaluronic acid in wound dressings / H. Cortes, MI. H. Caballero-Floran, N. Mendoza-Munoz et al. Cellular and molecular biology (Noisy-le-grand). 2020. Vol. 66 (4). P. 191-198. Hyaluronic Acid: redefining its role / G. Abatangelo, V. Vindigni, G. Avruscio, L. Pandis. Cells. 2020. Vol. 9 (7). P. 1743.

18. Jung H. Hyaluronidase: an overview of its properties, applications and side effects. Archives of Plastic Surgery. 2020. Vol. 4 (47). P. 297-300.

19. Searle T., Ali F. R., Al-Niaimi F. Hyaluronidase in dermatology: uses beyond hyaluronic acid fillers. The Journal of Drugs in Dermatology. 2020. Vol. 10 (19). P. 993-998.

20. Яулаева НИ, Голухова ЕЗ. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии. Креативная кардиология. 2013;1, с. 14-22.

21. Аргинин в медицинской практике (Обзор литературы) / Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов, А.И. Журбина [и др.] // Ж. АМН України. - 2004. - Т. 10, № 1. - С. 340-352.

22. Граник В.Г. Метаболизм L-аргинина (обзор) / В.Г. Граник // Химико-фармацевт. ж. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 3-20.

23. Державна фармакопея України: в 3т. / ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». 2-е вид. - Харків: ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2015. Т. 1. 1128 с.

24. European Pharmacopoeia. 9th Edition. - European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2016.4016 p.

25. Бобокало С. В., Алмакаєва Л. Г. Дигідрокерцетин для парентерального застосування. Управління якістю в фармації: мат. ХХ науково-практична конференція з міжнародною участю, Харків, 19 травня 2017 р. Харків, 2017. С. 29.

26. Бобокало С. В., Алмакаєва Л. Г. Розробка складу парентерального розчину високочистого дигідрокверцетину. Сучасні досягнення фармацевтичної науки в створенні та стандартизації лікарських засобів і дієтичних добавок, що містять компоненти природного походження: мат. І міжнародна науково-практична конференція, Харків 5 квітня 2018 р. Харків, НФаУ, 2018. С. 22-23.

27. Якубке Х. Д., Ешкайт Х. Аминокислоты, пептиды, белки. Москва: Мир, 1985. 455 с.

28. Сидельковская Ф. П. Химия N-вннилпирролидона и его полимеров. Изд-во «Наука», 1970г., с. 150.

29. N.A. Lipkovska, V.N. Barvinchenko, T.V. Fedyanina Dependence of the Solubility of Natural Flavonoids in Water on the Concentration of Miramistin, Polyvinylpyrrolidone, and Human Serum Albumin. Russian Journal of Physical Chemistry A, 2014, Vol. 88, No. 5, pp. 881-885.

30. Kapse, A., Anup, N., Patel, V., Saraogi, G. K., Mishra, D. K., & Tekade, R. K. Polymeric micelles: a ray of hope among new drug delivery systems. Drug Delivery Systems, 2020. рр. 235-289.

31. Технология и стандартизация лекарств / под ред. В. П. Георгиевского, Ф. А. Конева. Харьков.: ООО РИРЕГ, 1996. 784 с.

Размещено на Allbest.ru