Переваги застосування сиднонімінів у порівнянні з нітратами при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця з коронарною недостатністю
Виявлення толерантності до антиангінального, антиішемічного та гемодинамічного ефектів нітратів. Причини та механізм розвитку толерантності. Метаболізм молсидоміну, його клінічна ефективність при ішемічній хворобі серця. Антиагрегантна дія препарату.
Рубрика | Медицина |
Вид | статья |
Язык | украинский |
Дата добавления | 27.06.2024 |
Размер файла | 114,3 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Переваги застосування сиднонімінів у порівнянні з нітратами при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця з коронарною недостатністю
Власенко Н.О., Полтавський державний медичний університет
Для лікування хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) серйозною альтернативою нітратам можуть розглядатися тільки препарати з групи сіднонімінів, першим і типовим представником яких є молсидомін. Не будучи нітратом за хімічною будовою, молсидомін має схожу з ними дію, оскільки здатний відщеплювати молекулу оксиду азоту (NO). Після потрапляння в організм пацієнта молсидомін метаболізується у печінці, перетворюючись на активну похідну - SIN-1. Даний метаболіт потрапляючи в кров, активується (SIN-1A) і від нього відщеплюється NO-група, що впливає на процес активації гуанілатциклази. Під впливом цього ферменту циклічний гуанозинтрифосфат (цГТФ) в нециклічний ГТФ.
Під впливом NO-група збільшується утворення циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ), що призводить до розслаблення клітин м'язової оболонки судин та вазодилатації внаслідок зменшення концентрації кальцію в клітинах непосмугованої мускулатури судин. На відміну від нітратів, при введенні яких розвивається толерантність, пов'язана з окисленням сульфгідрильних груп нітратних рецепторів та зниженням утворення цГМФ усередині клітини, дія активних метаболітів молсидоміну на гладком'язові клітини не зменшується в залежності від часу експозиції, оскільки вони стимулюють гуанілатциклазу прямо, свою дію через S-нітрозотіол за участю сульфгідрильних груп та цистеїну. До гемодинамічних ефектів SIN-1 належать зменшення систолічного та кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку, ударного об'єму, середнього артеріального тиску та системного судинного опору, збільшення частоти серцевих скорочень та діастолічного коронарного кровотоку.
Ключові слова: молсидомін, нітрати, антиангінальна терапія, толерантність до нітратів, стенокардія, коронарні судини Зв'язок публікації з плановими науково-дослідними роботами.
Summary
The advantages of sydnonimines compared to nitrates in the treatment of patients with ischemic heart disease and coronary insufficiency
Vlasenko N.O., Poltava State Medical University
One of the primary challenges in treating patients with coronary artery disease and coronary insufficiency using nitrates is the development of tolerance. Nitrate tolerance is a condition in which the duration and intensity of anti-anginal and anti-ischemic effects decrease, despite maintaining a high concentration of the drug in the blood. In cases of developing tolerance, a continual increase in the nitrate dose is necessary to achieve the previous effect. To eliminate developed nitrate tolerance, discontinuing nitrates for 3-5 days is typically sufficient. Currently, molsidomine is employed as an alternative to nitrates, with sydnonimines emerging as a noteworthy substitute.
Among sydnonimines, molsidomine (marketed as Sydnopharm, Dilasidom, Corvaton) stands out as the most effective. Despite its chemical distinction from nitrates, molsidomine operates through a similar mechanism. Functioning as a nitric oxide donor, this antianginal drug avoids the development of tolerance even with prolonged use. Molsidomine, akin to nitrates, acts as a vasodilator, exhibiting efficacy as an anti-ischemic and anti-anginal medication when administered in appropriate doses. Upon entering the human body, molsidomine undergoes hepatic metabolism, transforming into an active derivative compound known as SIN-1. This metabolite, upon entering the bloodstream, further converts into an active form (SIN-1A). From this active metabolite, the nitric oxide (NO) group is released, influencing the activation of guanylate cyclase. This activation prompts guanosine
triphosphate to convert into cyclic guanosine triphosphate, ultimately contributing to the synthesis of proteins that bind calcium. This cascade of events results in the vasodilatory effect of molsidomine. Indications for molsidomine include stable angina pectoris, acute coronary syndrome, early post-infarction angina, congestive heart failure, portal hypertension, pulmonary hypertension, and Aerz's disease. Possible side effects following the therapy with molsidomine (dizziness, headache, and diplopia) occur much less frequently compared to nitrates. After using nitrates, such a side effect as methemoglobinемia may occur. Therapy with molsidomine does not lead to the development of this side effect.
Key words: molsidomine, nitrates, antianginal therapy, nitrate tolerance, angina pectoris, coronary vessels.
Нітрати багато років використовуються в терапії ішемічної хвороби серця і застійній серцевій недостатності, однак тривалий прийом сприяє розвитку толерантності, яка знижує тривалість та вираженість ефекту. Сидноніміни аналогічні нітратам за клініко-гемодинамиічною дією, але мають іншу хімічну структуру. Вони сприятливо впливають на метаболізм міокарда, тому потреба у кисні різко знижується. Після приймання сиднониминов, зокрема молсидоміну, толерантність цього до антиангінального засобу не розвивається.
Молсидомін у результаті серії перетворень виділяє оксид азоту (NO), що стимулює гуанілатциклазу; цГМФ, що накопичується в результаті цього, сприяє релаксації гладких м'язів судинної стінки. Основний механізм антиангінальної дії молсидоміну полягає у зменшенні переднавантаження на серце. Молсидомін знижує венозний тиск, кінцевий діастолічний тиск у шлуночках та тиск у легеневій артерії. Знижує потребу міокарда в кисні.
Розширює великі коронарні артерії, покращує колатеральний кровообіг при атеросклерозі коронарних судин. При хронічній серцевій недостатності під впливом молсидоміну зменшується дилатація шлуночків. Крім того, молсидомін пригнічує ранню фазу агрегації тромбоцитів, зменшує виділення (або синтез) серотоніну, тромбоксану та інших факторів агрегації.
Метою статті був аналіз переваги застосування сиднонімінів у порівнянні з нітратами при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця та коронарною недостатністю.
Історія застосування нітратів при "грудній жабі" налічує вже близько півтора століття. Механізм антиангінальної дії нітратів полягає у зменшенні потреби міокарда в кисні, що зумовлено зниженням напруги стінки шлуночків, систолічного артеріального тиску та об'єму. Ця дія реалізується також завдяки покращанню постачання кисню в міокард, що відбувається внаслідок збільшення коронарного кровотоку, зниження коронарного опору, зменшення спазму коронарних артерій та збільшення колатерального кровотоку [1-3]. Нітрати також інгібують адгезію та агрегацію тромбоцитів й тому мають також антитромботичну дію. Антиагрегантні ефекти нітратів суттєво доповнюють їхню антиішемічну дію [4].
Будь-який практикуючий лікар не з чуток знає про високу ефективність препаратів цієї групи при стенокардії. У той самий час нітрати нерідко викликають різні побічні ефекти - біль голови (іноді - непереносну), нудоту, гіперемію обличчя, артеріальну гіпотензію, серцебиття; при регулярному прийомі можливий розвиток толерантності до нітратів. [5-8]. Крім того, встановлено, що застосування нітратів показано далеко не всім хворим на ішемічну хворобу серця.
Одною з головних проблем при лікуванні нітратами хворих на іщемічну хворобу серця та коронарну недостатність є розвиток толерантності до них - стан при якому відбувається відзначення ослаблення тривалості й вираженості антиангінального та антиішемічного ефектів, незважаючи на підтримку високої концентрації препарату в крові. У разі розвитку толерантності для досягнення попереднього ефекту потребується постійне збільшення дози нітрату.
Толерантність до нітратів розвивається швидше й частіше при внутрішньовенному введенні нітратів та при трансдермальному їхньому застосуванні. Саме введення в клінічну практику трансдермальних терапевтичних систем із нітрогліцерином, які забезпечували стабільно високу концентрацію нітрогліцерину в плазмі крові, стало яскравим доказом можливості розвитку ранньої (протягом перших 24 годин) толерантності до нітратів.
У разі приймання нітратів всередину розвиток толерантності залежить від дозування, кратності та регулярності приймання препаратів. З більшою імовірністю толерантність розвивається при застосуванні нітратів із більш тривалою дією (пролонговані форми). Так при призначенні ізосорбіду динітрату по 80 мг кожні 12 годин толерантність до його антиішемічної дії відзначається вже через 2 тижні. [9]. У разі застосування даного препарату у таких самих дозах, але асиметрично, наприклад в 8 і 14 годин, толерантність розвивалася значно пізніше. Це послужило основою пропозиції так званої інтервальної терапії нітратами.
При тривалому прийманні нітратів важко відрізнити зниження ефекту нітрату від погіршення перебігу захворювання. Для виявлення толерантності до антиангінального, антиішемічного та гемодинамічного ефектів нітратів використовують наступні методи дослідження:
1. Парна велоергометрія до і після тривалого лікування нітратами.
2. Холтеровське моніторування електрокардіографія.
3. Навантажувальна ехокардіографія та сцинтиграфія міокарда із хлоридом 201Талію.
Серед причин розвитку толерантності найбільш важливими є: виснаження сульфгідрильних груп, зменшення активності гуанілатциклизи з вираженим зменшенням в тканинах вмісту цГМФ, компенсаторне підвищення нейрогуморальної активності. Не можна виключити також, що причиною зниження вмісту цГМФ в тканинах є збільшення швидкості його руйнування внаслідок підвищеної активності ферментів цГМФ- фосфодиестерази.
Теорія про зв'язок толерантності до нітратів із дефіцитом сульфгідрильних груп підтверджується фактом зниження тканинного вмісту останніх при тривалому застосуванні нітратів. На користь цієї концепції свідчить також відсутність розвитку толерантності при прийманні молсидоміну, дія якого не пов'язана із тіоловими групами.
В деяких дослідженнях було показано, що попередження або усунення толерантності при призначенні донаторів SH-груп, зокрема N-ацетилцистеїн (амінокислота, яка містить сульфгідрильну групу). Однак, оскільки не завжди вдається таким чином повернути втрачену чутливість до нітратів, очевидно, маються й інші механізми розвитку толерантності, наприклад прискорене руйнування цГМФ та інактивація ферментів, які приймають участь в метаболізмі органічних нітратів.
Ще одним можливим механізмом розвитку толерантності вважається рефлекторне підвищення активності агентів, що викликають вазоконстрикцію й, відповідно, що мають протидію судинорозширювальній дії нітратів. Про підвищення нейрогуморальної активності свідчить збільшення ЧСС, активності реніну, підвищення середнього артеріального тиску та загального периферійного опору судин після раптового припинення введення нітрогліцерину. Однак останній механізм не пояснює розвиток толерантності до нітратів. Цей розвиток переконливо показаний на ізольованих судинах (in vitro), коли є відсутньою активація нейрогуморальної ендогенної нейрогуморальної системи.
Для усунення толерантності до нітратів, що вже розвинулася, достатньо відмінити нітропрепарати на 3-5 днів. На цей час замість нітратів може бути призначений молсидомін. Слід взяти до уваги, що відновленню чутливості до нітратів сприяє призначення препаратів, які донаторами SH-груп (N-ацетилцистеїн, каптоприл, метіонін). Ці лікарські засоби можуть бути призначені одночасно із нітратами з метою профілактики розвитку толерантності до останніх.
Тільки сідноніміни є серйозною альтернативу нітратам. Найбільш ефективним серед них є молсидомін (сиднофарм, диласидом, корватон). Він за своєю хімічною будовою не є нітратом. Однак молсидомін має схожий із ними механізм дії. Цей антиангінальний препарат є донатором оксиду азоту. У зв'язку з цим толерантність навіть у разі тривалого застосування молсидоміну не розвивається. [10, 11].
Молсидомін є вазодилататором, який за механізмом дії є схожим із нітратами. В адекватних дозах він є ефективним протиішемічним та антиангінальним лікарським засобом. Після потрапляння в організм людини молсидомін метаболізується у печінці, де перетворюється на активну похідну сполуку - SIN-1. Даний метаболіт після потрапляння в кров перетворюється в активний метаболіт (SIN-1A). Саме від нього відбувається відщеплення NO-групи, яка впливає активацію гуанілатциклази. Під її впливом гуанозинтрифосфат (ГТФ) перетворюється у циклічний гуанозинтрифосфат (цГМФ). Останній сприяє синтезу білків, які зв'язують кальцій. Завдяки дефіциту кальцію виникає його дефіцит для зв'язування із тропоніном. Це зумовлює вивільнення тропоніну та його зв'язування із міозином. Даний процес у свою чергу зумовлює розпад комплексу тропонін+міозин. Це й стає причиною релаксації судин, яка відбувається внаслідок розслаблення клітин м'язової оболонки судин та вазодилатації. Всі ці процеси представлені на рисунку.
Рис. 1. Метаболізм молсидоміну
Список скорочень. NO -- оксид азоту; GTP -- гуанозинтрифосфат; Phosphate -- фосфат; cGTP -- циклічний гуанозинтрифосфат; Guanylyl cyclase -- гуанілатциклаза; Activated Gc -- активована гуанілатциклаза; Myosin -- міозин.
Отже, активний метаболіт молсидоміну лінсидомін (SIN-1A) є сполукою, що знижує тонус гладких м'язів стінок судин і має антиагрегантну дію. Розслаблення гладких м'язів сприяє, крім іншого, збільшення обсягу вен, завдяки чому збільшується ємність судинного русла і зменшується венозне повернення, що веде до зменшення тиску наповнення обох шлуночків. Це у свою чергу зменшує навантаження на серце та покращує гемодинамічні умови в коронарному кровообігу.
Метаболіт SIN-1C, на який перетворюється інший метаболіт SIN-1A після відщеплення NO-групи, в теперішній час досліджується. Під впливом даного метаболіту виникають наступні гемодинамічні ефекти:
1. Зменшення систолічного та кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку.
2. Зниження ударного об'єму, середнього артеріального тиску та системного судинного опору.
3. Збільшення частоти серцевих скорочень та діастолічного коронарного кровотоку.
Активні метаболіти SIN-1 та SIN-1A молсидоміну завдяки вивільненню оксиду азоту сприяють розширенню коронарних і периферійних судин. На відміну від органічних нітратів до нього не розвивається толерантність. Молсидомін проявляє позитивний вплив на показники системної гемодинаміки, знижуючи навантаження на міокард. [12, 13].
В дослідженні Ovize M. et al., 1990 було виявлено, що SIN-1 при його внутрішньокоронарному введенні інгібує внутрішньокоронарну агрегацію тромбоцитів [14]. Salvemini D. et al. в 1996 році виявили, що SIN-1 сприяє вивільненню простацикліну, що також перешкоджає агрегацію тромбоцитів [15]. Отже, молсидомін гальмує розвиток тромбоутворення.
У разі приймання молсидоміну внутрішньо в дозі 8 мг 3 рази на день натщесерце він не впливає на стан реології крові у хворих із ішемічною хворобою серця.
Клінічна ефективність молсидоміну при ішемічній хворобі серця була доказана в багатьох клінічних дослідженнях. У 1997 році у Франції було проведено дослідження, яке отримало назву ACCORD. В цьому дослідженні вивчався вплив сіднонімінів на просвіт коронарних артерій на проноз у 700 хворих із ішемічною хворобою серця, які перенесли балонну транслюмінальну ангіопластику [16].
Препаратом для порівняння був антагоніст кальцію дилтіазем. Застосування даного лікарського засобу порівнювалося із препаратами з групи сіднонімінів -- лінсидоміном і молсидоміном. Оцінка ефективності цими препаратами у порівнянні із дилтіаземом. Критеріями для її оцінки були шестимісячна летальність у групах хворих і зміна просвіту коронарних артерій при повторній коронарографії через півроку.
Після завершення дослідження через півроку був зроблений висновок у групі пацієнтів, де проводилося терапії молсидоміном і лінсідоміном хворих в більшій мірі збільшувався просвіт коронарних артерій та зменшувалася частота рестенозів у порівнянні з групою, де лікування здійснювалася дилтіаземом. В обох групах прогноз на життя хворих ішемічною хворобою серця залишався однаковим.
Інші дані отримані Wohrle J., Hoher M. та співавтори у 2003 році. В це дослідження були включені 166 хворих після коронарної ангіоплас- тики. Після оперативного втручання половині цих пацієнтів (в основній групі) здійснювалася терапія молсидоміном в добовій дозі 8 мг. Інша половина хворих склала контрольну групу. В ній пацієнти отримували плацебо. Через півроку проводився аналіз отриманих даних. Було виявлено, що в основній групі, де лікування здійснювалося молсидоміном частота рестенозів виявилася такою ж самою, як у контрольній групі, де хворі приймали плацебо. Однак у хворих, що лікувалися молсидоміном функціональний клас стенокардії помітно знижувався. У більшості хворих, що отримували плацебо він не змінювався [17].
Антиагрегантна дія молсидоміну зумовлена інгібуванням ранньої фази агрегації тромбоцитів (опосередковано через цГМФ). Крім того, молсидомін знижує активність інгібітору тканинного інгібітору тканинного активатору плазміногену в плазмі крові. Це зумовлює зниження внутрішньотромбоцитарного синтезу тромбоксану А2, що сприяє зниженню констрикторного тонусу коронарних артерій та інгібує проліферацію непосмугованих клітин судин [18]. Ангиагрегантна дія молсидоміну спричинена також блокуванням синтезу фосфоліпаз тромбоцитів та активуванням синтезу простацикліну судинною стінкою.
Всі ці ефекти й покращують функцію ендотелію. Завдяки їм розвивається сприятливий вплив на рестеноз після коронарної балонної ангіопластики.
Метаболіту молсидоміну SIN-1C властива імуномоделювальна властивість. Це має сприятливий вплив на перебіг імунних процесів у вогнищі некрозу у хворих із інфарктом міокарда.
На відміну від нітратів, після їхнього тривалого використання толерантність до сіднонімінів не розвивається [19, 20]. Біодоступність молсидоміну при пероральному застосуванні становить 44-59%. Концентрація даного препарату в плазмі крові досягає максимуму протягом 1-2 годин. Метаболізм молсидоміну із вивільненням оксиду азоту та утворенням метаболітів відбувається швидко. Період напіввиведення (T1/2) його метаболіту SIN-1 становить 1-2 години. Молсидомін не виділяється у незміненому вигляді, 90% його метаболітів екскретується із організму із сечею. У хворих похилого та старечого віку, особливо за наявності в них печінкової та серцевої недостатності ефект першого проходження через печінку суттєво зменшується, тоді як період напіввиведення збільшується [21].
Молсидомін випускається в таблетках по 2 і 4 мг (форте) та в таблетках пролонгованої дії 8 мг (ретард), а також в ампулах по 2 мл із вмістом 2 мг молсидоміну та 1 мл розчинника.
Після приймання звичайних таблеток молсидоміну всередину (2 мг) максимальний ефект настає через 1 годину й триває 5-7 годин. Таблетки по 8 мг можуть мати антиангінальний ефект до 12 годин. Для профілактики нападів стенокардії призначають таблетки по 2-4 мг 2-3 рази на день або форму пролонгованої дії - таблетки по 8 мг (ретард) 1 раз на день. В більш тяжких випадках можна застосовувати таблетку 4 мг (форте) 3 рази на день або таблетку 8 мг (ретард) 2 рази на день.
Багато вчених здійснювали клінічне дослідження молсидоміну. Так, Messin R, Karpov Y, Baikova N та ін. (1998) здійснили рендомізоване подвійне сліпе плацебо контролюєме 6-тижневе дослідження лікування молсидоміном у 90 пацієнтів із стабільною стенокардією напруги упродовж 1,5 місяців. В даному дослідженні оцінювалася порівняльна ефективність звичайної (4 мг 2 рази на день перорально) та пролонгованої лікарської форми молсидоміну (8 мг 1 раз на день перорально). Виявилося, що поза залежністю від лікарської форми препарату спостерігалося статистично достовірне (р < 0,05) зменшення депресії сегменту ST на ЕКГ, збільшення переносимості фізичних навантажень, зменшення кількості ангінозних нападів, зменшення потреби у нітрогліцерині [22]. Пролонгована форма молсидоміну було дещо ефективнішою, ніж звичайна.
Молсидомін спричиняє розширення великих коронарних артерій та зниження загального периферичного судинного тиску (ЗПСТ), зменшує навантаження на серце та зменшує напруження стінок міокарда, що призводить до зменшення потреби міокарда в кисні. Важливим ефектом молсидоміну є зменшення спазму коронарних артерій та розширення великих гілок цих артерій. [23].
Антиагрегантна дія препарату має клінічне значення при лікуванні хворих на ІХС. На відміну від нітратів молсидомін не викликає тахікардії.
Дія молсидоміну розпочинається через 20 хвилин після приймання всередину, максимальний ефект досягається через 30-60 хвилин, тривалість дії становить від 4 до 6 годин.
Сідноніміни, як й нітрати використовуються для лікування хворих із серцевою недостатністю. Spring A. вивчали динаміку зміни фракції викиду лівого шлуночку (AS%) у 30 пацієнтів із серцевою недостатністю. Після проведення комплексної терапії із включенням інгібіторів ангіо- тензин-перетворюючого ферменту, діуретиків, серцевих глікозидів фракція викиду в середньому для цих хворих становила 33,8%, а через 3 місяці після додавання до терапії молсидоміну у дозі 6 мг на добу цей показник суттєво збільшився, досягнувши 44,8% [24, 25].
У хворих із серцевою недостатністю часто реєструються порушення серцевого ритму. Найбільш розповсюдженими аритміями є екстрасистолія (шлуночкова та передсердна) та парокси- змальні тахіаритмії [26, 27]. У цій ситуації здійснюється комбінована фармакотерапія сиднофа- рмом та одним антиаритмічних засобів, що входять до складу класів за Вільямсом [28]. Доцільним є включення в комплекс лікування одного з препаратів калію (аспаркаму, панангіну, калію хлориду) [29, 30].
Lechman G. і співавтори в 1998 році провели дослідження 24-х годинної інфузії молсидоміну та ізосорбіду 5-мононітрату (IS-5-MN) на рівень тиску в легеневій артерії. В рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні у 15 пацієнтів із II-III функціональним класом у відповідності із класифікацією NYHA показало, що молсидомін більшою мірою знижує тиск у легеневій артерії.
Порівняння впливу 24-х годинної інфузії мол- сидоміну та ізосорбіду 5-мононітрату (IS-5-MN) на рівень тиску в легеневій артерії (Lechman і співавт., 1998) в рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні у 15 пацієнтів із NYHA II-III показало, що молсидомін більшою мірою знижує тиск у легеневій артерії [31].
Класифікація NyHa це функціональна класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів хронічної серцевої недостатності (англійською мовою New York Heart Association Functional Classification). В основу даної класифікації покладено розподіл хворих по функціональних класах (ФК) відповідно до переносимості фізичних навантажень (табл. 1).
Таблиця 1. Функціональні класи за класифікацією NYHA
ФК |
Клінічні симптоми |
|
I |
Пацієнти із захворюванням серця, у яких виконання звичайних фізичних навантажень не викликає задишки, серцебиття або втоми |
|
II |
Пацієнти із захворюванням серця і помірним обмеженням фізичної активності. Задишку, втому, серцебиття відзначають після виконанні звичайних фізичних навантажень |
|
III |
Пацієнти із захворюванням серця і вираженим обмеженням фізичної активності. У стані спокою скарги відсутні, але навіть при незначних фізичних навантаженнях виникають задишка, серцебиття і втома |
|
IV |
Пацієнти із захворюванням серця, у яких будь-який рівень фізичної активності викликає зазначені вище суб'єктивні симптоми. Вони можуть виникати також у стані спокою |
Таблиця 2. Співвідношення стадії серцевої недостатності (Сн) за Василенком-Стражеском функціональні класи (ФК) у відповідністю із класифікацією NYHA
Стадія СН у відповідності із класифікацією Василенка-Стражеско |
ФК у відповідності із класифікацією NYHA |
|
I |
II ФК (на фоні адекватного лікування - I ФК) |
|
II |
III ФК (на фоні адекватного лікування - II ФК, іноді I ФК) |
|
III |
IV ФК (на фоні адекватного лікування - III ФК, іноді II ФК) |
|
IV |
IV ФК (іноді на фоні адекватного лікування - III ФК) |
У теперішній час згідно з рекомендаціями асоціації кардіологів України в діагнозі пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) слід визначати стадію захворювання у відповідністю із класифікацією серцевої недостатності за Стражеском та Василенком та функціональний клас згідно із класифікацією NYHA. Відповідність цих класифікацій представлена в таблиці 2.
Слід взяти до уваги, що стадія СН відображає етап клінічної еволюції хронічної серцевої недостатності, тоді як функціональний стан являє собою динамічний показник і може змінюватися на фоні фармакотерапії.
Молсидомін може бути використаний як один із препаратів для лікування серцевої недостатності. У хворих з даною патологією збільшується залишковий об'єм крові у шлуночках серця. Молсидомін зменшує цей об'єм, призводить до збільшення скоротності міокарда. Це відбувається у відповідності із законом Франка-Старлінга (має ще назву Франка-Старлінга-Штрауба). Даний закон відображує силу скорочення серця від розтягування м'язових волокон його камер. Цей закон стверджує, що ударний об'єм серця збільшується через збільшення об'єму крові, що його заповнює. Завдяки збільшенню об'єму крові збільшується розтягнення стінки шлуночків й це призводить до скорочення серцевого м'язу із більшою силою. Однак, завдяки надто великому об'єму крові у камерах серця у хворих із серцевою недостатністю скоротність міокарда зменшується. В результаті дії молсидоміну зменшується їхнє наповнення кров'ю і це призводить до збільшення інотропної функції серця.
Lee S.-D. та співавтори (2001) провели клінічне дослідження, в якому прийняли участь три хворих із діагнозом аортоартеріїт та легенева гіпертензія. Вони довели, що інгаляція оксиду азоту достатньо ефективно знижує тиск у легеневій артерії та легеневий судинний опір [32].
Молсидомін як донатор оксиду азоту має аналогічний ефект. В теперішній час проведені дослідження, які свідчать про ефективність сиднонімінів у хворих із легеневою гіпертензією. Молсидомін як й інгаляція оксиду азоту у дозі 4 мг мав такий самий ефект, на тривалий час знижуючи задишку, покращуючи гемодинамічні параметри та збільшуючи толерантність до фізичного навантаження.
Молсидомін використовується також для лікування хвороби Аерза. Останнім часом з'явилися також дані щодо можливості застосування молсидоміну при лікуванні первинної легеневої гіпертензії у новонароджених.
Ще одним показанням для застосування молсидоміну може бути цироз печінки з портальною гіпертензією. Відомо, що застосування нітратів та p-блокаторів дозволяє зменшити тиск у системі ворітної вени. Hori N. та співавт. в 1996 р. опублікували результати свого експериментального дослідження на щурах. Після його завершення було показано, що молсидомін більш ефективно у порівнянні з пропранололом, знижує тиск у воротній вені у експериментальних тварин, а комбінація цих двох препаратів має повний адитивний ефект [33]. Дані дослідження створюють передумови для доцільності продовження дослідження ефективності молсидоміну при легеневій (виникає при хворобі Аерза) та портальній гіпертензії.
Отже, показаннями для застосування молсидоміну (диласидому) є наступні патологічні стани:
1. Стабільна стенокардія напруги. У хворих із стенокардією напруги II функціональний клас даний препарат може застосовуватися епізодично в дозі 2-4 мг за 30-60 хвилин до фізичного навантаження або до ситуації, коли є можливою емоційна напруга. Хворим із другим функціональним класом стенокардії молсидомін може бути призначений всередину по 2 мг 3-4 рази на день. У хворих із стенокардією напруги III-IV функціонального класу даний антиангінальний засіб призначається у добовій дозі 16 мг (4 мг 4 рази на день). Крім того, для їхнього лікування може бути використана пролонгована форма препарату (диласидом-ретард), яка використовується по 8 мг 2 рази на день. Однак слід взяти до уваги індивідуальні особливості його переносимості. У зв'язку із цим лікування слід розпочинати із простої, а не ретардної форми препарату.
2. У разі розвитку гострого коронарного синдрому застосування молсидоміну (диласидому) є показаним у дозі 16 мг на добу у випадках розвитку непереносимості органічних нітратів, або при швидкому розвитку толерантності до цих антиангінальних засобів. Не можна використовувати молсидомін за наявності у хворого нестабільної гемодинаміки.
3. Рання постінфарктна стенокардія. У разі розвитку даного ускладнення молсидомін є не менш ефективним, ніж органічні нітрати. Проста форма препарату призначається по 4 мг 4 рази на день, а пролонгована - по 8 мг 2 рази на день. Отже, молсидомін зменшує число нападів стенокардії при його застосуванні в добовій дозі 16 мг (проста або ретардна форма). Крім того, молсидомін може призначатися хворим на ніч у разі розвитку нічних нападів серцевої астми. У даному випадку слід віддати перевагу ретардній формі препарату (диласидом-ретард або молсидомін-ретард).
4. Застійна серцева недостатність. Хворим із даною патологією молсидомін призначають у добовій дозі 16 мг. Може бути застосована проста, або ретардна форма препарату. Молсидомін застосовується як додаток до стандартної терапії (застосування інгібіторів ангіотензинперетво- рювального ферменту, діуретиків, серцевих глікозидів) у випадках її недостатньої ефективності.
5. Портальна гіпертензія
6. Легенева гіпертензія, в тому числі при хворобі Аерза
Для лікування ранньої постінфарктної стенокардії молсидомін є не менш ефективним, ніж органічні нітрати. Препарат зменшує кількість нападів стенокардії у добовій дозі 16 мг (проста і ретардна форма).
Молсидомін (циласидом) може бути використаний для лікування серцевої недостатності. Його слід розглядати як додаток до стандартної терапії (інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, діуретиками, серцевими глікозидами) у випадках її недостатньої ефективності.
Слід взяти до уваги, що молсидомін може бути призначений на ніч у разі виникнення у хворого нічних нападів серцевої астми [34, 35]. У цьому випадку перевагу слід віддавати ретардній формі препарату
Донатори оксиду азоту, зокрема молсидомін, мають позитивний ефект для профілактики та лікування атеросклерозу [36].
В результаті терапії молсидоміном (диласидомом) можливий розвиток побічних явищ, які включають артеріальну гіпотензію (особливо при одночасному прийомі алкоголю), головний біль на початку лікування; рідше спостерігаються запаморочення, нудота, алергічні реакції як шкірних висипань, бронхоспазм. Побічні ефекти після використання молсидоміну (запаморочення, головний біль, диплопія) зустрічаються набагато рідше у порівнянні із нітратами. Таким чином, слід зазначити, що досвід застосування молсидоміну, який мається на теперішній час, свідчить, безумовно, про його кращу переносимість у порівнянні з органічними нітратами.
Після застосування нітропрепаратів може виникнути такий побічний ефект як метгемоглобінемія. Лікування молсидоміном не призводить до появи такого побічного ефекту.
Протипоказання до застосування препарату є кардіогенний шок; артеріальна гіпотонія; глаукома (особливо закритокутова); І триместр вагітності та період лактації; зниження центрального венозного тиску; підвищена чутливість до компонентів препарату.
У хворих із I та II функціональним класом стенокардії напруги доцільно використовувати оригінальний комбінований лікарський засіб адвокард, до складу якого входить молсидомін у значно меншій дозі - 0,3 мг. Це зменшує імовірність розвитку його побічних ефектів. Крім даного антиангінального препарату, до складу адвокарду входять магладен і фолієва кислота.
Магладен є більш стабільним до дії ферментів у порівнянні із препаратами АТФ. Магладен має стимулювальний вплив на пуринові (адено- зинові) рецептори. Активація цих рецепторів призводить до пригнічення надходження іонів кальцію в клітини кардіоміоцити. Це зумовлює антиішемічний, мембраностабілізувальний та антиаритмічний ефекти магладену. У одній таблетці магладену (аденозину-5'- трифосфатоглюконато-магнію (II) тринатрієва сіль) міститься 29,25 мг.
Фолієва кислота приймає участь в багатьох метаболічних процесах. Особливо важливою є участь фолієвої кислоти в перетвореннях гомоцистеїну. Дана кислота знижує рівень гомоцистеїну, й завдяки цьому має антиатеросклеротичну дію. Фолієва кислота стимулює обмінні процеси в міокарді, що покращує його функціональну активність.
У хворих іщемічною хворобою серця з коронарною недостатністю адвокард має енергозберігальний ефект завдяки зменшенню потреби міокарда у кисні. Препарат знижує кількість лактату в міокарді та пригнічує активність мембранозв'язаних фосфоліпаз. Ще одним ефектом адвокарду є попередження структурно-функціонального пошкодження мембран кардіоміоцитів. Цей антиангінальний засіб забезпечує сталість кількісного та якісного складу ліпідів мембран. У таблетці адвокарду міститься 0,45 мг фолієвої кислоти.
Адвокард покращує коронарний кровообіг, підвищує толерантність до фізичного навантаження та знижує частоту та вираженість нападів стенокардії. Отже, адвокард виявляє антиангінальну та антиішемічну дію, має мембранопротекторний і антиоксидантний ефекти, покращує метаболізм міокарда [37]. Препарат захищає клітини від гіпоксії, проявляє антиатеросклеротичні властивості за рахунок нормалізації обміну гомоцистеїну.
Підсумовуючи вищевикладене, слід підкреслити, що на відміну від нітратів, молсидомін не погіршує прогноз при його тривалого прийманні у будь-якої категорії хворих. До переваг молсидоміну відносяться доведена ефективність при стенокардії напруги та застійної серцевої недостатності, краща порівняно з нітратами переносимість та відсутність толерантності у разі його регулярного приймання упродовж тривалого часу. На відміну від нітратів, немає даних про погіршення прогнозу на тлі тривалого приймання молсидоміну (диласидому) у будь-якої категорії хворих. Для оцінки відстроченого прогнозу при тривалому застосуванні диласидому (молсидоміну) у різних групах пацієнтів, його впливу на якість життя необхідними є подальші дослідження.
молсидомін антиагрегантний ішемічний хвороба
Висновки
1. Після тривалого застосування молсидоміну хворих на ІХС на відміну від нітратів толерантність не розвивається.
2. Побічні ефекти після використання молсидоміну (запаморочення, головний біль, диплопія) зустрічаються набагато рідше у порівнянні із нітратами. Після застосування нітропрепаратів може виникнути такий побічний ефект як метгемо- глобінурія. Терапія молсидоміном не призводить до появи такого побічного ефекту.
3. На відміну від нітратів, молсидомін не погіршує прогноз для хворого при його тривалого прийманні у будь-якої категорії хворих.
4. Молсидомін (диласидом) може бути використаний для лікування серцевої недостатності. Його використовують як додаток до стандартної терапії інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, діуретиками і серцевими глікозидами.
5. Показаннями до застосування молсидоміну є стабільна стенокардія напруги, гострий коронарний синдром, рання постінфарктна стенокардія, застійна серцева недостатність, портальна гіпертензія, легенева гіпертензія, в тому числі при хворобі Аерза.
6. Застосування молсидоміну в комплексній терапії ІХС зумовлено також його антиагрегантною дією.
7. Донатори оксиду азоту, зокрема молсидомін, мають позитивний ефект для профілактики та лікування атеросклерозу
8. У хворих іщемічною хворобою серця та стенокардією напруги I та II функціонального класу препаратом вибору є адвокард, який містить молсидомін.
References
1. Ferrari R., Pavasini R., Camici P.G., Crea F., Danchin N., Pinto F., et al. Anti-anginal drugs-beliefs and evidence: systematic review covering 50 years of medical treatment. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):190-4.
2. Zakharova V.L., Kozlova N.N., Sizova Z.M., Beloborodova A.V. Possibilities of antianginal therapy in improvement of quality of life of patients with stable angina of effort. Electron J Gen Med. 2018;15(4)
3. Secco G.G., Parisi R., Mirabella F., Rognoni A., Lupi A., De Luca G., et al. Old and new drugs for treatment of stable angina: new anti- anginal drugs and coronary revascularization. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2015;13(1):21-4.
4. Mazur N.A. Rol nitratov v lechenii kardiologicheskih bolnyh v sootvetstvii s principami dokazatelnoj mediciny i rekomendacii po ih prakticheskomu primeneniyu [The role of nitrates in the treatment of cardiac patients in accordance with the principles of evidence- based medicine and recommendations for their practical use]. Kardiologiya. 2005;8:92-6.(Russian)
5. Balla C., Pavasini R., Ferrari R. Treatment of Angina: Where are we? Cardiology. 2018;140(1):52-67.
6. Martsevich S.Y., Lukina Y.V., Kutishenko N.P., Semenova Y.V. Comparison of the outcomes of the prolonged antianginal therapy use in stable coronary artery disease patients according to the data of randomized and observational studies. Contemp Clin Trials Commun. 2021 Feb 17;21: 100743.
7. Kloner R.A., Chaitman B. Angina and its management. J. Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017 May;22(3):199-209.
8. Rousan T.A., Thadani U. Stable angina medical therapy management guidelines: a critical review of guidelines from the European society of cardiology and National institute for health and care excellence. Eur Cardiol. 2019 Apr;14(1):18-22.
9. Balasubramanian S., Chowdhury Y.S. Isosorbide. StatPearls [Internet]. NCBI Stat Pearls Publishing LLC; 2022 [updated 2023 May 16; cited 2023 Nov 15].
10. Kannam J.P., Aroesty J.M., Gersh B.J. Chronic Coronary Syndrome: Overview of Care. UpToDate [Internet]. 2023 [updated 2021 Jun 03; cited 2023 Nov 15].
11. Padala S.K., Lavelle M.P., Sidhu M.S., Cabral K.P., Morrone D., Boden W.E., et al. Antianginal therapy for stable ischemic heart disease: a contemporary review. J of Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017 Nov;22(6):499-510.
12. Lyubarova R., Schulman-Marcus J., Boden W. Contemporary management of patients with stable ischemic heart disease. CVIA Journal. 2019;3(3):269-78.
13. Tarkin J.M., Kaski J.C. Pharmacological treatment of chronic stable angina pectoris. Clin Med (Lond). 2013 Feb;13(1):63-70.
14. Ovize M., de Lorgeril M., Cathignol D., Delaye J., Renaud S. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN-1, a donor of nitric oxide. J Cardiovasc Pharmacol. 1990 Oct;16(4):641-5.
15. Salvemini D., Currie M.G., Mollace V. Nitric oxide-mediated cyclooxygenase activation. A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators. J Clin Invest. 1996 Jun 1;97(11):2562-8.
16. Lablanche J.M., Grollier G., Lusson J.R., Bassand J.P., Drobinski G., Bertrand B., et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem. Circulation. 1997 Jan 7;95(1):83-9.
17. Wohrle J., Hoher M., Nusser T., Hombach V., Kochs M. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double-blind trial. Can J Cardiol. 2003;19(5):495-500.
18. Metelytsa V.Y. Spravochnik po klinicheskoj farmakologii serdechno- sosudistyh lekarstvennyh sredstv [Handbook of clinical pharmacology of cardiovascular drugs]. Moskva: Medicinskoe informacionnoe agentstvo; 2005. 1528 p. (Russian).
19. Agvald P., Adding L.C., Gustafsson L.E., Persson M.G. Nitric oxide generation, tachyphylaxis and cross-tachyphylaxis from nitrovasodilators in vivo. Eur J Pharmacol. 1999;385(2-3):137-45.
20. Kosarev V.V., Babanov S.A. Sovremennyie podhodyi k aktualnoy terapii pri ishemicheskoy bolezni serdtsa: v fokuse sidnoniminyi [Modern approaches to topical therapy for coronary heart disease: focus on sydnonimines]. Praktychna anhiolohiia. 2011;5-6:44-5. (Russian).
21. Rosenkranz B., Winkelmann B.R., Parnham M.J. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin Pharmacokinet. 1996 May;30(5):372-84.
22. Messin R., Karpov Y., Baikova N., Bruhwyler J., Monseu M.J., Guns C., et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 1998 Feb;31(2):271-6.
23. Pavasini R., Camici P.G., Crea F., Danchin N., Fox K., Manolis A.J., Marzilli M., et al. Anti-anginal drugs: systematic review and clinical implications. Int J Cardiol. 2019 May 15;283:55-63.
24. Spring A., Jolda-Mydlowska B., Kosmala W., Witkowska M. Wptyw trzymiesiecznego leczenia molsidomina na strukture i czynnosc serca oraz wybrane parametry neurohumoralne u chorych na zastoinowa niewydolnosc krazenia leczonych inhibitorem enzymu konwertujacego angiotensyne, srodkiem moczopednym i digoksyna [The influence of 3-month treatment with molsidomine on structure, function and some neurohormonal parameters in patients with chronic heart failure treated with digoxin, diuretic and angiotensin converting enzyme inhibitors]. Pol Merkur Lekarski. 1998 Jun;4(24):315-8. (Polish)
25. Topolianskyi A.V., Tambov O.B. Neotlozhnaya kardiologiya: spravochnik [Neotlozhnaya kardiologiya: directory]. 3th ed. Moskva: MEDpress-inform; 2016. 392 p. (Russian)
26. Brown R. Cardiac arrhythmias. New York: Hayle Medical; 2015. 338 p.
27. Steinberg B.A., Cannon C.P. Evidenced Based cardiology. 4th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2015. 536 p.
28. Kapustnik Y.O., Masoud Kiani, Lutsenko R.V. Antiarrhythmical therapy. Saarbrucken: LAMBERT Academic Publishing; 2016. 280 p.
29. Gabriel Khari M. Cardiac Drug therapy (contemporary cardiology). 8th ed. Human press; 2014. 334 p.
30. Latfullyn N.A., Kym Z.F., Akhmerova R.Y. Neotlozhnaya kardiologiya [Emergency cardiology]. 3th ed. Moskva: MEDpress-ynform; 2016. 112 p. (Russian)
31. Lehmann G., Reiniger G., Beyerle A., Schomig A. Clinical comparison of antiischemic efficacy of isosorbide dinitrate and molsidomine. J Cardiovasc Pharmacol. 1998 Jan;31(1):25-30.
32. Lee S.D., Kim D.S., Shim T.S., Lim C.M., Koh Y., Kim W.S., et al. Nitric oxide and molsidomine in the management of pulmonary hypertension in Takayasu's arteritis. Chest. 2001 Jan;119(1):302-7.
33. Hori N., Okanoue T., Sawa Y., Mori T., Kashima K. Haemodynamic effects of combined treatment with molsidomine and propranolol on portal hypertension in conscious and unrestrained cirrhotic rats. J Gastroenterol Hepatol. 1996 Oct;11(10):985-92
34. Bilovol O.M., editor. Klinichna farmakolohia [Clinical pharmacology]. Vinnytsia: Nova knyha; 2021.544 p. (Ukrainian)
35. Chazov Ye.I., Karpov Yu.A. Ratsiionalnaya farmacoterapiya serdechno-sosudistich zabolevaniy [Rational pharmacotherapy of cardiovascular diseases]. Moskva: Litera; 2016. 1056 p. (Russian)
36. Herman A.G., Moncada S. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis. Eur Heart J. 2005 Oct;26(19):1945-55.
37. Kapustnyk Yu.O, Vlasova O.V. Farmakoterapiia nevidkladnykh staniv v kardiolohii [Pharmacotherapy of emergency conditions in cardiology]. Poltava: Ukrpromtorhservis; 2013. 335 p. (Ukrainian)
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Типи ремоделювання серця і функціональний стан внутрішньосерцевої гемодинаміки, систолічна, діастолічна, ендотеліальну функцію у хворих на ішемічну хворобу серця у постінфарктному періоді ускладнених аневризмою серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою.
автореферат [33,2 K], добавлен 09.04.2009Патофізіологічні особливості та причини розвитку ішемічної хвороби серця при наявному цукрового діабету 2 типу. Доцільність застосування кардіоліну як допоміжного фітотерапевтичного препарату у хворих. Поліпшення мозкового та коронарного кровотоку.
статья [22,4 K], добавлен 06.09.2017Етіологія, патогенез, клінічна картина ішемічної хвороби серця. Клініко-фізіологічні закономірності застосування засобів фізичної реабілітації. Лікувальна фізична культура для хворих оперованих із приводу ішемічної хвороби серця на стаціонарному етапі.
курсовая работа [49,8 K], добавлен 07.02.2009Характеристика ішемічної хвороби серця. Основи методики занять фізичними вправами при реабілітації хворих серцево-судинними захворюваннями. Тривалі фізичні тренування хворих хронічною хворобою серця. Безпека тренувань і методи лікарського контролю.
курсовая работа [43,8 K], добавлен 07.02.2009Хронічна ревматична хвороба серця з високою частотою формування клапанних вад серця та розвитком хронічної серцевої недостатності. Ревматизм як етіологічний фактор набутих вад серця. Стан серцево-судинної системи у хворих з мітральними вадами серця.
автореферат [56,7 K], добавлен 14.03.2009Зниження адаптаційних можливостей старіючого організму. Iшемічна хвороба серця одне з найбільш розповсюджених, прогностично несприятливих захворювань з високою інвалідизацією та смертністю. Радонова бальнеотерапія - метод лікування хронічних захворювань.
автореферат [57,9 K], добавлен 07.03.2009Гіпертонічна та ішемічна хвороби. Застосування антигіпертензивних препаратів, які мають органопротекторні та ендотеліопротекторні властивості. Особливості дисфункції ендотелію, ремоделювання серця та сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу.
автореферат [155,5 K], добавлен 09.03.2009Дослідження ішемічної хвороби серця (ІХС) як гострої та хронічної дисфункції серцевого м’яза. Основні клінічні симптоми ІХС. Перебіг стенокардії напруження. Діагностика та профілактики, лікування захворювання. Основні види ліпідознижуючих препаратів.
курсовая работа [2,9 M], добавлен 14.03.2019Виділення з респіраторною вологою ліпідів і лiпопротеїдiв. Ефективність лікування хворих на ХРХС залежно від статі і віку пацієнтів та характеру пороку серця. Вплив початкових параметрів експiратiв на подальші результати лікування хворих на ХРХС.
автореферат [27,8 K], добавлен 21.03.2009Вивчення фармакодинамічних ефектів препаратів сорбілакт і реосорбилакт у пацієнтів із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем та дослідження ефективності й безпеки їхнього застосування у комплексному лікуванні хворих. Інфузійна терапія.
автореферат [192,5 K], добавлен 06.04.2009