Переваги застосування сиднонімінів у порівнянні з нітратами при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця з коронарною недостатністю

Размещено на http://www.allbest.ru/

Переваги застосування сиднонімінів у порівнянні з нітратами при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця з коронарною недостатністю

Власенко Н.О., Полтавський державний медичний університет

Для лікування хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) серйозною альтернативою нітратам можуть розглядатися тільки препарати з групи сіднонімінів, першим і типовим представником яких є молсидомін. Не будучи нітратом за хімічною будовою, молсидомін має схожу з ними дію, оскільки здатний відщеплювати молекулу оксиду азоту (NO). Після потрапляння в організм пацієнта молсидомін метаболізується у печінці, перетворюючись на активну похідну - SIN-1. Даний метаболіт потрапляючи в кров, активується (SIN-1A) і від нього відщеплюється NO-група, що впливає на процес активації гуанілатциклази. Під впливом цього ферменту циклічний гуанозинтрифосфат (цГТФ) в нециклічний ГТФ.

Під впливом NO-група збільшується утворення циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ), що призводить до розслаблення клітин м'язової оболонки судин та вазодилатації внаслідок зменшення концентрації кальцію в клітинах непосмугованої мускулатури судин. На відміну від нітратів, при введенні яких розвивається толерантність, пов'язана з окисленням сульфгідрильних груп нітратних рецепторів та зниженням утворення цГМФ усередині клітини, дія активних метаболітів молсидоміну на гладком'язові клітини не зменшується в залежності від часу експозиції, оскільки вони стимулюють гуанілатциклазу прямо, свою дію через S-нітрозотіол за участю сульфгідрильних груп та цистеїну. До гемодинамічних ефектів SIN-1 належать зменшення систолічного та кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку, ударного об'єму, середнього артеріального тиску та системного судинного опору, збільшення частоти серцевих скорочень та діастолічного коронарного кровотоку.

Ключові слова: молсидомін, нітрати, антиангінальна терапія, толерантність до нітратів, стенокардія, коронарні судини Зв'язок публікації з плановими науково-дослідними роботами.

Summary

The advantages of sydnonimines compared to nitrates in the treatment of patients with ischemic heart disease and coronary insufficiency

Vlasenko N.O., Poltava State Medical University

One of the primary challenges in treating patients with coronary artery disease and coronary insufficiency using nitrates is the development of tolerance. Nitrate tolerance is a condition in which the duration and intensity of anti-anginal and anti-ischemic effects decrease, despite maintaining a high concentration of the drug in the blood. In cases of developing tolerance, a continual increase in the nitrate dose is necessary to achieve the previous effect. To eliminate developed nitrate tolerance, discontinuing nitrates for 3-5 days is typically sufficient. Currently, molsidomine is employed as an alternative to nitrates, with sydnonimines emerging as a noteworthy substitute.

Among sydnonimines, molsidomine (marketed as Sydnopharm, Dilasidom, Corvaton) stands out as the most effective. Despite its chemical distinction from nitrates, molsidomine operates through a similar mechanism. Functioning as a nitric oxide donor, this antianginal drug avoids the development of tolerance even with prolonged use. Molsidomine, akin to nitrates, acts as a vasodilator, exhibiting efficacy as an anti-ischemic and anti-anginal medication when administered in appropriate doses. Upon entering the human body, molsidomine undergoes hepatic metabolism, transforming into an active derivative compound known as SIN-1. This metabolite, upon entering the bloodstream, further converts into an active form (SIN-1A). From this active metabolite, the nitric oxide (NO) group is released, influencing the activation of guanylate cyclase. This activation prompts guanosine

triphosphate to convert into cyclic guanosine triphosphate, ultimately contributing to the synthesis of proteins that bind calcium. This cascade of events results in the vasodilatory effect of molsidomine. Indications for molsidomine include stable angina pectoris, acute coronary syndrome, early post-infarction angina, congestive heart failure, portal hypertension, pulmonary hypertension, and Aerz's disease. Possible side effects following the therapy with molsidomine (dizziness, headache, and diplopia) occur much less frequently compared to nitrates. After using nitrates, such a side effect as methemoglobinемia may occur. Therapy with molsidomine does not lead to the development of this side effect.

Key words: molsidomine, nitrates, antianginal therapy, nitrate tolerance, angina pectoris, coronary vessels.

Нітрати багато років використовуються в терапії ішемічної хвороби серця і застійній серцевій недостатності, однак тривалий прийом сприяє розвитку толерантності, яка знижує тривалість та вираженість ефекту. Сидноніміни аналогічні нітратам за клініко-гемодинамиічною дією, але мають іншу хімічну структуру. Вони сприятливо впливають на метаболізм міокарда, тому потреба у кисні різко знижується. Після приймання сиднониминов, зокрема молсидоміну, толерантність цього до антиангінального засобу не розвивається.

Молсидомін у результаті серії перетворень виділяє оксид азоту (NO), що стимулює гуанілатциклазу; цГМФ, що накопичується в результаті цього, сприяє релаксації гладких м'язів судинної стінки. Основний механізм антиангінальної дії молсидоміну полягає у зменшенні переднавантаження на серце. Молсидомін знижує венозний тиск, кінцевий діастолічний тиск у шлуночках та тиск у легеневій артерії. Знижує потребу міокарда в кисні.

Розширює великі коронарні артерії, покращує колатеральний кровообіг при атеросклерозі коронарних судин. При хронічній серцевій недостатності під впливом молсидоміну зменшується дилатація шлуночків. Крім того, молсидомін пригнічує ранню фазу агрегації тромбоцитів, зменшує виділення (або синтез) серотоніну, тромбоксану та інших факторів агрегації.

Метою статті був аналіз переваги застосування сиднонімінів у порівнянні з нітратами при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця та коронарною недостатністю.

Історія застосування нітратів при "грудній жабі" налічує вже близько півтора століття. Механізм антиангінальної дії нітратів полягає у зменшенні потреби міокарда в кисні, що зумовлено зниженням напруги стінки шлуночків, систолічного артеріального тиску та об'єму. Ця дія реалізується також завдяки покращанню постачання кисню в міокард, що відбувається внаслідок збільшення коронарного кровотоку, зниження коронарного опору, зменшення спазму коронарних артерій та збільшення колатерального кровотоку [1-3]. Нітрати також інгібують адгезію та агрегацію тромбоцитів й тому мають також антитромботичну дію. Антиагрегантні ефекти нітратів суттєво доповнюють їхню антиішемічну дію [4].

Будь-який практикуючий лікар не з чуток знає про високу ефективність препаратів цієї групи при стенокардії. У той самий час нітрати нерідко викликають різні побічні ефекти - біль голови (іноді - непереносну), нудоту, гіперемію обличчя, артеріальну гіпотензію, серцебиття; при регулярному прийомі можливий розвиток толерантності до нітратів. [5-8]. Крім того, встановлено, що застосування нітратів показано далеко не всім хворим на ішемічну хворобу серця.

Одною з головних проблем при лікуванні нітратами хворих на іщемічну хворобу серця та коронарну недостатність є розвиток толерантності до них - стан при якому відбувається відзначення ослаблення тривалості й вираженості антиангінального та антиішемічного ефектів, незважаючи на підтримку високої концентрації препарату в крові. У разі розвитку толерантності для досягнення попереднього ефекту потребується постійне збільшення дози нітрату.

Толерантність до нітратів розвивається швидше й частіше при внутрішньовенному введенні нітратів та при трансдермальному їхньому застосуванні. Саме введення в клінічну практику трансдермальних терапевтичних систем із нітрогліцерином, які забезпечували стабільно високу концентрацію нітрогліцерину в плазмі крові, стало яскравим доказом можливості розвитку ранньої (протягом перших 24 годин) толерантності до нітратів.

У разі приймання нітратів всередину розвиток толерантності залежить від дозування, кратності та регулярності приймання препаратів. З більшою імовірністю толерантність розвивається при застосуванні нітратів із більш тривалою дією (пролонговані форми). Так при призначенні ізосорбіду динітрату по 80 мг кожні 12 годин толерантність до його антиішемічної дії відзначається вже через 2 тижні. [9]. У разі застосування даного препарату у таких самих дозах, але асиметрично, наприклад в 8 і 14 годин, толерантність розвивалася значно пізніше. Це послужило основою пропозиції так званої інтервальної терапії нітратами.

При тривалому прийманні нітратів важко відрізнити зниження ефекту нітрату від погіршення перебігу захворювання. Для виявлення толерантності до антиангінального, антиішемічного та гемодинамічного ефектів нітратів використовують наступні методи дослідження:

1. Парна велоергометрія до і після тривалого лікування нітратами.

2. Холтеровське моніторування електрокардіографія.

3. Навантажувальна ехокардіографія та сцинтиграфія міокарда із хлоридом ²⁰¹Талію.

Серед причин розвитку толерантності найбільш важливими є: виснаження сульфгідрильних груп, зменшення активності гуанілатциклизи з вираженим зменшенням в тканинах вмісту цГМФ, компенсаторне підвищення нейрогуморальної активності. Не можна виключити також, що причиною зниження вмісту цГМФ в тканинах є збільшення швидкості його руйнування внаслідок підвищеної активності ферментів цГМФ- фосфодиестерази.

Теорія про зв'язок толерантності до нітратів із дефіцитом сульфгідрильних груп підтверджується фактом зниження тканинного вмісту останніх при тривалому застосуванні нітратів. На користь цієї концепції свідчить також відсутність розвитку толерантності при прийманні молсидоміну, дія якого не пов'язана із тіоловими групами.

В деяких дослідженнях було показано, що попередження або усунення толерантності при призначенні донаторів SH-груп, зокрема N-ацетилцистеїн (амінокислота, яка містить сульфгідрильну групу). Однак, оскільки не завжди вдається таким чином повернути втрачену чутливість до нітратів, очевидно, маються й інші механізми розвитку толерантності, наприклад прискорене руйнування цГМФ та інактивація ферментів, які приймають участь в метаболізмі органічних нітратів.

Ще одним можливим механізмом розвитку толерантності вважається рефлекторне підвищення активності агентів, що викликають вазоконстрикцію й, відповідно, що мають протидію судинорозширювальній дії нітратів. Про підвищення нейрогуморальної активності свідчить збільшення ЧСС, активності реніну, підвищення середнього артеріального тиску та загального периферійного опору судин після раптового припинення введення нітрогліцерину. Однак останній механізм не пояснює розвиток толерантності до нітратів. Цей розвиток переконливо показаний на ізольованих судинах (in vitro), коли є відсутньою активація нейрогуморальної ендогенної нейрогуморальної системи.

Для усунення толерантності до нітратів, що вже розвинулася, достатньо відмінити нітропрепарати на 3-5 днів. На цей час замість нітратів може бути призначений молсидомін. Слід взяти до уваги, що відновленню чутливості до нітратів сприяє призначення препаратів, які донаторами SH-груп (N-ацетилцистеїн, каптоприл, метіонін). Ці лікарські засоби можуть бути призначені одночасно із нітратами з метою профілактики розвитку толерантності до останніх.

Тільки сідноніміни є серйозною альтернативу нітратам. Найбільш ефективним серед них є молсидомін (сиднофарм, диласидом, корватон). Він за своєю хімічною будовою не є нітратом. Однак молсидомін має схожий із ними механізм дії. Цей антиангінальний препарат є донатором оксиду азоту. У зв'язку з цим толерантність навіть у разі тривалого застосування молсидоміну не розвивається. [10, 11].

Молсидомін є вазодилататором, який за механізмом дії є схожим із нітратами. В адекватних дозах він є ефективним протиішемічним та антиангінальним лікарським засобом. Після потрапляння в організм людини молсидомін метаболізується у печінці, де перетворюється на активну похідну сполуку - SIN-1. Даний метаболіт після потрапляння в кров перетворюється в активний метаболіт (SIN-1A). Саме від нього відбувається відщеплення NO-групи, яка впливає активацію гуанілатциклази. Під її впливом гуанозинтрифосфат (ГТФ) перетворюється у циклічний гуанозинтрифосфат (цГМФ). Останній сприяє синтезу білків, які зв'язують кальцій. Завдяки дефіциту кальцію виникає його дефіцит для зв'язування із тропоніном. Це зумовлює вивільнення тропоніну та його зв'язування із міозином. Даний процес у свою чергу зумовлює розпад комплексу тропонін+міозин. Це й стає причиною релаксації судин, яка відбувається внаслідок розслаблення клітин м'язової оболонки судин та вазодилатації. Всі ці процеси представлені на рисунку.

Рис. 1. Метаболізм молсидоміну

Список скорочень. NO -- оксид азоту; GTP -- гуанозинтрифосфат; Phosphate -- фосфат; cGTP -- циклічний гуанозинтрифосфат; Guanylyl cyclase -- гуанілатциклаза; Activated Gc -- активована гуанілатциклаза; Myosin -- міозин.

Отже, активний метаболіт молсидоміну лінсидомін (SIN-1A) є сполукою, що знижує тонус гладких м'язів стінок судин і має антиагрегантну дію. Розслаблення гладких м'язів сприяє, крім іншого, збільшення обсягу вен, завдяки чому збільшується ємність судинного русла і зменшується венозне повернення, що веде до зменшення тиску наповнення обох шлуночків. Це у свою чергу зменшує навантаження на серце та покращує гемодинамічні умови в коронарному кровообігу.

Метаболіт SIN-1C, на який перетворюється інший метаболіт SIN-1A після відщеплення NO-групи, в теперішній час досліджується. Під впливом даного метаболіту виникають наступні гемодинамічні ефекти:

1. Зменшення систолічного та кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку.

2. Зниження ударного об'єму, середнього артеріального тиску та системного судинного опору.

3. Збільшення частоти серцевих скорочень та діастолічного коронарного кровотоку.

Активні метаболіти SIN-1 та SIN-1A молсидоміну завдяки вивільненню оксиду азоту сприяють розширенню коронарних і периферійних судин. На відміну від органічних нітратів до нього не розвивається толерантність. Молсидомін проявляє позитивний вплив на показники системної гемодинаміки, знижуючи навантаження на міокард. [12, 13].

В дослідженні Ovize M. et al., 1990 було виявлено, що SIN-1 при його внутрішньокоронарному введенні інгібує внутрішньокоронарну агрегацію тромбоцитів [14]. Salvemini D. et al. в 1996 році виявили, що SIN-1 сприяє вивільненню простацикліну, що також перешкоджає агрегацію тромбоцитів [15]. Отже, молсидомін гальмує розвиток тромбоутворення.

У разі приймання молсидоміну внутрішньо в дозі 8 мг 3 рази на день натщесерце він не впливає на стан реології крові у хворих із ішемічною хворобою серця.

Клінічна ефективність молсидоміну при ішемічній хворобі серця була доказана в багатьох клінічних дослідженнях. У 1997 році у Франції було проведено дослідження, яке отримало назву ACCORD. В цьому дослідженні вивчався вплив сіднонімінів на просвіт коронарних артерій на проноз у 700 хворих із ішемічною хворобою серця, які перенесли балонну транслюмінальну ангіопластику [16].

Препаратом для порівняння був антагоніст кальцію дилтіазем. Застосування даного лікарського засобу порівнювалося із препаратами з групи сіднонімінів -- лінсидоміном і молсидоміном. Оцінка ефективності цими препаратами у порівнянні із дилтіаземом. Критеріями для її оцінки були шестимісячна летальність у групах хворих і зміна просвіту коронарних артерій при повторній коронарографії через півроку.

Після завершення дослідження через півроку був зроблений висновок у групі пацієнтів, де проводилося терапії молсидоміном і лінсідоміном хворих в більшій мірі збільшувався просвіт коронарних артерій та зменшувалася частота рестенозів у порівнянні з групою, де лікування здійснювалася дилтіаземом. В обох групах прогноз на життя хворих ішемічною хворобою серця залишався однаковим.

Інші дані отримані Wohrle J., Hoher M. та співавтори у 2003 році. В це дослідження були включені 166 хворих після коронарної ангіоплас- тики. Після оперативного втручання половині цих пацієнтів (в основній групі) здійснювалася терапія молсидоміном в добовій дозі 8 мг. Інша половина хворих склала контрольну групу. В ній пацієнти отримували плацебо. Через півроку проводився аналіз отриманих даних. Було виявлено, що в основній групі, де лікування здійснювалося молсидоміном частота рестенозів виявилася такою ж самою, як у контрольній групі, де хворі приймали плацебо. Однак у хворих, що лікувалися молсидоміном функціональний клас стенокардії помітно знижувався. У більшості хворих, що отримували плацебо він не змінювався [17].

Антиагрегантна дія молсидоміну зумовлена інгібуванням ранньої фази агрегації тромбоцитів (опосередковано через цГМФ). Крім того, молсидомін знижує активність інгібітору тканинного інгібітору тканинного активатору плазміногену в плазмі крові. Це зумовлює зниження внутрішньотромбоцитарного синтезу тромбоксану А2, що сприяє зниженню констрикторного тонусу коронарних артерій та інгібує проліферацію непосмугованих клітин судин [18]. Ангиагрегантна дія молсидоміну спричинена також блокуванням синтезу фосфоліпаз тромбоцитів та активуванням синтезу простацикліну судинною стінкою.

Всі ці ефекти й покращують функцію ендотелію. Завдяки їм розвивається сприятливий вплив на рестеноз після коронарної балонної ангіопластики.

Метаболіту молсидоміну SIN-1C властива імуномоделювальна властивість. Це має сприятливий вплив на перебіг імунних процесів у вогнищі некрозу у хворих із інфарктом міокарда.

На відміну від нітратів, після їхнього тривалого використання толерантність до сіднонімінів не розвивається [19, 20]. Біодоступність молсидоміну при пероральному застосуванні становить 44-59%. Концентрація даного препарату в плазмі крові досягає максимуму протягом 1-2 годин. Метаболізм молсидоміну із вивільненням оксиду азоту та утворенням метаболітів відбувається швидко. Період напіввиведення (T_1/2) його метаболіту SIN-1 становить 1-2 години. Молсидомін не виділяється у незміненому вигляді, 90% його метаболітів екскретується із організму із сечею. У хворих похилого та старечого віку, особливо за наявності в них печінкової та серцевої недостатності ефект першого проходження через печінку суттєво зменшується, тоді як період напіввиведення збільшується [21].

Молсидомін випускається в таблетках по 2 і 4 мг (форте) та в таблетках пролонгованої дії 8 мг (ретард), а також в ампулах по 2 мл із вмістом 2 мг молсидоміну та 1 мл розчинника.

Після приймання звичайних таблеток молсидоміну всередину (2 мг) максимальний ефект настає через 1 годину й триває 5-7 годин. Таблетки по 8 мг можуть мати антиангінальний ефект до 12 годин. Для профілактики нападів стенокардії призначають таблетки по 2-4 мг 2-3 рази на день або форму пролонгованої дії - таблетки по 8 мг (ретард) 1 раз на день. В більш тяжких випадках можна застосовувати таблетку 4 мг (форте) 3 рази на день або таблетку 8 мг (ретард) 2 рази на день.

Багато вчених здійснювали клінічне дослідження молсидоміну. Так, Messin R, Karpov Y, Baikova N та ін. (1998) здійснили рендомізоване подвійне сліпе плацебо контролюєме 6-тижневе дослідження лікування молсидоміном у 90 пацієнтів із стабільною стенокардією напруги упродовж 1,5 місяців. В даному дослідженні оцінювалася порівняльна ефективність звичайної (4 мг 2 рази на день перорально) та пролонгованої лікарської форми молсидоміну (8 мг 1 раз на день перорально). Виявилося, що поза залежністю від лікарської форми препарату спостерігалося статистично достовірне (р < 0,05) зменшення депресії сегменту ST на ЕКГ, збільшення переносимості фізичних навантажень, зменшення кількості ангінозних нападів, зменшення потреби у нітрогліцерині [22]. Пролонгована форма молсидоміну було дещо ефективнішою, ніж звичайна.

Молсидомін спричиняє розширення великих коронарних артерій та зниження загального периферичного судинного тиску (ЗПСТ), зменшує навантаження на серце та зменшує напруження стінок міокарда, що призводить до зменшення потреби міокарда в кисні. Важливим ефектом молсидоміну є зменшення спазму коронарних артерій та розширення великих гілок цих артерій. [23].

Антиагрегантна дія препарату має клінічне значення при лікуванні хворих на ІХС. На відміну від нітратів молсидомін не викликає тахікардії.

Дія молсидоміну розпочинається через 20 хвилин після приймання всередину, максимальний ефект досягається через 30-60 хвилин, тривалість дії становить від 4 до 6 годин.

Сідноніміни, як й нітрати використовуються для лікування хворих із серцевою недостатністю. Spring A. вивчали динаміку зміни фракції викиду лівого шлуночку (AS%) у 30 пацієнтів із серцевою недостатністю. Після проведення комплексної терапії із включенням інгібіторів ангіо- тензин-перетворюючого ферменту, діуретиків, серцевих глікозидів фракція викиду в середньому для цих хворих становила 33,8%, а через 3 місяці після додавання до терапії молсидоміну у дозі 6 мг на добу цей показник суттєво збільшився, досягнувши 44,8% [24, 25].

У хворих із серцевою недостатністю часто реєструються порушення серцевого ритму. Найбільш розповсюдженими аритміями є екстрасистолія (шлуночкова та передсердна) та парокси- змальні тахіаритмії [26, 27]. У цій ситуації здійснюється комбінована фармакотерапія сиднофа- рмом та одним антиаритмічних засобів, що входять до складу класів за Вільямсом [28]. Доцільним є включення в комплекс лікування одного з препаратів калію (аспаркаму, панангіну, калію хлориду) [29, 30].

Lechman G. і співавтори в 1998 році провели дослідження 24-х годинної інфузії молсидоміну та ізосорбіду 5-мононітрату (IS-5-MN) на рівень тиску в легеневій артерії. В рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні у 15 пацієнтів із II-III функціональним класом у відповідності із класифікацією NYHA показало, що молсидомін більшою мірою знижує тиск у легеневій артерії.

Порівняння впливу 24-х годинної інфузії мол- сидоміну та ізосорбіду 5-мононітрату (IS-5-MN) на рівень тиску в легеневій артерії (Lechman і співавт., 1998) в рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні у 15 пацієнтів із NYHA II-III показало, що молсидомін більшою мірою знижує тиск у легеневій артерії [31].

Класифікація NyHa це функціональна класифікація Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів хронічної серцевої недостатності (англійською мовою New York Heart Association Functional Classification). В основу даної класифікації покладено розподіл хворих по функціональних класах (ФК) відповідно до переносимості фізичних навантажень (табл. 1).

Таблиця 1. Функціональні класи за класифікацією NYHA