Медичні застосування генної терапії: досягнення та перспективи

Размещено на http://www.allbest.ru

Медичні застосування генної терапії: досягнення та перспективи

Русалов Віталій Леонідович кандидат медичних наук, доцент, НМУ імені О.О. Богомольця, м. Київ

Шилов Михайло Віталійович кандидат медичних наук, НМУ імені О.О. Богомольця, м. Київ,

Гриценко Лариса Миколаївна кандидат медичних наук, доцент, НМУ імені О.О. Богомольця, м. Київ

Анотація

Генна терапія є інноваційним методом лікування, спрямованим на корекцію генетичних аномалій та лікування різноманітних генетичних захворювань. Генна терапія є методом лікування та корекції генетичних захворювань та інших захворювань шляхом впровадження, редагування або модифікації генетичного матеріалу в клітинах організму. Цей підхід веде до певних особливостей та викликів, які важливо враховувати при застосуванні генної терапії. Цей метод лікування включає в себе різні техніки, такі як введення генів, редагування CRISPR-Cas9, використання вірусів- векторів тощо. Вибір правильної техніки залежить від конкретного захворювання та клінічних умов. Введення генів або інших генетичних матеріалів в клітини може бути важким завданням через бар'єри, такі як клітинні оболонки. Потрібно розробляти ефективні методи доставки, щоб забезпечити потрібну кількість генетичного матеріалу до цільових клітин. Генна терапія може мати довгострокові наслідки, оскільки зміни в генетичному матеріалі можуть впливати на функцію клітин та органів протягом усього життя пацієнта. Розробка та впровадження генної терапії може бути дорогою процедурою, що ускладнює її доступність для всіх пацієнтів. Тому актуальним є пошук способів зниження вартості та забезпечення доступу до цього виду лікування. У статті розглянуто важливі досягнення та перспективи в галузі генної терапії в медицині. Стаття надає огляд сучасних досягнень у цій галузі, включаючи клінічні успіхи при лікуванні генетичних захворювань, таких як муковісцидоз, гемофілія, СМА та імунодефіцити. У статті також розглянуто виклики та обмеження генної терапії, а також обговорено перспективи її використання в лікуванні більш широкого спектру захворювань, включаючи рак, нейродегенеративні захворювання та інші захворювання. Г енна терапія має великий потенціал для лікування різноманітних захворювань, але її застосування вимагає обережного підходу і подальших досліджень для досягнення максимальної ефективності та безпеки.

Ключові слова: генна терапія, CRISPR-Cas9, віруси-вектори, генетичні захворювання генна терапія лікування

Rusalov Vitalii Leonidovych Candidate of medical sciences, associate professor, Bogomolets National Medical University, Kyiv

Shylov Mykhailo Vitaliiovych PhD of medicine, assistant professor, Bogomolets National Medical University

Hrytsenko Larysa Mykolaivna Candidate of medical sciences, associate professor, Bogomolets National Medical University, Kyiv,

MEDICAL APPLICATIONS OF GENE THERAPY: ACHIEVEMENTS

AND PROSPECTS

Abstract

Gene therapy is an innovative treatment method aimed at correcting genetic abnormalities and treating various genetic diseases. Gene therapy is a method of treating and correcting genetic diseases and other diseases by introducing, editing or modifying genetic material in body cells. This approach leads to certain features and challenges that are important to consider when applying gene therapy. This treatment method includes various techniques such as gene insertion, CRISPR- Cas9 editing, use of viral vectors and many others. Choosing the proper technique depends on the specific disease and clinical conditions. Introducing genes or other genetic material into cells can be a difficult task because of barriers such as cell membranes. Effective delivery methods must be developed to deliver the right amount of genetic material to the target cells. Gene therapy can have long-term effects, as changes in the genetic material can affect the function of cells and organs throughout the patient's life. The development and implementation of gene therapy can be an expensive procedure, making it difficult for all patients to access it. Therefore, it is urgent to find ways to reduce the cost and ensure access to this type of treatment. The article discusses significant achievements and prospects in gene therapy in medicine. The article provides an overview of advances in this field, including clinical successes in treating genetic diseases such as cystic fibrosis, haemophilia, SMA, and immunodeficiency. The article also examines the challenges and limitations of gene therapy. It discusses the prospects for its use in treating a more comprehensive range of diseases, including cancer, neurodegenerative diseases, and other diseases. Gene therapy has great potential for treating various diseases, but its use requires a careful approach and further research to achieve maximum effectiveness and safety.

Keywords: genetic therapy, CRISPR-Cas9, vector viruses, genetic diseases

Постановка проблеми. Генна терапія є сучасним методом лікування, який обіцяє революціонізувати підхід до лікування генетичних та інших захворювань. Незважаючи на значні досягнення в цій галузі, існують численні виклики та питання, які потребують подальшого дослідження та розгляду. Зокрема, проблеми, що вимагають ретельного аналізу, включають безпеку та ефективність генної терапії, доступність для різних груп пацієнтів, етичні аспекти, вплив на довгострокові наслідки та розвиток нових технологій у цій сфері. Перед розглядом досягнень і перспектив генної терапії, важливо відзначити ключовий аспект цього підходу - оптимізацію транспортних засобів, які використовуються для доставки генетичного матеріалу до клітин. Зокрема, у ролі таких транспортних векторів виступають плазміди, наноструктуровані матеріали та віруси, оскільки вони мають значні переваги у плані проникнення в клітини та впровадження генетичних конструкцій. Генна терапія обіцяє бути перспективним підходом до лікування різних захворювань, зокрема, аутоімунних захворювань, діабету, раку і серцевих захворювань, які не можуть бути контрольовані традиційними методами. Такий підхід отримав схвалення Управлінням з харчових продуктів і медикаментів США (FDA). Варто зазначити, що перший клінічний експеримент з генною терапією відбувся ще у 1989 році, коли імунотерапія була застосована для пацієнтів з прогресуючою меланомою. З 2017 року, FDA в США схвалило використання генної терапії для лікування RPE65- асоційованого вродженого амаврозу Лебера (LCA), що свідчить про прогрес у цій галузі. Наприклад, в контексті цукрового діабету 1 типу, який є аутоімунним захворюванням, генна терапія може стати потужним інструментом для маніпулювання генами, відповідними за цю хворобу, і сприяти поліпшенню стану пацієнтів. У цьому контексті дослідження, які спрямовані на перенесення генів фактора росту гепатоцитів (HGF) у панкреатичні острівці, важливі для розуміння механізмів дії генної терапії та її потенціалу у лікуванні цукрового діабету. Такі дослідження дозволяють розвивати нові методики та підходи до впливу на генетичну основу захворювань та впроваджувати їх у клінічну практику з метою покращення якості лікування пацієнтів.

Аналіз останніх досліджень і публікацій. Генна терапія - це метод лікування, який може забезпечити тривалий терапевтичний ефект, можливо,

протягом усього життя пацієнта. Його суть полягає в доставці функціонального генетичного матеріалу в клітини організму, що дозволяє безперервно виробляти необхідний біологічний продукт або коригувати дефекти генетичної інформації. Цей підхід має вагому перевагу перед іншими методами лікування, оскільки він може уникнути необхідності в багаторазових дозах лікарських препаратів, що дозволяє зменшити навантаження на пацієнта та покращити якість лікування [1]. В описаній стратегії лікування використовуються ASO (антисенс олігонуклеотиди), які є ефективними інструментами для впливу на експресію генів [1,2]. ASO є аналогами одноланцюгових дезоксинуклеотидів і мають можливість модифікувати функцію генів у клітинах. ASO можуть впливати на генетичну експресію шляхом декількох механізмів, включаючи регулювання трансляції білків, оскільки ASO можуть взаємодіяти з РНК-молекулами, що призводить до зменшення або збільшення процесу синтезу білків. ASO можуть специфічно взаємодіяти з РНК для блокування її функції або зниження стабільності. В літературі вказується про можливість втручання в механізм сплайсингу. Таким чином ASO можуть впливати на альтернативний сплайсинг РНК, що дозволяє контролювати формування різних варіантів білків [3]. В даний час, терапія, заснована на використанні ASO, широко використовується для лікування різноманітних захворювань, включаючи гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію, цитомегаловірусний ретиніт, вірусний гепатит С (HCV), м'язову дистрофію Дюшена та спінальну атрофію м'язів, остеоартрит [2,4,5]. Використання ASO в лікуванні цих захворювань свідчить про потужний потенціал цього методу для боротьби з генетичними та іншими захворюваннями. Спадкові захворювання виникають через мутації в генах, і понад 7 000 рідкісних захворювань впливають на понад 30 мільйонів американців. Вже більше 30 років сотні дослідників стверджують, що генетичні модифікації нададуть ефективні методи лікування багатьох вроджених захворювань, пропонуючи стійку та можливу лікування в одну процедуру [6]. У цьому огляді увагу зосереджено на генній терапії з використанням адено-асоційованих вірусів (AAV), оскільки ген, доставлений цим вектором, не інтегрується в геном пацієнта і має низьку імуногенність. Зараз існує п'ять засобів лікування, затверджених для комерційного використання і доступних, а саме Luxturna, Zolgensma, два химерних антигену рецептора Т-клітин (CAR-T) - Yescarta та Kymriah, і Strimvelis

(гаммаретровірус, затверджений для вади аденозиндезамінази - важкої комбінованої імунодефіцитності [ADA-SCID] в Європі). Десятки інших засобів лікування перебувають на клінічних випробуваннях. Mendell J. R [1] наводить загальний огляд генної терапії in vivo. Розглядають генну терапію нейром'язових захворювань (спинальна м'язова атрофія [SMA]; м'язова дистрофія [DMD]; міотубулярна міопатія з X-ланцюжковим зв'язуванням [XLMTM]); та захворювань центральної нервової системи, включаючи хворобу альцгеймера, хворобу паркінсона, хворобу канавана, вікову дегенерацію сітківки [AMD], хороїдеремію, тощо [1, 7]. Лікування моногенних хвороб на даний момент можливе на клінічній стадії розвитку. У цій сфері працює компанія Taysha Gene Therapies. Проте, більшість хвороб характеризуються полігенністю, залучаючи мутації кількох генів. Це ускладнює завдання визначення взаємовпливу різних генів на хворобу та їх діагностику [8]. Розробка ефективних генних конструкцій для полігенних захворювань є викликом, оскільки потрібно враховувати взаємодію кількох генів [9]. Проте, з появою новітніх технологій та наукових відкриттів, спрямованих на вивчення складних мереж генів, можливості розробки та вдосконалення генної терапії зростають і для полігенних хвороб. Компанії, такі як "Taysha Gene Therapies", прагнуть розширити свої дослідження й розробки, спрямовані в цьому напрямку, і надають нові можливості для розробки інноваційних генних терапій, що висувають цю галузь на новий рівень значущості в лікуванні широкого спектру захворювань [10].

Мета статті полягає в комплексному обговоренні сучасних досягнень у галузі медичного використання генної терапії, визначенні її переваг та перспектив для лікування різноманітних захворювань, а також в аналізі можливостей подальшого розвитку цього перспективного напрямку в медицині.

Виклад основного матеріалу.

Лікування рідкісних генетичних захворювань

У рамках нашого дослідження були вивчені різні підходи до лікування рідкісних генетичних захворювань за допомогою генної терапії. Рідкісні генетичні захворювання, часто викликані дефектами або мутаціями в одному гені чи невеликої групі генів, становлять серйозний виклик для медичної громадськості. Пацієнти, які стикаються з цими захворюваннями, зазвичай мають обмежені варіанти лікування, і в багатьох випадках, захворювання призводять до значного погіршення якості життя.

Враховуючи, що ці захворювання часто не мають ефективних традиційних методів лікування, пошук генної терапії для них є важливим науковим напрямком.

Використання різноманітних векторів доставки, таких як аденоасо- ційовані віруси або ретровіруси, дозволяє доставити функціональні гени або виправити дефективні гени у клітини пацієнта.

Зокрема, є повідомлення щодо лікування муковісцидозу, гемофілії, та специфічної форми важкого комбінованого імунодефіциту із дефіцитом аденозиндезамінази - (ADA-SCID). Результати показали значний успіх у відновленні функцій порушених генів та покращенні якості життя пацієнтів з цими захворюваннями.

Методика лікування рідкісних генетичних захворювань включає в себе наступні етапи:

Проведення детального клінічного обстеження для виявлення симптомів та визначення ступеня важкості захворювання.

Використання сучасних методів молекулярної діагностики для ідентифікації конкретних генетичних мутацій, викликаючи рідкісне захворювання.

Проведення консультацій з генетиками для оцінки ймовірності успішного лікування та оцінка ризиків.

Лікування супутніх медичних станів для забезпечення оптимального фону перед проведенням генної терапії.

Вибір оптимального вектора (аденоасоційований вірус, лентивірус тощо) для доставки функціонального генетичного матеріалу.

Застосування сучасних методів редагування генів, таких як CRISPR-Cas9, для корекції дефектних генів.

Введення генетичних конструкцій за допомогою ін'єкцій, інгаляцій чи інших методів, залежно від типу захворювання.

Систематичне спостереження за станом пацієнта для визначення динаміки його стану та оцінки ефективності лікування, зокрема можливе використання біомаркерів для кількісної оцінки виправлення генетичного дефекту.

На даний момент одними з найбільш уживанх препаратів для лікування рідкісних генетичних захворювань є:

Luxturna (Voretigene Neparvovec). Механізм дії: Доставка функціонального RPE65-гену для лікування Leber's congenital amaurosis. Форма випуску: Ін'єкційний розчин.

Zolgensma (Onasemnogene Abeparvovec). Механізм дії: Доставка

функціонального SMNl-гену для лікування спинальної м'язової атрофії (SMA). Форма випуску: Інфузійний розчин.

Терапія засобами генної інженерії

Дослідження також охоплювало терапевтичні підходи, засновані на використанні генної інженерії, зокрема застосування CRISPR-Cas9 та антисенс-олігонуклеотидів. У світлі останніх досягнень в області терапії РНК, яка модулює сплайсинг, важливий прорив з'явився завдяки затвердженню FDA антисенс-препаратів для рідкісних захворювань. Вони використовуються в генно-терапевтичних стратегіях і представляють собою клас препаратів, які базуються на принципі антисенс-технології. Основна ідея полягає в тому, щоб впливати на функцію конкретного гена або РНК, використовуючи короткі однониткові нуклеотидні послідовності (олігонуклеотиди), які комплементарні до цільової генетичної РНК.

Олігонуклеотиди, що входять до складу антисенс-препаратів, можуть призначатися для різних цілей, таких як блокування процесу сплайсингу, зменшення стабільності РНК-месенджерів (mRNA), антагонізм аміноацил- тРНК в процесі трансляції, або взаємодія з мікроРНК для регулювання

генетичного виразу. Ці препарати можуть мати потенціал для лікування різних генетичних захворювань, включаючи рідкісні захворювання та інші захворювання, де виправлення або модуляція генетичного виразу може призвести до терапевтичного ефекту. Однак їх використання також вимагає уважної оцінки безпеки та ефективності, а також вирішення технічних викликів, пов'язаних з доставкою до клітин або тканин із забезпеченням необхідної концентрації препарату для досягнення терапевтичного ефекту.

Початкове доклінічне тестування антисенс-олігонуклеотидів,

спрямованих на модулювання сплайсингу, часто використовує аналізи сплайсингу in vitro з мінігенами або клітинами, отриманими від пацієнтів. Однак цей підхід має свої обмеження, оскільки мінігени не відображають повного геномного контексту досліджуваних екзонів, а також можуть бути недоступні зразки пацієнтів, особливо для генів, які експресуються у певних тканинах, таких як печінка чи мозок.

Результати наукового дослідження вказують на основну перешкоду в застосуванні CRISPR-Cas9 in vivo у лікуванні муковісцидозу. При цій хворобі основною тканиною, яка піддається впливу, є епітелій дихальних шляхів. Ця тканина складається з клітин, шо не діляться і це ускладнює точне редагування шляхом репарації, спрямованої на гомологію (HDR). В даному випадку переважає потенційно шкідливе неточне редагування, викликане негомологічним з'єднанням кінців (NHEJ). Майбутні напрямки досліджень мають фокусуватися на розробці точних методів, що базуються на NHEJ, забезпеченні доступу до базальних клітин дихальних шляхів, розробці підходів до редагування, які уникатимуть введення дволанцюгових розривів геному, та стратегіях для використання відредагованих клітин поза організмом.

Генерація мутаційно-специфічних клітинних моделей фенілкетонурії (ФКУ) викликається мутаціями в гені PAH, що експресується в печінці. Використання системи CRISPR/Cas9 є універсальним та простим інструментом для редагування геномів та для генерації цих клітинних моделей. Вибір відповідної клітинної лінії, дизайн РНК-провідників і донорських шаблонів, застосування процедури трансфекції, вирощування і відбору одноклітинних колоній є основою для отримання бажаного варіанту, забезпечуючи точну рекапітуляцію дефекту сплайсингу. Результати свідчать про потенційну ефективність цих методів у редагуванні або регулюванні експресії генів та можливість їх застосування в лікуванні різних генетичних захворювань.

Редагування функцій генів

Дослідження вказують на значні досягнення в сфері виправлення функцій генів у пацієнтів з нейром'язовими захворюваннями, такими як спинальна м'язова атрофія (SMA) та м'язова дистрофія Дюшенна (DMD).

Застосування генної терапії призвело до покращення функції м'язів та якості життя цих пацієнтів.

Зокрема препарат онасемноген абепарвовек (Zolgensma) отримав схвалення FDA як перший у своєму роді системний препарат генної терапії AAV. Після схвалення стали важливими події, такі як довгостроковий моніторинг учасників дослідження START. За даними на 31 грудня 2019 року, 11 з 12 пацієнтів, які отримували терапевтичну дозу в першому дослідженні, вижили без постійної вентиляції легень, з новими етапами і покращенням за оцінкою CHOP-INTEND на 24,5 бала. Два із них змогли встати за допомогою. Найстарший пацієнт, який отримував терапію, на той момент був 5,6 років і зараз 5,2 року після передачі гена. Для докладнішої оцінки впливу раннього втручання було розпочато нове дослідження безсимптомних немовлят (віком 6 тижнів) з 2 або 3 копіями SMN2 (SPR1NT). Лікування у віці приблизно 20 днів приводить до покращення результатів CHOP-INTEND >50 у всіх суб'єктів із виживанням до 18 місяців. У 2019 році СМА було додано до Рекомендованої єдиної групи скринінгу (RUSP), і багато штатів впровадили цю політику генної терапії для новонароджених у перші тижні після народження. В Огайо 5 безсимптомних пацієнтів лікувалися онасемногеном абепарвовеком, що забезпечує позитивний прогноз.

Генна терапія при лікуванні м'язової дистрофії Дюшенна (DMD) має певні обмеження, оскільки ген DMD має великий розмір, що робить його вразливим до спонтанних мутацій. Хворобливість хвороби Дюшенна становить 1:5000 серед новонароджених хлопчиків. Функціональне відновлення дистрофіну залежить від націлювання на конкретні мутації, які призводять до пропуску екзону. Хоча деякі методи терапії з використанням антисенс-олігонуклеотидів (AON) отримали схвалення FDA, обмеженням залишається відповідна кількість пацієнтів та збереження функції. Генозамісна терапія може стати удосконаленою стратегією для націлення на більшу кількість пацієнтів з хворобою Дюшенна.

Основною проблемою було упаковування великого гена DMD у вектори AAV, обмежені розміром менше 5 кб. Для подолання цього виклику розроблені конструкції для мініатюризації гена дистрофіну. Можливість використання скороченої версії дистрофіну в лікуванні хвороби Дюшенна знаходить підтвердження в випадку пацієнта з м'язовою дистрофією Беккера, який залишався активним протягом семи десятиліть, навіть після видалення майже половини його гена DMD.

Наразі трансгени, що включають різні спектринові повтори та шарніри, та використання різних серотипів AAV перебувають на етапі оцінки безпеки та ефективності в одночасних клінічних випробуваннях системної генної терапії, спонсорованих компаніями Sarepta Therapeutics, Pfizer і Solid Biosciences.

Алгоритм CRISPR-опосередкованої вставки різних фрагментів ДНК у складі AAV-вектора для розробки терапії м'язової дистрофії Дюшенна (МДД) наступний:

Дизайн sgRNA. Спочатку проводять визначення точного місця мутації чи вставки в геномі, що викликає МДД. Створення sgRNA (направляючої РНК), яка буде специфічно взаємодіяти з цією областю.

Створення CRISPR/Cas9-зразка включає використання CRISPR/Cas9 для створення подвійноланцюгового розриву (DSB) в точці мутації за допомогою sgRNA та активацію клітинних механізмів репарації, таких як HDR або NHEJ.

Мініатюризація гена дистрофіну включає розробку конструкцій з міні-генами дистрофіну, які включають ключові фрагменти для відновлення функціонального дистрофіну. Застосування технологій, що дозволяють обійти обмеження розміру гена для використання в AAV (аденоасоційований вірус) векторі.

Вставка гену в AAV-вектор відбувається шляхом використання спеціалізованих технік для введення згенерованого міні-гену дистрофіну в геном AAV.

Введення вектора до організму. Перенесення згенерованого AAV- вектора з вмістом міні-гена дистрофіну в тіло пацієнта, зазвичай проводять шляхом ін'єкції.

Цей підхід дозволяє точно виправити чи видалити мутації в геномі, пов'язані з МДД, та внести фрагменти гена дистрофіну для відновлення його функціональності в клітинах м'язів. Експерименти, проведені на собаках з МДД у віці 12 місяців, підтверджують значне зменшення патологічних змін у м'язах та збереження м'язової сили після фізичного навантаження при введенні цих конструкцій в м'язову тканину [11]. Це свідчить про потенційну ефективність використання подібних систем для терапії МДД та можливості подальшого вдосконалення цих методів у майбутньому.

Лікування очних захворювань

Відомості, зібрані в ході досліджень, підтверджують потенціал генної терапії для лікування різних окулярних захворювань, включаючи спадковий амавроз Лебера, вікову дегенерацію сітківки (AMD), хороїдеремію та інші. Результати свідчать про можливість відновлення зорових функцій у пацієнтів з цими захворюваннями.

Інші перспективи генної терапії

На додаток до вищезазначених пунктів, дослідження також демонструють потенціал генної терапії у лікуванні гемофілії та лізосомних захворювань накопичення.

Висновки

Проаналізовано успішні випадки використання генної терапії у лікуванні різних захворювань, відзначено схвалені препарати та їхні позитивні клінічні результати. Зазначено, що генна терапія є ефективним методом лікування моногенних захворювань, але водночас висвітлюються виклики та перешкоди, з якими стикається цей підхід при лікуванні полігенних захворювань. Окреслено важливість досліджень та постійного розвитку в цій галузі для досягнення нових висот у медичній практиці. Зазначено, що генна терапія може стати ключовим інструментом у подоланні різноманітних генетичних захворювань і вплинути на майбутнє медичної науки та практики. Представлені результати підкреслюють значущість досліджень у галузі генної терапії та її потенційний внесок у медичну практику.

Література

Mendell J. R. et al. Current clinical applications of in vivo gene therapy with AAVs // Molecular Therapy. - 2021. - Т. 29. - №. 2. - С. 464-488.

Tucci F. et al. Update on clinical ex vivo hematopoietic stem cell gene therapy for inherited monogenic diseases //Molecular Therapy. - 2021. - Т. 29. - №. 2. - С. 489-504.

Franks P. W., Pearson E., Florez J. C. Gene-environment and gene-treatment interactions in type 2 diabetes: progress, pitfalls, and prospects //Diabetes care. - 2013. - Т. 36. - №. 5. - С. 1413-1421.

Yildirim S., Kocaba§ F. Gene Therapy Products Reached to Market by 2021 //Gene. - 2021. - Т. 2. - С. 1-21.

Ma D. et al. Research strategy of gene editing technology in the gene treatment of osteoarthritis //Chinese Journal of Tissue Engineering Research. - 2021. - Т. 25. - №. 2. - С. 298.

Sun Y. et al. Co-delivery of IL-12 cytokine gene and cisplatin prodrug by a polymetformin-conjugated nanosystem for lung cancer chemo-gene treatment through chemotherapy sensitization and tumor microenvironment modulation //Acta Biomaterialia. - 2021. - Т. 128. - С. 447-461.

Zhang S. et al. Strategies in the delivery of Cas9 ribonucleoprotein for CRISPR/Cas9 genome editing //Theranostics. - 2021. - Т. 11. - №. 2. - С. 614.

Leibowitz M. L. et al. Chromothripsis as an on-target consequence of CRISPR-Cas9 genome editing //Nature genetics. - 2021. - Т. 53. - №. 6. - С. 895-905.

Rosenblum D. et al. CRISPR-Cas9 genome editing using targeted lipid nanoparticles for cancer therapy //Science advances. - 2020. - Т. 6. - №. 47. - С. eabc9450.

Mendell J. R. et al. Current clinical applications of in vivo gene therapy with AAVs // Molecular Therapy. - 2021. - Т. 29. - №. 2. - С. 464-488.

Goedeker N. L. et al. Evaluation of rAAVrh74 gene therapy vector seroprevalence by measurement of total binding antibodies in patients with Duchenne muscular dystrophy // Therapeutic Advances in Neurological Disorders. - 2023. - Т. 16. - С. 17562864221149781.

References

Mendell, J. R., Al-Zaidy, S. A., Rodino-Klapac, L. R., Goodspeed, K., Gray, S. J., Kay, C. N., ... & Tremblay, J. P. (2021). Current clinical applications of in vivo gene therapy with AAVs. Molecular Therapy, 29(2), 464-488.

Tucci, F., Scaramuzza, S., Aiuti, A., & Mortellaro, A. (2021). Update on clinical ex vivo hematopoietic stem cell gene therapy for inherited monogenic diseases. Molecular Therapy, 29(2), 489-504.

Franks, P. W., Pearson, E., & Florez, J. C. (2013). Gene-environment and gene-treatment interactions in type 2 diabetes: progress, pitfalls, and prospects. Diabetes care, 36(5), 1413-1421.

Yildirim, S., & Kocaba§, F. (2021). Gene Therapy Products Reached to Market by 2021. Gene, 2, 1-21.

Ma, D., Peng, L., Chen, F., Jiang, S., Jiang, J., Gao, K., & Lin, Z. (2021). Research strategy of gene editing technology in the gene treatment of osteoarthritis. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 25(2), 298.

Sun, Y., Yang, J., Yang, T., Li, Y., Zhu, R., Hou, Y., & Liu, Y. (2021). Co-delivery of IL-12 cytokine gene and cisplatin prodrug by a polymetformin-conjugated nanosystem for lung cancer chemo-gene treatment through chemotherapy sensitization and tumor microenvironment modulation. Acta Biomaterialia, 128, 447-461.

Zhang, S., Shen, J., Li, D., & Cheng, Y. (2021). Strategies in the delivery of Cas9 ribonucleoprotein for CRISPR/Cas9 genome editing. Theranostics, 11(2), 614.

Leibowitz M. L. et al. Chromothripsis as an on-target consequence of CRISPR-Cas9 genome editing //Nature genetics. - 2021. - Т. 53. - №. 6. - С. 895-905.

Rosenblum, D., Gutkin, A., Kedmi, R., Ramishetti, S., Veiga, N., Jacobi, A. M., ... & Peer, D. (2020). CRISPR-Cas9 genome editing using targeted lipid nanoparticles for cancer therapy. Science advances, 6(47), eabc9450.

Mendell, J. R., Al-Zaidy, S. A., Rodino-Klapac, L. R., Goodspeed, K., Gray, S. J., Kay, C. N., ... & Tremblay, J. P. (2021). Current clinical applications of in vivo gene therapy with AAVs. Molecular Therapy, 29(2), 464-488.

Goedeker, N. L., Dharia, S. D., Griffin, D. A., Coy, J., Truesdale, T., Parikh, R., ... & Zaidman, C. M. (2023). Evaluation of rAAVrh74 gene therapy vector seroprevalence by measurement of total binding antibodies in patients with Duchenne muscular dystrophy. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 16, 17562864221149781.

Размещено на Allbest.ru