Атриопатия и фибрилляция предсердий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Атриопатия и фибрилляция предсердий

С.М. Яшин, Ю.В. Шубик

В основе фибрилляции предсердий лежат различные формы врожденной и приобретенной патологий. При выборе способа лечения важно понимание не только причины развития аритмии у конкретного больного, но и особенностей ее механизма и факторов прогрессирования. Очевидно, что существует различие в механизмах пароксизмальной и непароксизмальной форм фибрилляции предсердий. Очень важное клиническое значение имеют критерии и способы оценки стадии возможных обратных структурных и функциональных изменений в предсердии после стабилизации сердечного ритма. Во второй части обзора обсуждаются непосредственные причины атриопатии, в частности амилоидоз сердца, мутации гена-предшественника натрийуретического пептида А, наследственные миодистрофии, хроническая сердечная недостаточность, обструктивное апноэ сна, лекарственные вещества, миокардит, генетические нарушения реполяризации, старение, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, пороки сердца, собственно фибрилляция предсердий. Описываются способы качественной и количественной оценки фиброза предсердий, возможности обратного ремоделирования. Рассматривается возможное значение фиброза как непосредственной причины системных тромбоэмболий и ишемического инсульта при фибрилляции предсердий. Обсуждаются пути профилактики и лечения атриопатии. Представлен алгоритм оценки степени тяжести атриопатии и вероятности сохранения синусового ритма.

Ключевые слова: антикоагулянты, атриопатия, воспаление, инсульт, кардиомиопатия, катетерная аблация, левое предсердие, ремоделирование, тромбоэмболия, фибрилляция предсердий, фиброз.

Atriopathy and atrial fibrillation

S.M. Yashin, Yu.V. Shubik

Atrial fibrillation is based on various forms of congenital and acquired pathology. When choosing a method of treatment, it is important to understand not only the causes of arrhythmia in a particular patient, but also the features of its mechanism and progression factors. Obviously, there is a difference in the mechanisms of paroxysmal and nonparoxysmal forms of atrial fibrillation. Criteria and methods for assessing the stage of possible reverse structural and functional changes in the atria after stabilization of the heart rate are of great clinical importance. The second part of the review reflects the immediate causes of atriopathy, including heart amyloidosis, mutations of the natriuretic peptide precursor A, hereditary myodistrophia, heart failure, obstructive sleep apnea, drug effect, myocarditis, genetic disorders of repolarization, aging, arterial hypertension, obesity, diabetes mellitus, heart defects, atrial fibrillation itself. Qualitative and quantitative methods of atrial fibrosis evaluation are described, as well as the possibilities of reverse remodeling. The potential role of fibrosis as a direct cause of systemic thromboembolism and ischemic stroke in atrial fibrillation patients is considered. Ways of atriopathy prevention and treatment are discussed. An algorithm for assessing the severity of atriopathy and the probability of maintaining sinus rhythm are presented.

Keywords: anticoagulants, atriopathy, inflammation, stroke, cardiomyopathy, catheter ablation, left atrium, remodeling, thromboembolism, atrial fibrillation, fibrosis.

Этиологические формы атриопатии

Представления об этиологии атриопатий (АП) наиболее полно изложены в экспертном консенсусе EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication [1].

«Идиопатическая» фибрилляция предсердий. «Идиопатическая» фибрилляция предсердий (ФП) -- понятие, которое еще недавно использовалось в случаях, когда причина аритмии или лежащей в ее основе сопутствующей патологии была неясна, как это было, например, в отсутствие структурных изменений сердца по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). С ростом возможностей диагностики это понятие практически перестало употребляться [2; 3]. Такая «идиопатическая» ФП нередко имеет генетическую основу в виде распространенных вариантов генов с низкой степенью влияния и редких мутаций, имеющих высокую пенетрантность. При исследовании биоптатов перегородки правого предсердия у пациентов с «идиопатической» пароксизмальной ФП были выявлены хронические воспалительные инфильтраты, очаги некроза миоцитов, очаговый замещающий фиброз и цитоплазматические вакуоли миоцитов, соответствующие миолизу. У 10 из 12 пациентов группы, участвовавшей в исследовании, наблюдались изменения класса EHRAS III, а у двух -- EHRAS II. Морфометрическая оценка задней стенки левого предсердия (ЛП) выявила гипертрофию кардиомиоцитов, миолитическое повреждение, интерстициальный фиброз и снижение экспрессии коннексина-43 [4]. «Идиопатическая» ФП находится в нижней части шкалы риска тромбоэмболий (ТЭ): частота ишемического инсульта (ИИ) составляет только 1-2 % в течение 15 лет наблюдения. С возрастом и/или возникновением сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний риск осложнений, взаимосвязанных с ФП, включая ТЭ, возрастает. Прогноз отчасти зависит от объема ЛП: при нормальном размере наблюдается относительно доброкачественное течение. При увеличенном ЛП чаще возникают ИИ, инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). У большинства пациентов с «идиопатической» ФП наблюдается медленное прогрессирование заболевания от пароксизмальной до перманентной формы.

Амилоидоз предсердий является одной из возможных причин ФП, особенно в пожилом возрасте [5-7]. Накопление нерастворимых структурно измененных белков происходит при многих дегенеративных заболеваниях. Чаще всего амило- идоз встречается именно в пожилом, еще чаще -- в старческом возрасте, обычно у женщин, локализуется в предсердиях. Изолированный амилоидоз предсердий нередко взаимосвязан со структурными заболеваниями сердца. Гистологически он относится к классу EHRAS IV-a. Как и фиброз, амилоидоз вызывает локальное нарушение проводимости, что приводит, в частности, к увеличению длительности Р-волны. Предсердный амилоид чаще встречается у пациентов с ФП по сравнению с синусовым ритмом. фибрилляция предсердие атриопатия

Исследование мутации гена-предшественника натрийуретического пептида А (natriuretic peptide precursor A gene -- NPPA) показало, что предсердный натрийуретический пептид высвобождается в ответ на растяжение или расширение объема предсердий, вызывая диурез, натрийурез и расширение сосудов. Белок ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и регулирует клеточные токи. Мутации гена, кодирующего предшественник белка NPPA, приводят к нарушению этого метаболизма. Генетические исследования выявили взаимосвязь предсердного натрийуретического пептида с семейными предсердными тахиритмиями и предсердной кардиомиопатией (КМП) [8]. Так, в семье с синдромом Холта -- Орама мутация в факторе транскрипции TBX5 привела к атипичному фенотипу с ранним началом ФП [9]. У пациентов с мутацией NPPA (Arg150Gln) описана аутосомно-рецессивная кардиомиопатия (КМП), фенотип которой характеризуется дилатацией предсердий и развитием трепетания предсердий и ФП, прогрессирующим снижением сократимости и обширным фиброзом [10]. Являются ли структурные изменения предсердий первичными или вторичными по отношению к увеличению предсердий, неизвестно. Утрата способности предсердного натрийуретического пептида ингибировать гипертрофию кардиомиоцитов может быть причиной выраженной дилатации предсердий.

Наследственные миодистрофии. Эта патология взаимосвязана с дегенерацией миоцитов и последующим фиброзно-жировым замещением. Многочисленные элементы участвуют в поддержании целостности миоцитов; дефектный или отсутствующий белковый компонент может привести к прогрессирующей гибели клеток. Дистрофин-гликопротеиновый комплекс связывает скелетон миоцитов с внеклеточной базальной мембраной. Наиболее заметным проявлением миокар- диодистрофии является развитие дилатационной КМП в результате диффузного поражения миоцитов с развитием аритмий и нарушений проводимости на фоне дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [11]. Миотоническая дистрофия I типа является наиболее распространенной патологией этого вида, сопровождающейся нарушениями ритма и проводимости сердца, в том числе предсердными аритмиями [12]. При болезни Эмери -- Дрейфуса могут наблюдаться ФП и трепетание предсердий с эпизодами асистолии и риском возникновения системной ТЭ и ИИ [13].

Атриопатия вследствие хронической сердечной недостаточности. ХСН является распространенной причиной ФП [14-16]. Важным компонентом является фиброз предсердий, который в экспериментальных моделях ХСН возникает раньше и в гораздо большей степени, чем в желудочках из-за различий в фенотипе фибробластов предсердий и желудочков. Изменения ионного тока предсердий при ХСН не сокращают потенциал действия клетки и не вызывают общего замедления проводимости. Однако предсердия при ХСН склонны к триггерной активности на фоне поздней постдеполяризации вследствие изменений функции кальциевых каналов. ХСН приводит к снижению сократимости предсердий, возможно, из-за снижения экспрессии общего и фосфорилированного миозинсвязывающего белка С, что содействует повышению вероятности развития ТЭ. Несмотря на то что чаще при ХСН изменения в предсердиях и желудочках происходят одновременно, изолированный фиброз, как элемент предсердной КМП, может наблюдаться при отсутствии явных признаков нарушения функции желудочков. Структура коллагена в миокарде предсердий при ХСН чаще всего соответствует II и III EHRAS классам. Однако в некоторых областях могут быть обнаружены изменения, соответствующие IV-i и IV-f типам АП.

Обструктивное апноэ сна. Достаточно давно известно, что синдром обструктивного апноэ сна предрасполагает к возникновению ряда нарушений ритма и проводимости сердца, в том числе к ФП [17-20]. При обструктивном апноэ сна замедляется проводимость предсердий и снижается амплитуда предсердных электрограмм. Усредненная длительность Р-волны (signal-averaged P-wave duration) увеличивается у больных с апноэ и значительно уменьшается при использовании аппаратов непрерывного положительного давления (continuous positive airway pressure, CPAP). В эксперименте обструктивное апноэ увеличивает уязвимость и замедляет проводимость предсердий, изменяя экспрессию коннексина-43 и стимулируя фиброз.

Атриопатия, вызванная фибрилляцией предсердий. Аритмия индуцирует ремоделирование предсердий, которое способствует поддержанию, прогрессированию и стабилизации аритмии [21]. Высокая частота сердечных сокращений вызывает перегрузку клеток ионами кальция. Это индуцирует снижение ICa-L тока и запуск механизма адаптации, результатом которого является укорочение потенциала действия клетки и стабилизация аритмии. Предсердная тахикардия снижает амплитуду кальциевых токов и ведет к сократительной дисфункции миокарда, результатом чего может быть «оглушение» предсердий. Длительно существующая предсердная тахикардия или ФП могут вызывать фиброз, который также приводит к стабилизации аритмии. Высокая частота возбуждения предсердий способствует дифференцировке фибробластов в миофибробласты, секретирующие коллаген, через аутокринные и паракринные механизмы. Изменение уровней активности микро-РНК и функции коннексинов приводит к нарушению внутрипредсердной проводимости и создает условия для риентри. В целом изменения ионных каналов ведут к стабилизации ФП и раннему рецидиву после кардиоверсии. Нарушения регуляции кальциевых токов являются причиной эктопической активности, а фиброз играет важную роль в прогрессировании ФП до резистентных форм. Степень тяжести АП, вызванной ФП, взаимосвязана с длительностью аритмии. Кратковременная ФП не вызывает ультраструктурных изменений, в то время как аритмия длительностью несколько недель вызывает изменения класса EHRAS I. Длительная персистирующая ФП вызывает изменения класса EHRAS III.

Медикаментозно обусловленная фибрилляция предсердий и атриопатия. Большое количество классов препаратов связано с риском возникновения ФП. Ее способны потенцировать холинергические и антихолинергические средства, инотроп- ные препараты, диуретики, симпатомиметики, вазодилататоры, антидепрессанты, анаболические стероиды, ксантины, противоопухолевые средства и др. Общая частота медикаментозно обусловленной ФП до сих пор неизвестна по нескольким причинам: 1) небольшое количество клинических исследований; 2) транзиторный характер изменений; 3) сложность регистрации (например, ФП после внутривенного введения аденозина или добутамина); 4) сложность идентификации при использовании нескольких препаратов; 5) недостаточность информации для оценки данных.

Для объяснения патогенеза медикаментозно обусловленной ФП было предложено несколько механизмов: a) прямое изменение электрофизиологии предсердий -- уменьшение потенциала действия клетки, замедление проводимости и эктопическая активность, вызванная дисфункцией кальциевых токов; б) изменения вегетативного тонуса; в) ишемия миокарда; г) прямое повреждение миокарда и другие механизмы, такие как высвобождение провоспалительных цитокинов, окислительный стресс, гипотензия и электролитные нарушения. В большинстве случаев медикаментозно обусловленная ФП завершается спонтанно, без отрицательных последствий, однако может быть клинически значима у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Гистологические изменения, связанные с этой формой аритмии, могут существенно варьировать в зависимости от характера основной патологии.

Миокардит является воспалительным заболеванием сердца, которое возникает в результате воздействия внешних триггеров (например, инфекционных агентов, токсинов или лекарств) или внутренних триггеров, таких как аутоиммунные нарушения. Частоту возникновения миокардита трудно установить по причине вариабельности диагностических критериев. Вероятная оценка составляет 8-10 случаев на 100 тыс. чел. У молодых людей, умерших внезапной смертью, миокардит выявляется с частотой от 2 до 42 % [22-24]. Среди пациентов с необъяснимой неишемической дилатационной КМП воспалительный инфильтрат выявляется в 9-16 % случаев. Согласно Далласским гистологическим критериям (1986 г.), миокардит определяется как наличие воспалительного инфильтрата миокарда с некрозом и/или дегенерацией соседних кардиомиоцитов неишемической природы. По типу воспалительных клеток миокардит можно подразделить на лимфоцитарный, эозинофильный, полиморфный, гигантоклеточный и сердечный саркоидоз. ФП часто является частью клинической картины миокардита (примерно в 30 % случаев). Изолированное поражение предсердий встречается редко. Типичная гистологическая картина АП при миокардите соответствует EHRAS IV-i классу. По мере перехода в хроническую фазу характеристики ткани могут измениться на класс III.

Атриопатия, связанная с генетическими нарушениями реполяризации. «Немое предсердие», тяжелая форма предсердной КМП, ассоциирована с комбинированными гетерозиготными мутациями генов SCN5A и коннексина-40. У пациентов с ФП были идентифицированы мутации типа gain-of-function в субъединицах калиевого канала (KCNQ1, KCNH2, KCND3 и KCNE5) или loss-of-function в KCN5A. Таким образом, любое изменение функции калиевого канала может вызвать ФП, указывая на тот факт, что любые изменения реполяризации могут быть аритмогенными. ФП относительно часто встречается при гипертрофической КМП (20 %) и аритмоген- ной КМП правого желудочка (до 40 %). Взаимосвязь с ФП распространяется также на первичные аритмические синдромы без явных структурных заболеваний сердца. Наджелудочковые тахикардии, в первую очередь трепетание предсердий и ФП, были зарегистрированы при синдроме Бругада.

После анализа результатов обследования пациентов с синдромом удлиненного интервала QT было высказано предположение, что удлинение потенциала действия клетки, приводящее к ФП, является предсердной формой torsades de pointes. Ассоциация ФП и синдромов, приводящих к внезапной сердечной смерти, отражает, вероятно, общие механизмы предсердного и желудочкового аритмогенеза.

Старение. Хорошо известно об ассоциации ФП с возрастом [25; 26]. С течением времени сердце постоянно теряет кардиомиоциты (0,5-1,0 % в год), вместо них у пожилых людей часто образуется фиброзная ткань. Нарушение электрической взаимосвязи между миоцитами в эпикарде, а также между эпикардом и эндокардом способствует возникновению трехмерной анизотропии. У пожилых собак преждевременные импульсы вызывали замедление проводимости на фоне фиброза, увеличения длительности потенциала действия и пространственной гетерогенности реполяризации. Данные интраоперационного картирования демонстрируют сходные результаты с регистрацией двойных потенциалов и фрагментированных электрограмм. Снижение скорости распространения волнового фронта пропорционально возрасту. Морфологические изменения миокарда при старении соответствуют II классу АП по EHRAS.

Артериальная гипертензия наблюдается более чем в 20 % случаев ФП. Моделирование артериальной гипертензии путем частичного зажима аорты индуцирует гипертрофию ЛП, фиброз, снижение регуляции коннексина-43, замедление и неоднородность проведения возбуждения. У пациентов с установленной гипертонией и гипертрофией ЛЖ наблюдается глобальное и регионарное замедление проводимости. Важно отметить, что популяционные исследования показывают повышенный риск ФП даже при «предгипертензии» (систолическом артериальном давлении 130-139 мм рт. ст.). Аномальный предсердный субстрат обратим. Исследования демонстрируют улучшение электрических и структурных параметров и снижение частоты пароксизмов ФП после лечения блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов с резистентной артериальной гипертензией после почечной денервации наблюдалось глобальное улучшение проводимости предсердий и снижение фрагментированной активности. Перегрузка давлением индуцирует гипертрофию миоцитов предсердий, соответствующую I классу EHRAS. Развитие фиброза (классы II-III EHRAS) может происходить при тяжелой гипертензии, вызывающей гипертрофию ЛЖ и диастолическую дисфункцию.

Ожирение. Существует устойчивая взаимосвязь между ожирением и ФП. Данные мета анализа оценивают риск ФП в 5,3 % на каждую единицу увеличения индекса массы тела [27]. Наличие эпикардиального жира предрасполагает к аритмии. Эпикардиальный жир является частью коронарной микроциркуляции, обладает высокой метаболической активностью и вырабатывает воспалительные цитокины, что объясняет взаимосвязь между ожирением и ФП [28]. Дилатация и дисфункция ЛП являются известными следствиями АП, обусловленной ожирением. В эксперименте прогрессирующее увеличение массы тела было связано с увеличением объема предсердий, повышением артериального давления и объема перикардиального жира на фоне интерстициального фиброза, воспаления и липидоза миокарда предсердий. Это было ассоциировано со снижением скорости проведения возбуждения, повышенной гетерогенностью проводимости и большей возбудимостью предсердий. Длительное ожирение приводит к прогрессирующим изменениям не только в предсердиях, но и в областях, прилегающих к эпикардиальному жиру: наблюдается инфильтрация миокарда жировыми клетками. Объем перикардиального жира связан с частотой возникновения ФП, ее тяжестью и неблагоприятным исходом КА. Фрагментированные электрограммы предсердий регистрируются в эндокарде, находящемся под эпикардиальным жиром. Это позволяет предположить, что жировая ткань может поддерживать ФП, высвобождая паракринные медиаторы воспаления. Эпикардиальная воспалительная активность у пациентов с ФП на 35 % выше, чем в контрольной группе, участвовавшей в исследовании. Снижение веса и модификация взаимосвязанных с ним факторов риска приводит к изменениям объема перикардиального жира, размера предсердий, массы миокарда, электрофизиологических и электроанатомических параметров, регрессу гипертрофии ЛЖ, уменьшению тяжести ФП [29]. При АП на фоне ожирения при гистологическом исследовании выявляют жировые инфильтраты (IV-f класс EHRAS) и отложения коллагена (III класс EHRAS).

Сахарный диабет является независимым фактором риска развития и прогрессирования ФП [30-33]. В экспериментальной модели сахарного диабета развитие фиброза приводило к снижению скорости проведения импульса в предсердиях и большей вероятности индукции аритмий. Пациенты с нарушением метаболизма глюкозы имеют больший размер ЛП, более низкую амплитуду и более длительное время активации ЛП. При диабете нарушается функция митохондрий, что приводит к окислительному стрессу. Окислительный стресс и активация системы AGE (advanced glycation end products) рецепторов индуцируют интерстициальный фиброз предсердий путем регуляции циркулирующих тканевых факторов роста и провоспалительной реакции. Длительный гипергликемический стресс приводит к инактивации оксида азота с последующей эндотелиальной дисфункцией и воспалением миокарда. Гипергликемия приводит к снижению фосфорилирования коннексина-43, нарушая межклеточные взаимосвязи, и связана с изменениями в регуляции кальция, а следовательно, сократительной способности. Эти данные могут объяснить механизм возникновения ФП при сахарном диабете. Считается, что адекватный гликемический контроль может предотвратить или отсрочить возникновение ФП, несмотря на недостаточность прямых доказательств влияния противодиабетических препаратов. Морфологические изменения в миоцитах предсердий при диабетической АП первоначально не демонстрируют признаков значительного фиброза, что соответствует I классу EHRAS. При прогрессировании заболевания структура ткани может измениться с появлением признаков III и IV классов АП по EHRAS.

Атриопатия на фоне клапанной болезни сердца. Патология митрального клапана и стеноз аорты взаимосвязаны со структурным ремоделированием предсердий и склонностью к ФП [34-37]. Увеличение предсердий и фиброз являются важными факторами, определяющими развитие и поддержание аритмии в этой группе пациентов. Коррекция митральной недостаточности приводит к уменьшению функциональных нарушений и обратному ремоделированию предсердий. Гистологический вид ткани при патологии клапанов сердца может существенно варьировать во времени, следовательно, могут быть обнаружены все классы АП.

Таким образом, различные этиологические факторы связаны с различной последовательностью развития и комбинацией форм КМП предсердий. Знание этих особенностей может помочь в клинической оценке возможных структурных изменений и разработке способов их коррекции.

Качественная и количественная оценка фиброза предсердий

Фиброз является конечным и ключевым элементом ремоделинга предсердий. Визуализация характера и распространенности фиброза является важнейшим способом оценки тяжести АП и в значительной степени определяет прогноз и перспективы сохранения синусового ритма. Развитие фиброза является многофакторным процессом. Отложения коллагена, дезорганизованное расположение миоцитов и изменения внеклеточного матрикса были описаны в моделях, рассчитанных на животных, и в исследованиях, проведенных на людях, при заболеваниях митрального клапана и ФП. Фиброз традиционно считается дезадаптивным процессом, который необратим и приводит к нарушению функции ЛП, а также к прогрессированию ФП. Из этого следует, что ремоделирование определяется, по крайней мере частично, степенью распространенности фиброза ЛП.

Наиболее простым и доступным методом оценки изменений в предсердиях является электрокардиография в 12 общепринятых отведениях. Хорошо известны такие, например, изменения P-зубца электрокардиограммы, как увеличение продолжительности и амплитуды, его фрагментация и аномальная электрическая ось, увеличение интеграла отрицательной конечной фазы зубца Р в отведении V1 и др. Однако все эти изменения являются отражением нарушений внутрипредсердной, межпредсердной и предсердно-желудочковой (PQ-интервал) проводимости, до некоторой степени -- увеличения его объема, но не наличия и количества фиброза предсердий.

Для визуализации фиброза как субстрата ФП используются ЭхоКГ и магнитно-резонансная томография (МРТ), а во время КА -- электроанатомическое картирование. В последнее время в некоторых электрофизиологических лабораториях используют гибридную визуализацию: интегрированную модель ЛП, построенную, например, на основании данных МРТ и электроанатомического картирования (МРТ позволяет подробно характеризовать причину изменений, определяемых при вольтажном картировании). Системы, использующие различные методы визуализации, позволяют выбрать оптимальную методику операции.

Наиболее доступным методом визуализации является ЭхоКГ. Стандартное трансторакальное исследование позволяет оценить состояние ЛП в целом: размеры и объем, общую сократимость, скорость кровотока в легочных венах. Эта методика, однако, не позволяет определить степень фиброза. Косвенно оценить степень выраженности структурных изменений стенки можно по недоплеровской оценке деформации миокарда (Speckle Tracking Strain), позволяющей зарегистрировать изменение сегментов миокарда на протяжении всего сердечного цикла. Эта технология активно используется для оценки глобальной и локальной сократимости миокарда желудочков, в частности при отборе пациентов для ресинхронизирующей терапии. В последние годы продемонстрирована возможность ее адаптации для оценки состояния предсердий. Следует отметить, что технология Speckle taking доступна на ультразвуковых сканерах экспертного класса, и использование ее требует наличия у оператора достаточного опыта и времени. Графики деформации позволяют количественно оценить различные функциональные параметры предсердия. Снижение показателей свидетельствует об ухудшении его механической функции и является фактором риска развития ФП. Методика используется для прогнозирования рецидива ФП после КА и оценки риска ИИ [38]. Низкие показатели деформации коррелируют с ухудшением переносимости физических нагрузок, более высоким баллом по шкале CHA₂DS₂-VASc и повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Выявлена корреляция между выраженностью локальных изменений деформации и объемом зон фиброза, выявленных при МРТ с отсроченным контрастированием. ЭхоКГ позволяет только косвенно оценить степень фиброза предсердий. Однако субклинические функциональные изменения сократимости миокарда предсердий можно выявить даже у пациентов с нормальной фракцией выброса ЛЖ. Индекс объема и фракция выброса ЛП, скорость деформации предсердий являются независимыми предикторами ИИ, что подтверждает взаимосвязь нарушений сократительной, кондуитной и резервуарной функций ЛП со стазом и ТЭ [39].

Интегрированное обратное рассеяние (Integrated Back Scatter, IBS) -- технология количественной акустической оценки структуры миокарда, основанная на оценке силы отраженного сигнала, выполненной до его демодуляции и дальнейшего процессинга изображения. Например, перикард имеет высокий балл IBS, а кровь -- низкий. Выявлена хорошая корреляция между показателем интегрированного обратного рассеяния и степенью фиброза. Методика может быть использована для оценки степени АП и вероятности рецидива ФП после КА.

МРТ с отсроченным контрастированием является методом прямой оценки рубцовой ткани в миокарде и стандартом неинвазивной визуализации субстрата. Контрастное вещество гадолиний поглощается и быстро возвращается в кровоток здоровой тканью, но медленнее -- из области рубца. Использование гадолиния позволяет качественно и количественно оценить локализацию и объем рубцовых изменений. Характеристика фиброза при МРТ соответствовала данным гистологии образцов ткани предсердий, полученных во время операций и при посмертном анализе [40]. В ретроспективных исследованиях степень фиброза предсердий, выявляемая с помощью МРТ, коррелировала с частотой ИИ [41]. Эта методика помогает проводить отбор пациентов для операций, поскольку распространенный фиброз при МРТ связан с большим риском рецидива ФП [42]. N. F. Marrouche и со- авт. предложили классификацию фиброза ЛП для прогнозирования результатов КА: Utah I -- площадь фиброза < 10 %, Utah II -- 10-20 %, Utah III -- 20-30 % и Utah IV > 30 % [43]. Помимо оборудования экспертного класса и опыта, необходимых для получения изображений и обработки, ряд проблем ограничивают использование МРТ при оценке фиброза предсердий. Точная визуализация ЛП включает ручную сегментацию изображения и тщательную калибровку порога интенсивности для дифференциации нормальной ткани и фиброзной. Анатомическая изменчивость и артефакты могут затруднить обработку изображений. Тонкая стенка предсердий и наличие эпикардиального жира затрудняют визуализацию и трактовку результатов. Автоматизированная обработка изображений и другие технологические достижения делают МРТ перспективным методом характеристики стенки ЛП в качестве дополнительной меры для улучшения оценки риска ТЭ. Хотя многоцентровое проспективное исследование DECAAF (Delayed-Enhancement MRI determinant of successful radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation) показало, что МРТ предопределяет рецидив ФП после КА, не всем исследователям удается повторить этот опыт. В настоящее время в мире только немногие специализированные элек- трофизиологические лаборатории имеют возможность оценки результата операции в режиме реального времени с помощью МРТ.

В ряде исследований выявлена взаимосвязь между риском ТЭ и морфологией ушка ЛП. Как уже упоминалось, в настоящее время выделяют четыре анатомических типа ушка ЛП. Среди пациентов с ФП и морфологией типа «куриное крыло» в меньшей степени наблюдаются ИИ или транзиторные ишемические атаки. Однако данных о взаимосвязи морфологии ушка со степенью фиброза предсердий пока не представлено.

Инвазивные методы оценки субстрата включают гистологический анализ биоптата ткани предсердий и электроанатомическое картирование. Гистологическое исследование позволяет объективно оценить характер АП, но не дает возможности провести анализ структуры всего предсердия. Биопсия ткани, как правило, возможна только во время открытых операций и позволяет провести исследование небольших участков предсердий. Обычно это фрагменты ушка правого предсердия или ЛП, что не позволяет оценить структуру в целом. Данные гистологии имеют скорее научный, чем практический характер, и не могут быть использованы для выбора лечебной тактики.

Электроанатомическое картирование -- это возможность одновременного построения виртуальной анатомической, активационной и амплитудной карты предсердий или желудочков. Такая возможность появилась с началом применения в клинической практике систем нефлюороскопического картирования, использующих специальные катетеры и программы обработки. Существующие аппаратные комплексы позволяют интегрировать данные магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии (КТ), а также внутрисердечной ультразвуковой визуализации. Построение анатомической карты -- первый этап большинства операций при ФП. Картирование является необходимым элементом повторных операций, при которых важно оценить не только анатомию, но и возможный субстрат постаблационных аритмий. При амплитудном картировании ЛП выделяют области здорового миокарда (ЭГ > 1,5 мВ), фиброза (< 0,2 мВ) и пограничные (0,2-0,5 мВ). Условием построения достоверной карты является регистрация достаточного количества сигналов на синусовом ритме и при адекватном контакте. Детальный анализ электрограмм позволяет выявить области фрагментированной активности, что косвенно позволяет судить о наличии фиброза. Следует понимать, что электро- анатомическое картирование -- не метод отбора пациентов к операции, а возможность найти оптимальную схему воздействий; кроме того, оно позволяет оценить перспективы сохранения синусового ритма. Очевидным недостатком картирования является погрешность при взятии точек регистрации в зависимости от степени контакта и стабильности ритма. Адекватность построения амплитудной карты на фоне ФП является предметом дискуссии. Количественная оценка фиброза с помощью электроанатомического картирования, интегрированного с данными КТ или МРТ, может быть использована для косвенной характеристики степени электрического ремоделирования у пациентов, которые выиграли бы от более радикальной методики операции.

Таким образом, в настоящее время существуют достаточно точные инвазивные, неинвазивные и гибридные методы визуализации фиброза предсердий, однако их широкое использование в клинической практике пока ограничено сложностью технологии и необходимостью экспертной оценки.

Оценка и коррекция обратного ремоделирования левого предсердия

Фиброз и риск инсульта при фибрилляции предсердий

Абсолютный риск ИИ и системных ТЭ при ФП вариабелен и обусловлен биологическими факторами, а также сопутствующими заболеваниями, которые формируют тромбогенный субстрат. Существующие модели прогнозирования количественно оценивают индивидуальный риск, что позволяет улучшить эффективность терапии и сопоставить пользу от лечения с возможными осложнениями (чаще всего -- кровотечениями). Общепринятая шкала CHA2DS2-VASC (ХСН, артериальная гипертензия, возраст > 75 лет, сахарный диабет, ИИ / транзи- торная ишемическая атака, сосудистые заболевания, возраст от 65 до 74 лет, пол) обладает достаточной чувствительностью и специфичностью, чтобы разделить большую часть пациентов на нуждающихся и не нуждающихся в приеме антикоагулянтов, но без учета формы и выраженности КМП [44]. Между тем очевидно, что совсем не характеристики тахиаритмии, а особенности АП определяют в первую очередь риск ишемических инсультов и системных ТЭ у пациентов с ФП. Доказательством этой концепции являются данные об относительности времени эпизодов ишемического инсульта и ФП. Классическая теория, как известно, такова: эпизоды ФП вызывают стаз кровообращения в ушке ЛП с образованием тромбов и последующей миграцией в мозговые артерии (особенно при восстановлении синусового ритма). Однако непрерывное мониторирование предсердного ритма дало основания для сомнений в этой схеме. В то время как существует корреляция между длительностью и частотой эпизодов ФП и риском ТЭ, временная взаимосвязь между пароксизмами аритмии предсердий и ИИ совсем не очевидна; непрерывное мониторование с помощью имплантированных устройств ее не выявило. В исследовании TRENDS (Daily Atrial Tachyarrhythmia Burden from Implantable Device Diagnostics and Stroke Risk) при наблюдении (в среднем в течение 1,4 года) за 3045 пациентами с двухкамерными электрокардиостимуляторами только в 27,5 % случаях эпизоды ТЭ были выявлены в течение 30 дней после регистрации аритмии [45]. Аналогично среди 2580 пациентов, наблюдавшихся в среднем 2,5 года в исследовании ASSERT (Temporal Relationship Between Subclinical Atrial Fibrillation and Embolic Events Study), предсердная тахиаритмия была выявлена у половины пациентов, перенесших ИИ или системную ТЭ, и только у 8 % -- в течение предшествующих 30 дней; у 16 % первый эпизод аритмии был выявлен после эпизода ишемии [46; 47].

С использованием протокола временной пероральной антикоагуляции при выявлении устройством аритмии в исследовании IMPACT (Randomized Trial of Anticoagulation Guided by Remote Rhythm Monitoring in Patients with Implanted Cardioverter-Defibrillator and Resynchronization Devices) была подтверждена взаимосвязь между тяжестью ишемического инсульта и ФП у пациентов с имплантированными дефибрилляторами или ресинхронизирующими устройствами [48]. Однако использование протокола не привело к снижению частоты ТЭ и кровотечений [49].

Таким образом, механизм ИИ у пациентов с ФП связан не только с кардиогенной ТЭ. Структурные изменения в предсердиях являются тромбогенными даже при нормальном ритме. Одно из вероятных объяснений этому заключается в том, что снижение сократимости предсердий и нарушение функции эндотелия являются основными факторами возникновения тромбов, не требуя наличия ФП. Следовательно, регистрация ФП должна рассматриваться как маркер риска ТЭ независимо от того, сохраняется ли аритмия в последующем. О взаимосвязи ишемического инсульта и АП свидетельствует соотношение характера патологии и степени изменений в предсердиях. Амилоидоз связан с повышенным риском ТЭ, включая ИИ, которые нередко возникают на синусовом ритме, в отсутствие ФП и связаны с тяжелыми нарушениями сократительной функции предсердий [50]. Мутации в гене миозина MYL4 вызывают предсердноспецифическую КМП и также связаны с выраженной дисфункцией миокарда предсердий и риском ИИ [51]. Существующие данные позволяют предположить, что предсердная КМП может быть независимым фактором риска ИИ. Таким образом, предположение, что стаз крови во время ФП является непосредственной причиной ИИ, а поддержание синусового ритма предотвращает эмболию, не вполне обоснованно. Это подтверждают и данные рандомизированных клинических исследований RACE и AFFIRM.

В связи с этим представляется важным вопрос, требует ли назначения антикоагулянтов выявление электрических, структурных или клинических признаков АП до регистрации фибрилляции предсердий. Очевидно, что пациентам с высоким риском ишемического инсульта может потребоваться длительное наблюдение, учитывая факт, что ФП часто является субклинической и выявляется спустя недели или месяцы наблюдения. Признаком структурных изменений и предрасположенности к ФП являются предсердные аритмии. Частая предсердная экстра- систолия и тахикардия тесно взаимосвязаны с возникновением ФП. Длительные периоды тахикардии связаны с повышенным риском ИИ независимо от факта регистрации ФП. Эктопический ритм предсердий может быть электрическим маркером АП и потенциальным суррогатным маркером риска ИИ. Есть ли польза от назначения антикоагулянтов пациентам с факторами риска, но без ФП? В некоторых наблюдениях пациентов с ХСН, но без аритмии, было показано, что риск ИИ, системной ТЭ или смерти был высок независимо от наличия ФП, особенно при количестве баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc > 4. Однако в них не оценивались размеры и функция ЛП, а также влияние этих параметров на частоту развития ИИ. V. Fuster и соавт. выявили более низкую частоту системной ТЭ у пациентов с дилатационной КМП, получавших антикоагулянтную терапию [52]. Проведенные в настоящее время исследования подтвердили пользу назначения антикоагулянтов пациентам с субклинической аритмией, выявленной с помощью имплантируемых устройств. Возникает несколько вопросов. Является ли антикоагулянтная терапия целесообразной независимо от наличия ФП (если у пациентов с большим количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc, но без ФП частота ИИ такая же, как у пациентов с ФП)? Следует ли пациентам с множественными факторами риска проводить длительный мониторинг ритма для выявления скрытой ФП? Для проверки этих стратегий необходимы рандомизированные контролируемые исследования.

Профилактика и лечение атриопатии

В результате полученных знаний о патофизиологии структурного ремоделирования предсердий при ФП появились новые мишени для создания средств лечения АП. Среди различных морфологических изменений, происходящих при аритмии, интерстициальный фиброз является наиболее значимым, так как практически не исчезает при восстановлении синусового ритма и способен нарушать электрическую проводимость предсердий. Из потенциальных мишеней -- ген кавеолина-1, повышенная экспрессия которого связана с обратимостью структурного ремоделирования предсердий. Препараты, направленные на уменьшение фиброза, могут дополнять КА, уменьшая послеоперационное воспаление и прогрессирование ре- моделинга предсердий. Методы лечения, направленные на снижение дилатации предсердий (например, своевременная хирургия митрального клапана) и воздействие на молекулярные механизмы развития фиброза, предупреждают отложение коллагена в интерстициальной ткани и являются чрезвычайно важными.

Замедлять электрическое и структурное ремоделирование предсердий могут, как уже указано, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов АТ1. В модели ХСН, индуцированной частой желудочковой стимуляцией, эналаприл снижал действие патологии на проводимость предсердий, дилатацию, фиброз, сократительную функцию и уменьшал среднюю продолжительность эпизодов ФП. Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы блокаторами АТ1-рецепторов предотвращало электрические изменения в эксперименте. Влияние этих препаратов на структурное ремоделирование при ФП варьирует в различных клинических ситуациях. По данным метаанализа, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами АТ1-рецепторов снижало риск развития ФП на 28 %. Наибольшее снижение риска произошло у пациентов с ХСН, артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ, а также в группе с постинфарктным кардиосклерозом и дисфункцией миокарда [53; 54]. Роль спиронолактона и эплеренона в предупреждении развития аритмогенного субстрата подтверждена в исследованиях RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) и EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [55; 56].

В последнее время большое внимание уделяется негиполипидемическим эффектам статинов. Некоторые исследования показывают, что эти препараты способны предотвращать возникновение ФП. Механизмы действия на аритмию могут быть результатом их различной фармакологической направленности: противовоспалительных и антиоксидантных эффектов, активации эндотелиального синтеза окиси азота и других. Данные, подтверждающие антиаритмический эффект стати- нов, были получены, в частности, на модели индуцированного стерильного перикардита. В соответствии с ними, аторвастатин, например, предотвращал стабилизацию ФП, уменьшал воспаление и степень фиброза, снижал уровень С-реактивного белка (СРБ), увеличивал эффективный рефрактерный период предсердий и сокращал время внутрипредсердной проводимости. Симвастатин подавлял индуцированное частой стимуляцией ремоделирование и уменьшал продолжительность эпизодов ФП на фоне увеличения эффективного рефрактерного периода. По данным метаанализа, включившего более 32 тыс. пациентов, терапия статинами значительно снижала риск рецидива ФП; наибольшая польза обнаруживалась при вторичной профилактике аритмии [57]. Применение препаратов у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, было связано с существенным уменьшением числа эпизодов аритмии после операции [58]. При лечении статинами наблюдалось повышение уровня ингибиторов металлопротеиназ 1-го типа, что указывает на влияние препаратов на ремоделирование миокардиального матрикса.