Актуальні питання безпеки імуноглобулінів для внутрішньовенного введення та шляхи попередження ускладнень при їх клінічному застосуванні

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України»

Актуальні питання безпеки імуноглобулінів для внутрішньовенного введення та шляхи попередження ускладнень при їх клінічному застосуванні

С.Ю. Сергутіна, А.С. Тимченко

Київ

Резюме

Широке клінічне застосування імуноглобулінів для внутрішньовенного введення (ІГВВ) показало не тільки високу ефективність даної групи біопрепаратів, але й висвітлило проблему їхньої безпечності. У статті представлено аналіз наукової літератури та результати власних досліджень щодо можливих ускладнень при проведенні замісної або імуномодулюючої ІГВВ-терапії та шляхи їх попередження; висвітлено принципи клінічного застосування ІГВВ, основні протипоказання до проведення ІГВВ-терапії.

Ключові слова: імуноглобуліни для внутрішньовенного введення (ІГВВ), безпека, ускладнення ІГВВ- терапії, принципи застосування ІГВВ.

Аннотация

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ И ПУТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИХ КЛИНИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ

С.Ю. Сергутина, А.С. Тимченко

ГУ «Институт гематологии и трансфузиологии НАМН Украины», Киев

Резюме. Широкое клиническое использование иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ) показало не только высокую эффективность данной группы биопрепаратов, но и высветило проблему их безопасности. В статье представлено анализ научной литературы и результаты собственных исследований относительно возможных осложнений, возникающих при проведении заместительной или иммуномодулирующей ИГВВ-терапии и пути их предупреждения; освещено принципы клинического использования ИГВВ, основные протипоказания к проведению ИГВВ-терапии.

Ключевые слова: иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ), безопасность, осложнения ИГВВ-терапии, принципы клинического применения ИГВВ.

Abstract

TOPICAL ISSUES OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULINS SAFETY AND WAYS TO PREVENT COMPLICATIONS IN THEIR CLINICAL APPLICATION

S.Yu. Sergutina, A.S. Timchenko

SI «Institute of Hematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv

Summary. The widespread clinical use of intravenous immunoglobulins (IVIG) showed not only high efficiency of this group of biological products, but also elucidated the problem of theirs safety. The article presents the analysis of the scientific literature and the results of own research of the possible adverse effects that arised during of replacement or immunomodulatory IVIG therapy and ways to prevent them. It is explained the principles of the clinical use of IVIG, the main contraindication to conduct of IVIG therapy.

Keywords: intravenous immunoglobulin (IVIG), safety, complications of IVIG therapy, principles of clinical IVIG application.

Імуноглобуліни для внутрішньовенного введення (ІГВВ) на теперішній час займають одне з провідних місць серед імунобіологічних лікарських засобів. Найбільшу групу із представлених на світовому фармринку ІГВВ складають препарати неспецифічних (полівалентних) імуноглобу- лінів, серед яких виділяють стандартні ІГВВ (містять переважно (> 95%) імуноглобуліни класу G (IgG)), та збагачені полівалентні препарати (у склад яких крім IgG входять IgA та IgM). Специфічні ІГВВ характеризуються наявністю в їх складі переважної більшості антитіл (АТ) проти певних збудників інфекцій (зокрема, проти вірусу гепатиту В, цитомегалові- русу тощо) і застосовуються для етіопатогенетичної терапії інфекційних захворювань та ускладнень, викликаних цими агентами [3, 5].

За рекомендаціями FDA (Food and Drug Administration - управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів, США), існують три основні групи захворювань, при яких показано (англ. on-label - регламентовано) використання ІГВВ:

Імунодефіцитні стани:

а) первинні (наприклад, вроджена агамаглобулінемія, синдром Віскот- та-Олдрича, тяжкий комбінований імунодефіцит та ін.);

б) вторинні (зокрема хронічна лімфоїдна лейкемія, ВІЛ-інфекція в педіатрії, алогенна трансплантація кісткового мозку тощо).

Аутоімунні чи/або запальні захворювання (наприклад, хронічна демієлінізуюча полінейропатія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, синдром Кавасакі, синдром Гійена-Барре, системний червоний вовчак, тяжка міастенія, хвороба Альцгеймера та багато інших);

Інфекційні захворювання (профілактика та лікування сепсису, ци- томегаловірусних інфекцій, профілактика гепатиту В та ін.).

Проте, спектр нозологій, при яких використовуються неспецифічні ІГВВ не регламентовано (англ. off-label), постійно розширюється [22]. Таке широке клінічне застосування препаратів ІГВВ не тільки дозволило підвищити і прискорити лікувальний ефект при багатьох патологічних станах, але й виявило проблему їхньої безпечності [8].

В останні два десятиліття за кордоном ретельно вивчаються і широко обговорюються в науковій літературі побічні дії та ускладнення, що виникають на тлі ІГВВ-терапії. На жаль, у доступній вітчизняній науковій літературі даних про проведення рандомізованих досліджень щодо побічних ефектів при клінічному застосуванні внутрішньовенних імуноглобу- лінів не знайдено. Проте такі побічні реакції іноді виникають при застосуванні комерційних ІГВВ, незалежно від фірми-виробника, бо кожен препарат імуноглобуліну має унікальний біохімічний склад, що обумовлює різний клінічний ефект. імуноглобулін біопрепарат клінічний внутрішньовенний

Побічні негативні реакції, за різними даними, зустрічаються у 1-15% випадків застосування ІГВВ [1]. В основному, вони проявляються у вигляді малих системних реакцій, що виникають у перші три доби після введення препарату і супроводжуються головним болем, лихоманкою, слабкістю, міалгією, вазомоторними порушеннями та ін. Однак, іноді спостерігаються тяжкі побічні ефекти, які можуть з'явитися як під час застосування препарату та у перші години після його введення, так і через декілька днів або тижнів після проведення ІГВВ-терапії.

Одними з таких тяжких ускладнень клінічного застосування ІГВВ є анафілактичні реакції, які переважно з'являються безпосередньо під час або одразу після введення препарату і частіше за все обумовлені одним чи декількома факторами:

наявністю в препаратах ІГВВ фрагментів і комплексів молекул іму- ноглобулінів, а також низькомолекулярних поліпептидів, які при потраплянні у кров'яне русло пацієнта активують систему комплемента;

присутністю вазоактивних речовин у препараті (наприклад, калікреї- на), що призводять до вазомоторних та кардіоваскулярних порушень;

наявністю стабілізатора в препараті (при підвищеній чутливості пацієнта до злакових - можливі реакції на ІГВВ, що стабілізований мальтозою; при непереносимості фруктози є загроза алергічних реакцій на препарат, що містить сорбітол);

вродженим або набутим дефіцитом IgA у хворого, якому застосовано ІГВВ, що містить даний клас імуноглобулінів. При потраплянні у кров'яне русло алогенні IgA здатні викликати у таких пацієнтів формування анти-IgA АТ і запускати механізм анафілактичної реакції;

недотриманням витримки температурного режиму препарату, що вводиться (він повинен бути прогрітий до кімнатної температури - для дорослих, дітям - до температури тіла).

Усе це потребує від клініцистів дуже ретельного підходу до вибору препаратів внутрішньовенних імуноглобулінів для таких пацієнтів, обов'язкового визначення їхнього імунного статусу перед початком ІГВВ- терапії, а також дотримання основних принципів застосування даної групи біопрепаратів, про що буде сказано нижче.

У зарубіжній науковій літературі зустрічаються повідомлення про випадки гемолізу еритроцитів і виникнення гострої гемолітичної анемії на тлі застосування ІГВВ. Це пояснюється тим, що в комерційних препаратах внутрішньовенних імуноглобулінів містяться алогенні антиеритроци- тарні АТ проти антигенів системи АВ0 та резус. Дані АТ присутні у сировині - донорській плазмі, з якої виготовляються ІГВВ, і в процесі виробництва повністю не видаляються, тому їх титр обов'язково, за вимогами Європейської та Державної Фармакопей [2], повинен контролюватися в готовому препараті фірмами-виробниками. Так, при проведенні досліджень з визначення імуногематологічної безпечності шести серій вітчизняного комерційного ІГВВ нами було встановлено, що алогенні антиеритроцитарні АТ містилися в усіх серіях препарату; 2/3 зразків ІГВВ мали граничні значення титрів анти-А та анти-В аглютинінів, що регламентуються нормативними документами - 1:64, анти-D АТ - 1:8; в одному зразку титр анти-D АТ перевищував допустимі норми і дорівнював 1:16. Отримані дані свідчать про те, що при клінічному використанні препаратів ІГВВ у реципієнта існує загроза можливого виникнення гемолітичних ускладнень.

Враховуючи вищенаведене, для попередження таких ускладнень необхідно обов'язково проводити контроль гемолізу еритроцитів у пацієнтів групової належності А(ІІ), В(ІІІ), АВ(!У) і резус-позитивних хворих на тлі імунотерапії, особливо при: використанні ІГВВ у високих дозах (1-2 г/кг), впродовж тривалого часу і наявності граничних значень показників титру антиеритроцитарних АТ у комерційному препараті імуноглобуліну, що застосовується (титр обов'язково вказується виробником у сертифікаті на серію препарату). За даними наукової літератури, рекомендовано проводити моніторинг пацієнтів високого ризику виникнення гемолізу у перші три дні після застосування ІГВВ [8].

Іноді ІГВВ-терапія ускладнюється ураженням центральної нервової системи, що проявляється тяжким головним болем, виникненням асептичного менінгіту та інсультів. Найчастіше вони спостерігаються у пацієнтів, які мають в анамнезі захворювання судин головного мозку, гіпертонічну хворобу та ін. Механізм виникнення таких ускладнень поки що до кінця не з'ясований. Але вважається, що при довготривалому і високодо- зовому (> 1 г/кг) застосуванні препарату молекули алогенного імуногло- буліну здатні проникати через гемато-енцефалічний бар'єр і викликати асептичне запалення, ознаки якого проявляються впродовж 3 -5 днів після введення ІГВВ. Асептичний менінгіт не має нічого спільного з інфекційним і потребує лише тільки симптоматичної терапії.

У деяких хворих лікування внутрішньовенними імуноглобулінами може призводити до виникнення азотемії та/або гострої ниркової недостатності [6, 11] через ураження епітелію канальців карбогідратами (містяться в біопрепаратах у якості стабілізаторів) або продуктами деструкції еритроцитів (у разі застосування гіпоосмоляльних розчинів імуноглобуліну). Частіше за все такі реакції спостерігаються при використанні 10% розчинів ІГВВ, збільшенні швидкості їх введення (> 0,08 мл/кг/хв), а також при застосуванні препаратів, осмоляльність розчинів яких значно відрізняється від фізіологічних значень (діапазон фізіологічної осмоляльності - від 280 до 300 мосмоль/кг), або які стабілізуються цукровмісними речовинами (глюкозою, мальтозою, сорбітолом) [3, 4]. Тому клініцистам треба звертати увагу на ретельний підбір ІГВВ пацієнтам, які в анамнезі мають захворювання нирок або порушення їх функції. У таких випадках слід використовувати нормоосмоляльні розчини препаратів, що містять в якості стабілізатора амінокислоту гліцин [3].

В останні роки в літературі з'явилося багато повідомлень щодо тром- ботичних ускладнень (ТУ) на тлі застосування ІГВВ у вигляді тромбозу глибоких вен, інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, тромбоемболії легеневих артерій та ін. [8, 9]. Механізм виникнення цих процесів складний і не зовсім з'ясований, тому потребує подальшого вивчення. Вважається, що введення високих доз концентрованих розчинів (переважно 10%) імуноглобуліну, порушення швидкості введення, з одного боку, викликає підвищення в'язкості крові і спазм судин, з іншого - запускає складний процес активації прокоагулянтів через систему комплемента. Крім того, в літературі є повідомлення, що через недостатнє очищення в процесі виробництва деякі комерційні препарати ІГВВ містили залишки факторів згортання крові, які теж викликали ТУ. Найчастіше такі побічні дії внаслідок імунотерапії спостерігали у хворих, які мали фактори ризику: підвищену в'язкість крові, гіперкоагуляційні стани, атеросклероз судин, ТУ в анамнезі тощо. У зв'язку з цим для попередження таких негативних проявів ІГВВ-терапії, як ТУ, клініцистам необхідно більш ретельніше підходити до збору анамнестичних даних, а також обов'язково проводити попередній моніторинг показників системи гемостазу у пацієнтів з обтяженим анамнезом.

Отже, враховуючи вищенаведене, можна констатувати, що переважна більшість небажаних реакцій та ускладнень при введенні ІГВВ пов'язана із використанням високих доз препаратів, порушенням швидкості їх введення, довго- тривалістю застосування, а також обумовлена їхнім біохімічним складом.

Проте, на частоту виникнення побічних ефектів також впливає багато інших факторів, зокрема, складність основного захворювання або супутньої патології, загальний стан пацієнта, його вік та ін. [3, 9]. Тому обов'язковою умовою попередження розвитку небажаних реакцій при клінічному застосуванні ІГВВ є урахування індивідуальних факторів для кожного конкретного пацієнта.

Для запобігання вищевказаним негативним наслідкам при застосуванні ІГВВ необхідно обов'язково додержуватись деяких основних принципів [3, 5, 7]:

препарати ІГВВ необхідно обирати з точки зору фармакологічного профілю і безпечності, доведеної в ході багаторічного клінічного застосування;

замісну або імуномодулюючу ІГВВ-терапію призначають суворо за показаннями, і, якщо вона необхідна, то починати її треба як можна раніше;

введення ІГВВ завжди повинно бути обов'язково зафіксовано в історії хвороби пацієнта (показання, обґрунтування дози, протокол введення препарату);

режим дозування ІГВВ для хворого підбирають індивідуально, в залежності від показань, тяжкості захворювання, стану імунної системи, індивідуальної переносимості препарату;

хворим, у яких відсутні або знижена кількість IgA у сироватці крові, введення ІГВВ проводять лише за особливими показаннями з використанням препаратів із мінімальним вмістом даного класу Ig;

ГВВ-терапію здійснюють тільки в умовах стаціонару при додержанні правил асептики та антисептики;

перед застосуванням розчин ІГВВ повинен бути прогрітий до кімнатної температури (при використанні у дорослих) або температури тіла дитини;

не можна застосовувати каламутні та розчини препарату, що містять осад (деякі розчини ІГВВ мають опалесціювальне забарвлення, що не є ознакою їх неякісності);

введення розчину ІГВВ здійснюють через окрему інфузійну систему, внутрішньовенно, крапельно;

необхідно суворо дотримуватися рекомендованої швидкості введення, тому що при її порушенні можуть виникнути тяжкі побічні ефекти.

За даними наукової літератури, швидкість введення ІГВВ у дітей коливається від 0,08 до 0,5 мл/хв (у залежності від маси тіла). Для дорослих початкова швидкість введення складає 0,5-1,0 мл/хв - протягом перших 15 хв (15 крапель/хв), потім 1 мл/хв - у наступні 15 хв (20 крапель/хв). За умови відсутності будь-яких небажаних побічних реакцій кількість препарату, що залишилась, може бути введена зі швидкістю 1,2-1,5 мл/хв (25-30 крапель/хв). Треба також враховувати те, що швидкість введення розчинів препарату з високою осмоляльністю повинна бути знижена у порівнянні з загальнорекомендованою (для попередження гемодинаміч- них порушень) [1, 3-5].

Основними протипоказаннями до застосування ІГВВ є:

наявність у анамнезі пацієнта тяжких системних реакцій, анафілактичного шоку на введення компонентів і препаратів крові;

відсутність або різке зниження концентрації IgA в сироватці крові хворого з вродженим дефіцитом IgA.

Проблема безпеки клінічного застосування ІГВВ-терапії також тісно пов'язана з якістю цих препаратів. Відомо, що якість кінцевого продукту, виготовленого із плазми крові донорів, перш за все, залежить від якісної сировини - плазми, що використовується для фракціонування. Проведений аналіз нормативної документації, що регламентує заготівлю донорської плазми та виробництво ІГВВ, показав, що існує нагальна потреба у посиленні вимог до якості вихідної сировини (плазми крові донорів для фракціонування). Крім того, належна якість кінцевого продукту, зокрема ІГВВ, залежить від сурового дотримання виробниками технологічного процесу його виготовлення на етапах очищення препарату від баластних білків.

Широке обговорення у вітчизняній науковій літературі не тільки ефективності клінічного застосування даної групи препаратів, але й негативних наслідків проведеної імунотерапії буде сприяти підвищенню якості виробництва ІГВВ.

Підсумовуючи вищенаведені дані наукової літератури і результати власних досліджень, слід ще раз підкреслити важливість безпечності клінічного застосування внутрішньовенних імуноглобулінів. Для попередження ускладнень при проведенні ІГВВ-терапії необхідно дотримуватись наведених у роботі основних принципів використання внутрішньовенних імуноглобулінів.

Література

1. Аверченков В.М. Внутривенные иммуноглобулины: механизм действия и возможности клинического применения / Аверченков В.М., Палагин И.С. // Клин. микробиологическая и антимикробная химиотерапия. - 2004. - Т. 6, № 3. - С. 273-281.

2. Державна Фармакопея України : в 3 т. / Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». - [2-е вид.]. - Харків : Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2014. - Т. 2. - 724 с.

3. Донюш Е.К. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике / Е.К. Донюш // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 47-57.

4. Осмоляльность препаратов внутривенных иммуноглобулинов человека / Л.В. Радыгина, Т.В. Короткова, Л.К. Лаптева, В.В. Анастасиев // Вестник службы крови России. - 2006. - № 2. - С. 26-28.

5. Румянцев А.Г. Основные свойства внутривенных иммуноглобулинов и показания к их применению / А.Г. Румянцев // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунологии в педиатрии. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 39-50.

6. Acute renal failure and intravenous immune globulin: occurs with sucrose- stabilized, but not with D-sorbitol-stabilized, formulation / S.A. Chapman, K.L. Gilkerson, T.D. Davin, M.R. Pritzker // Ann. Pharmacother. - 2004. - Vol. 38, № 12. - Р. 2059-2067.

7. Berger M. Principles of and advances in immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiency / Berger M. // Immunol. Allergy Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 28, № 2. - Р. 413-437.

8. Carbone J. Adverse Reaction and Pathogen Safety of Intravenous Immunoglobulin / J. Carbone // Cur. Drug Safety. - 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 9-18.

9. Case-control study of thromboembolic events associated with IV Immunoglobulin / J.B. Caress, L. Hobson-Webb, L.V. Passmore [et al.] / J. Neurol. - 2009. - Vol. 256, № 3. - P. 339-342.

Размещено на Allbest.ru