Сучасна імунна терапія гострого лімфобластного лейкозу

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

НАМН України

Сучасна імунна терапія гострого лімфобластного лейкозу

Т.П. Перехрестенко

Київ, Україна

Резюме

Лікування пацієнтів із резистентними та рецидивуючими формами гострого лімфобластного лейкозу (р/р ГЛЛ) становить невирішену проблему у всьому світі через вкрай низький відсоток досягнення та утримання ремісій, особливо після застосування salvage режимів. Друга ремісія досягається не більше ніж у 20-30% пацієнтів. Медіана загальної виживаності у даної групи пацієнтів не перевищує 5 міс. На сьогоднішній день розробляються нові патогенетичні підходи з урахуванням гетерогенності пухлини для отримання молекулярної ремісії, котра є запорукою тривалої відповіді, навіть без проведення подальшої алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), про що свідчать наведені у статті результати клінічних досліджень. Надано огляд клінічного застосування моноклональних антитіл, спрямованих на CD20, CD19, CD22, котрі експресуються лейкозними клітинами пацієнтів з ГЛЛ. Показана висока ефективність імунної терапії із досягненням MRD (minimal residual disease)-негативного статусу. Значні успіхи лікування р/р ГЛЛ продемонстровані у клінічних випробуваннях при застосуванні генетично модифікованих Т-клітин із хімерними антигенами рецептора Т-клітин (CAR-T). Майбутніми підходами до лікування пацієнтів з ГЛЛ розглядаються персоналізація та додавання таргетних препаратів до хіміотерапевтичних схем першої лінії з метою якнайшвидшого досягнення глибокої молекулярної відповіді, що збільшує тривалість безпрогресивної та вільної від подій виживаності.

Ключові слова: огляд; таргетна терапія ГЛЛ; ритуксимаб; блінатумомаб; інотузумаб; CAR-T.

Abstract

Modern imunnotherapy for acute lymphoblastic leukemia

T.P. Perekhrestenko, State Institution «Institute of Haematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in adults remains a challenge, as the delivery of intensive chemotherapeutic regimens in this population is less feasible than it is in the pediatric population. Over the past several years, a host of novel therapies (eg, immunotherapy and targeted therapies) with better tolerability than traditional chemotherapy are now being introduced into the relapsed/refractory population with very encouraging results. Additionally, insights into how to choose effective therapies for patients while minimizing drug toxicity through pharmacogenomics and the use of minimal residual disease (MRD) monitoring to escalate/de-escalate therapy have enhanced our ability to reduce treatment-related toxicity.

This has led to the design of a number of clinical trials which incorporate both novel therapeutics as well as MRDdirected treatment pathways into the frontline setting. Today, new pathogenetic approaches are being developed, taking into account the heterogeneity of the tumor to obtain molecular remission, which is the key to a long-lasting response, even without further allogenic transplantation, as evidenced by the results of clinical studies. The clinical application of monoclonal antibodies directed to CD20, CD19, CD22, which are expressed by leukemic cells of patients with ALL, is provided. Considerable successes in the treatment of relapsed/refractory ALL have been demonstrated in clinical trials using genetically modified T-cells with chimeric T-cell receptor antigens (CAR-T).

The use of increasingly personalized treatment strategies for specific disease subsets combined with standardized and rapid molecular diagnosis testing in the initial diagnosis and frontline treatment of ALL will hopefully lead to further improvements in survival for our adult patients. Thus, inclusion in therapy programs for patients with relapsed/refractory ALL monoclonal antibodies significantly improves outcomes even in very high-risk groups. The appointment of immune therapy may change the paradigm of treating patients with relapsed/refractory ALL and replace allogenic transplantation.

Keywords: review; targeted therapy for ALL; rituximab; blinatumomab; inotuzumab; CAR-T.

Загальна відповідь на терапію пацієнтів дорослого віку з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) залишається на сьогоднішний день незадовільною у всьому світі. Частота рецидивів зберігається високою, відсоток досягнення другої ремісії не перевищує 20-30% при застосуванні salvage терапії. Медіана загальної виживаності у пацієнтів з рецидивом складає 3-5 місяців, включаючи хворих, яким проведено алогенну трансплантацію гемопоетичних клітин [1]. Виходячи з таких даних, розробка нових підходів лікування хворих на ГЛЛ є надзвичайно актуальною. Даний огляд сфокусований на призначенні імунної терапії із застосуванням моноклональних антитіл та CAR-T терапії при лікуванні рецидивів та резистентних форм ГЛЛ (р/р ГЛЛ).

Як відомо, 80% випадків ГЛЛ мають pre-B-клітинний імунофенотип з більш ніж 90% експресією CD19 та більш ніж 80% експресією CD22. Незважаючи на те, що тільки половина pre-B-ГЛЛ експресують CD20, успіхи застосування анти-CD20 моноклонального антитіла (МкАт) ритуксимабу при лікуванні CD20+ неходжкінських злоякісних лімфом призвели до проведення та завершення третьої фази двох клінічних випробувань з вивчення ефективності комбінації ритуксимабу та хіміотерапії (ХТ) у дорослих хворих на ГЛЛ в першій лінії терапії. Хоча тільки у половині випадків pre-B-ГЛЛ спостерігається експресія CD20 на >20% лімфобластів, присутність даного антигену асоціюється зі скороченням часу ремісії та погіршенням загальної виживаності у дорослих пацієнтів з ГЛЛ [2, 3]. У клінічному дослідженні GRALL-2003 показано, що збільшення частоти рецидивів відбувалося у CD20⁺пухлинних клітинах хворих на ГЛЛ з високою кількістю лейкоцитів (>30х10⁹/л) [4].

У клінічному випробуванні за участю 237 пацієнтів з pre-B-ГЛЛ, які отримували протокольну ХТ (Berlin-Frankfurt-Munich), продемонстровано збільшення числа бластів з CD20+ експресією, яке зростало з 45% до 81% на 15 добу та було предиктором відсутності відповіді.

Такі дані сприяли застосуванню анти CD20 МкАт у комбініції з ХТ для лікування пацієнтів з ГЛЛ [5].

У дослідженні GMALL group ритуксимаб додавався до стандартної терапії пацієнтів 18-55 років з проміжним ризиком CD20+ pre-B-ГЛЛ. Ритуксимаб призначався перед кожним курсом індукційної терапії та перед кожним з 6 курсів консолідації у загальній кількості 8 введень [6].

Результати дослідження показали, що у групі з ритуксимабом, порівняно з контрольною групою, рівень повної молекулярної відповіді складав 60% проти 19% на 21-й день, 89% проти 57% через 16 тижнів. DCR (коефіцієнт контролю захворювання) складав 75% vs 54%, р<0,009. Таким чином, обидва дослідження продемонстрували покращення безпрогресивної та вільної від подій виживаності при додаванні до ХТ анти-CD20 МкАт у пацієнтів молодших 60 років з CD20⁺ ГЛЛ порівняно з контрольною групою.

Блінатумомаб (Blinatumomab) біспецифічне, поєдане з Т-клітиною BiTE антитіло, що складається з легких та важких ланцюгів анти-CD19 антитіла, зв'язаного через неімуногенні шляхи з анти-СП3-антитілом. ВІТЕ антитіла є новим класом біспецифічних одноланцюгових антитіл, що спрямовують цитотоксичні Т-лімфоцити на пухлинні клітини. CD19 найчастіше експресується В-ГЛЛ клітинами та має найвищу щільність експресії. CD19 відноситься до типу І трансмембранного протеїну сімейства імуноглобулінів-регуляторів В-клітинної проліферації та диференціації шляхом модуляції В-клітинного рецептора. МкАт взаємодіє з Т-клітинами для прямого лізису CD 19' клітин. Активація Т-клітин індукує опосередковану смерть клітин-мішеней [7]. Вперше блінатумомаб був застосований для лікування мінімальної резидуальної хвороби (MRD). У пілотному дослідженні пацієнти отримували 4 цикла препарату до досягнення ремісії та ще 3 додаткових при збереженні відповіді. Пацієнти могли отримати алогенну ТСГК у будь-який час. Результати досліджень продемонстрували, що 16 з 20 (80%) пацієнтів ставали MRD-негативними після перших 4-тижневих циклів з медіаною спостереження 405 днів. Всі 16 зберігали повну відповідь. 60% та 50% пацієнтів залишалися в ремісії через 33 міс та 5 років відповідно [8]. 5 з 9, тих, хто отримав алогенну ТГСК, зберігали довготривалу ремісію так само як 5 з 1 1, які не пройшли алогенну ТГСК [9].

Фаза ІІ дослідження ефективності блінатумомаба при р/р ГЛЛ була проведена у першому клінічному дослідженні, що включало пацієнтів після декількох salvage режимів або після алогенної ТГСК [10]. Загальна відповідь (повна ремісія, повна ремісія без відновлення гематологічніх показників) складала 69% після двох циклів терапії. Медіана загальної виживаності дорівнювала 9,8 місяців. Відповідь на лікування була кращою після першого salvage режиму (11 з 11 пацієнтів досягли повної ремісії), після двох та більше режимів 6 з 10, після алогенної ТГСК 8 з 15.

Друге дослідження фази ІІ включало пацієнтів з ініціально резистентним ГЛЛ, рецидивом впродовж 12 міс після першої ремісії, з рецидивом після алогенної ТГСК та резистентними до першого salvage режиму [11]. Загальна кількість пацієнтів дорівнювала 189, блінатумомаб вводився у кількості 5 інфузій. Повна відповідь склала 53% після 2-х циклів, медіана загальної відповіді дорівнювала 6,1 місяців. Хоча медіана утримання відповіді була коротшою порівняно з першим дослідженням, натомість слід брати до уваги, що дане дослідження включало пацієнтів групи надвисокого ризику. молекулярний ремісія гострий лімфобластний лейкоз виживаність

Фаза ІІІ порівняння блінатумомабу зі стандартною ХТ при р/р ГЛЛ включала 405 пацієнтів з ГЛЛ, у тому числі пацієнтів із рецидивом після алогенної ТГСК [12]. Блінатумомаб призначався 271 пацієнтам, решта отримували стандартну ХТ. Випадки Ph⁺ ГЛЛ не оцінювалися у даному дослідженні. Повна ремісія, повна ремісія без гематологічного відновлення та без повного відновлення тромбоцитів у групі з блінатумомабом складала 44% проти 25% у групі з ХТ протягом перших 12 тижнів терапії (p=0,003).

У фазі ІІІ клінічних випробувань було продемонстровано залежність досягнення ремісії від кількості застосованих salvage режимів. Так, після першого режиму MRD-негативний статус досягався у 53% пацієнтів, після 2-х у 40% та у 35% після 3-х та більше режимів [13]. Незважаючи на це, ефективність терапії при застосуванні блінатумомабу була значно вищою порівняно з ХТ. Молекулярна відповідь у групах ХТ складала 35%, 16%, 11,5% після затосування одного, двох, трьох та більше salvage режимів відповідно.

Відповідь також залежала від кількості бластів у кістковому мозку перед початком терапії блінатумомабом. При числі бластів менше 50% повна молекулярна відповідь досягалася у 65,5% пацієнтів (проти 34% у групі ХТ ). При кількості бластів більше 50% у 34,4% (проти 24,6% у групі ХТ) [14].

Блінатумомаб демонструє унікальну токсичність при порівнянні з ХТ, що включає синдром вивільнення цитокінів та нейротоксичність з частотою виникнення 4,9% та 9,4%, відповідно. Запобігти їх виникненню можливо призначенням стероїдів перед введенням МкАт [15].

Інотузумаб озогаміцін (Inotuzumab ozogamicin) МкАт, котре застосовується для терапії р/р ГЛЛ, представляє собою кон'югат антитіл до лікарського засобу, що комбінує цитотоксичний агент каліхеаміцин з гуманізованим анти-CD22 антитілом через неімуногенні шляхи [1].

Визначення ефективності та безпеки щотижневого введення інотузумабу було протестовано в рандомізованому дослідженні ІІІ фази, у котре увійшли 326 пацієнтів (Ph-/Ph+) після одного чи двох salvage режимів. Важливим виявився значно вищий відсоток пацієнтів, які змогли у подальшому отримати алогенну ТГСК у групі з інотузумабом порівняно з групою ХТ (41% проти 11%), що свідчить про високу ефективність даного МкАТ із можливістю досягнення повної ремісії без урахування наявності несприятливої хромосомної аномалії [16]. Висока ефективність, незалежно від пухлинного навантаження, сприяла включенню інотузумабу у першу лінію терапії дорослих молодого віку (18-39 років), які традиційно мають гіршу відповідь порівняно з пацієнтами дитячого віку. Загальний відсоток MRD-негативності складав 78,4% проти 28,1% у групі ХТ.

Фаза ІІІ продемонструвала, що після першого salvage режиму повна молекулярна відповідь дорівнювала 87,7% (у групі ХТ 28,8%), після другого 66,7% (у групі ХТ 30,6%) [17].

На відміну від блінатумомабу ефективність інотузумабу була високою незалежно від ініціального вмісту бластів у кістковому мозку. Так, при кількості бластів менше 50% повна молекулярна відповідь досягалася у 86,7% пацієнтів (проти 41,4% у групі ХТ). Навіть при кількості бластів більше 50% MRD-негативний статус досягали 78% пацієнтів (проти 24,4% у групі ХТ) [17]. Токсичність інотузумабу проявляється печінковою недостатністю, збільшенням білірубіну, АЛТ, АСТ та небезпечною для життя при швидкому прогресуванні вено-оклюзійною хворобою. FDA (Food and Drug Administration) схвалив новий агент дефібротід, що дозволяє ефективно лікувати дане ускладнення.

Американське товариство клінічної онкології (ASCO) в щорічній доповіді «Успіхи клінічної онкології 2018» (Clinical Cancer Advances 2018) визнало CAR-T клітинну терапію головним досягненням року. Одна з вражаючих нових стратегій лікування застосування генетично модифікованих Т-клітин з химерними антигенами рецептора Т-клітин (CAR-T). Аутологічні Т-клітини пацієнта збираються та трансдукуються з химерним рецептором для CD19, що експресується на високому рівні на В-лімфобластах, через що Т-клітини стають здатними проявляти цитотоксичну дію на клітини пухлини, котрі експресують таргетний антиген. Дослідження MSKCC 55-57 group включало 44 пацієнта: 26 після 3-х ліній терапії, 18 після алогенної ТГСК. 37 отримали повну відповідь, серед яких 30 були MRD-негативними. Загальна виживаність дорівнювала 65% протягом 6 місяців, а для MRD-негативних 80% [18].

FHCRC58 group застосовували унікальний процес, при якому кількість CD4 та CD8 клітин була штучно збільшена, клітини вводилися окремо у співвідношенні 1:1 [19]. За результатами дослідження серед 26 пацієнтів віком 20-73 роки 24 досягли повної відповіді, 22 були MRD-негативними.

Токсичність включала синдром вивільнення цитокінів, нейротоксичність з набряком мозку [20].

Таким чином, включення у програми терапії хворих на р/р ГЛЛ МкАт значно покращує результати терапії навіть у групах надвисокого ризику. Призначення МкАт та проведення CAR-T терапії може змінити парадигму лікування хворих на р/р ГЛЛ та замінити алогенну ТГСК, оскільки отримано обнадійливі результати, що демонструють вражаючий відсоток повних молекулярних відповідей, у тому числі після посттрансплантаційних рецидивів. На сьогоднішній день FDA схвалило застосування МкАт для лікування р/р ГЛЛ. У найближчому майбутньому планується схвалення додавання зазначених імунних агентів до ХТ у першій лінії, тому що досягнення ранньої молекулярної відповіді асоціюється з тривалою безпрогресивною та вільною від подій виживаністю. Також вказується на необхідність запровадження персоналізованого підходу з урахуванням гетерогенності ГЛЛ та ризиків токсичності.

Література

1. Leonard J., Stock W. Progress in adult ALL: incorporation of new agents to frontline treatment. Hematology: American Society of Hematology Education Program. 2017 Dec: 28-36.

2. Thomas D.A., O'Brien S., Kantarjian H.M., et al. Monoclonal antibody therapy with rituximab for acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009; 23(5):949-71.

3. Thomas D.A., O'Brien S., Faderl S., et al. Chemoimmunotherapy with a modifiedhyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in denovo Philadelphia chromosomenegative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(24):3880-89.

4. Maury S., Chervet S., Thomas X., et al; for GRAALL. Rituximab in Blineage adult acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016; 375(11):1044-53.

5. Huguet F., Leguay T., Raffoux E., et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009;27(6):911-918. [PubMed].

6. Dugas M., Messerer D., Hasford J., et al. German multicenter study group for adult ALL (GMALL): recruitment in comparison to ALL incidence and its impact on study results. Ann Hematol. 2003 Feb;82(2):83-7.

7. Hoffmann P., Hofmeister R., Brischwein K., et al. Serial killing of tumor cells by cytotoxic T cells redirected with a CD19-/CD3-bispecific single-chain antibody construct Int J Cancer. 2005 May 20;115(1):98-104.

8. Leonard J., Stock W. Progress in adult ALL: incorporation of new agents to frontline treatment. Hematology: American Society of Hematology Education Program. 2017 Dec: 28-36.

9. Thomas D.A., O'Brien S., Kantarjian H.M., et al. Monoclonal antibody therapy with rituximab for acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009; 23(5):949-71.

10. Thomas D.A., O'Brien S., Faderl S., et al. Chemoimmunotherapy with a modifiedhyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in denovo Philadelphia chromosomenegative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(24):3880-89.

11. Maury S., Chervet S., Thomas X., et al; for GRAALL. Rituximab in Blineage adult acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016; 375

12. Huguet F., Leguay T., Raffoux E., et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009;27(6):911-918. [PubMed].

13. Dugas M., Messerer D., Hasford J., et al. German multicenter study group for adult ALL (GMALL): recruitment in comparison to ALL incidence and its impact on study results. Ann Hematol. 2003 Feb;82(2):83-7.

14. Hoffmann P., Hofmeister R., Brischwein K., et al. Serial killing of tumor cells by cytotoxic T cells redirected with a CD19-/CD3-bispecific single-chain antibody construct Int J Cancer. 2005 May 20;115(1):98-104.

15. Topp M.S., Kufer P., Gоkbuget, et al. Targeted therapy with the T-cellengaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol. 2011 Jun 20;29:2493-8.

16. Topp M.S., Gokbuget N., Zugmaier G., et al. Long-term follow-up of hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL. Blood. 2012 Dec 20; 120(26):5185-7.

17. Topp M.S., Gokbuget N., Zugmaier G., et al. Phase II trial of the antiCD 19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4134-40.

18. Topp M.S., Gokbuget N., Stein A.S., et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan; 16(1):57-66.

19. Kantarjian H., Stein A., Gokbuget N., et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017

20. Topp M.S., Kufer P., Gоkbuget, et al. Targeted therapy with the T-cellengaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol. 2011 Jun 20;29:2493-8.

21. Topp M.S., Gokbuget N., Zugmaier G., et al. Long-term follow-up of hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL. Blood. 2012 Dec 20; 120(26):5185-7.

22. Topp M.S., Gokbuget N., Zugmaier G., et al. Phase II trial of the antiCD 19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4134-40.

23. Topp M.S., Gokbuget N., Stein A.S., et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):57-66.

24. Kantarjian H., Stein A., Gokbuget N., et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. Mar 2;376(9):836-847.

25. Gokbuget N., Zugmaier G., Klinger M., et al. Long-term relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab for the treatment of patients with minimal residual disease in Blineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2017 Apr; 102(4):e132-e135.

26. Gokbuget N., Dombret H., Bonifacio M., et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Lancet Oncol. 2015 Jan; 16(1):57-66.

27. Frey N.V., Porter D.L. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2; 2016 (1):567-572. Review.

28. Kantarjian H.M., DeAngelo D.J., Stelljes M., et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2016 Aug 25; 375(8):740-53.

29. Kantarjian H., Thomas D., Jorgensen J., et al. Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2013 Aug 1;119(15):2728-36.

30. Gokbuget N., Zugmaier G., Klinger M., et al. Long-term relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab for the treatment of patients with minimal residual disease in Blineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2017 Apr; 102(4):e132-e135.

31. Gokbuget N., Dombret H., Bonifacio M., et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Lancet Oncol. 2015 Jan; 16(1):57-66.

32. Frey N.V., Porter D.L. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2; 2016 (1):567-572. Review.

33. Kantaijian H.M., DeAngelo D.J., Stelljes M., et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2016 Aug 25; 375(8):740-53.

34. Kantarjian H., Thomas D., Jorgensen J., et al. Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2013 Aug 1;119(15):2728-36.

35. Park J., Riviere I., Wang X., et al. Implications of Minimal Residual Disease Negative Complete Remission (MRD-CR) and Allogeneic Stem Cell Transplant on Safety and Clinical Outcome of CD 19Targeted 19-28z CAR Modified T Cells in Adult Patients with Relapsed, Refractory B-Cell ALL. Blood. 2015; 26: 682.

36. Turtle C.J., Hanafi L.A., Berger C., et al. CD 19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest. 2016 Jun 1;126(6):2123-38.

37. Davila M.L., Riviere I., Wang X., et al. Efficacy and toxicity managment of 19-28z CAR-T cell theraoy in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014; 6(224):224ra25.

38. Park J., Riviere I., Wang X., et al. Implications of Minimal Residual Disease Negative Complete Remission (MRD-CR) and Allogeneic Stem Cell Transplant on Safety and Clinical Outcome of CD19-Targeted 19-28z CAR Modified T Cells in Adult Patients with Relapsed, Refractory B-Cell ALL. Blood. 2015; 26(23): 682.

39. Turtle C.J., Hanafi L.A., Berger C., et al. CD 19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest. 2016 Jun 1;126(6):2123-38.

40. Davila M.L., Riviere I., Wang X., et al. Efficacy and toxicity managment of 19-28z CAR-T cell theraoy in Bcell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014;

Размещено на Allbest.Ru