О некоторых факторах риска развития лейкемического процесса у детей

Размещено на http://www.allbest.ru

Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика

О некоторых факторах риска развития лейкемического процесса у детей

Е.В. Кучер

Резюме

Цель. Изучить особенности генетической конституции детей с острой лейкемией (ОЛ) (стигмы дизэмбриогенеза (качественные и количественные характеристики), родословные, данные акушерского анамнеза матери и анамнеза жизни ребенка), а также профессиональные вредности родителей и оценить их роль в развитии лейкемического процесса.

Материалы и методы. Обследовано 337 детей с ОЛ (225 с ОЛЛ; 112 с ОМЛ) (основная группа) и 401 ребенок без гематологической патологии (контрольная группа). Изучены качественные и количественные характеристики стигм дизэм- бриогенеза, данные генеалогического анализа, акушерского анамнеза матери и анамнестические данные ребенка, а также профессиональные вредности родителей и их вредные привычки.

Результаты. Анализ количественных характеристик стигм дизэмбриогенеза выявил 2-х кратное увеличение малых аномалий развития в количестве более 5 стигм у детей основной группы по отношению к контролю, что свидетельствует об общей генетической отягощенности детей с ОЛ. По результатам генеалогического скрининга злокачественные новообразования различной локализации регистрировались в основной группе в 3 раза чаще по линии матери и в 1,8 раз чаще по линии отца по сравнению с контролем. Установлено, что родители детей, заболевших лейкемией, чаще подвергались вредным воздействиям на производстве, а также злоупотребляли курением. Согласно данным акушерского анамнеза у женщин основной группы чаще, чем в контрольной отмечалось патологическое течение беременности и родов. При сравнении массы тела при рождении детей отмечен более высокий вес новорожденных в основной группе (49% детей с ОЛ имели вес при рождении более 3600,0 по сравнению с 25,9% детей с аналогичными данными в контроле). Более чем у половины детей с ОЛ (62%) диагностирована выраженная лимфоидная гиперплазия.

Выводы. Факторами риска развития ОЛ у детей являются отягощенность родословной онкологической патологией, конституциональные особенности ребенка (большая масса тела при рождении, лимфоидная гиперплазия), а также возраст матери на момент рождения ребенка старше 30 лет, патологическое течение беременности и родов, профессиональные вредности родителей и злоупотребление курением Частота и характер стигм дизэмбриогенеза являются ассоциативным маркером ОЛу детей. генетический анамнез лейкемический

Ключевые слова: дети, острая лейкемия, предрасположенность, стигмы ди- зэмбриогенеза, генеалогический скрининг, конституциональные особенности.

ПРО ДЕЯКІ ФАКТОРИ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ЛЕЙКЕМІЧНОГО ПРОЦЕСУ У ДІТЕЙ

О.В. Кучер

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ

Резюме

Мета. Вивчити особливості генетичної конституції дітей з ГЛ (стигми дизембріогенезу (якісні та кількісні характеристики), родоводи, дані акушерського анамнезу матері і анамнезу життя дітей), а також професійні шкідливості батьків та оцінити їх роль у розвитку лейкемічного процесу.

Матеріали та методи. Обстежено 337 дітей, хворих на ГЛ (225 з ГЛЛ; 112 з ГМЛ) (основна група) та 401 дитина без гематологічної патології (контрольна група). Вивчено якісні та кількісні характеристики стигм дизембріогенезу, дані генеалогічного аналізу, акушерського анамнезу матері та анамнестичні дані дитини, а також професійні шкідливості батьків.

Результати. Результати кількісного аналізу продемонстрували 2-х кратне збільшення малих аномалій розвитку в кількості більше 5 стигм у дітей основної групи по відношенню до контролю, що свідчить про загальну генетичну обтяженість дітей з ГЛ. За результатами генеалогічного скринінгу злоякісні новоутворення різної локалізації реєструвалися в основній групі в 3 рази частіше по лінії матері і в 1,8разів частіше по лінії батька в порівнянні з контролем. Встановлено, що батьки дітей, які захворіли на ГЛ, частіше піддавалися шкідливим впливам на виробництві, а також зловживали курінням. Згідно з даними акушерського анамнезу у жінок основної групи частіше, ніж у контрольній групі зазначалося патологічний перебіг вагітності та пологів. При порівнянні маси тіла при народженні дітей відзначений більш висока вага новонароджених в групі дітей з лейкемією (49% дітей з ГЛмали вагу при народженні більш 3600,0 порівняно з 25,9% дітей з аналогічними даними у контролі). Більш ніж у половини дітей з ГЛ (62%) діагностована виражена лімфоїдна гіперплазія.

Висновки. Факторами ризику розвитку ГЛ у дітей є обтяженість родоводу онкологічною патологією, конституціональні особливості дитини (велика маса тіла при народженні, лімфоїдна гіперплазія), а також вік матері старше 30 років, патологічний перебіг вагітності та пологів, професійні шкідливості батьків і зловживання курінням Частота і характер стигм дизембріогенезу є асоціативним маркером ГЛ у дітей.

Ключові слова: діти, гостра лейкемія, схильність, стигми дизембріогенезу, генеалогічний скринінг, конституціональні особливості.

SEVERAL RISK FACTORS FOR LEUKEMIC PROCESS OF CHILDREN

Kucher E.V.

Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv

Summary

Purpose. To examine stigma disembryogenic (qualitative and quantitative characteristics), the closest relatives' diseases (genealogical screening), parents' occupational hazard, mother's obstetric history data, as well as the history of life of children with AL, later cases AL and assess their role in the development leukemic process.

Materials and methods. The study involved 337 children with acute leukemia c (225 with ALL, AML 112) and 401 children without hematological pathology. The qualitative and quantitative characteristics of stigma disembryogenic, genealogical data analysis, medical history of the child and the mother's obstetric history data, as well as parents' occupational hazard have been examined.

Results. Results of quantitative analysis demonstrated a 2-fold increase in congenital malformations in proves common genetic loading of children with AL. As a result of genealogical screening, malignant neoplasms of different localization were recorded in the main group 3 times more often on the mother's line, and 1.8 times more often on the father's side, in comparison with the control group. It was found that parents of children with AL have been more exposed to the harmful effects on the production and abuse of tobacco. According to the obstetric history of women of the main group, they faced pathological course ofpregnancy and childbirth more frequently than the control group. When comparing birth weight of children with AL, the one of children with leukemia was marked as higher (49% of children with AL had a birth weight over 3600.0, compared with 25.9% in the control group). More than half of children with AR (62%) had been diagnosed with severe lymphoid hyperplasia.

Conclusions. The connection between cancer pathology burdened pedigree, constitutional characteristics of the child and the development of leukemic process was found. Risk factors for AL of children are maternal age over 30 years, pathological course of pregnancy and labor, parents' occupational hazards and abuse of smoking. Disembryogenic Stigma in combination with other genetically determined factors is associative marker of acute leukemia of children.

Keywords: children, acute leukemia, predisposition, stigma disembryogenic, family screening, constitutional features.

Возникновение и развитие у детей онкогематологической патологии, в том числе и острой лейкемии (ОЛ), а также разнообразие клинических проявлений заболевания, ассоциируется с генетическими факторами организма, что обуславливает актуальность проведения исследований по изучению генетических маркеров лейкемического процесса.

На сегодняшний день накоплен большой фактический материал о хромосомных аномалиях, выявляемых с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов, которые маркируют различные варианты лейкемий [1-3]. Доказано, что HLA-специфичности главного комплекса гистосовместимости являются иммуногенетическими маркерами с достаточно высокой степенью ассоциации к ОЛ [4, 5]. Одним из общепризнанных генетических маркеров наследственно обусловленных заболеваний является кожный рисунок пальцев и ладоней кистей рук [6, 7].

Однако четко не определены патогномоничные для различных вариантов ОЛ генетические маркеры, что свидетельствует о необходимости комплексного подхода к данной проблеме, а также расширения спектра изучаемых генетических характеристик. Известно, что характерной чертой хромосомного дисбаланса является множественность пороков развития, затрагивающих различные органы и системы (черепно-лицевые дизморфии, пороки развития скелета, сердечно -сосудистой, нервной и мочеполовой систем). Стигмы дизэмбриогенеза являются неспецифическими признаками эмбрионального дизморфогенеза, отражающими незначительные отклонения в гомеостазе развития, наличие наследственной патологии, а также отклонения, вызванные тератогенными факторами. Единичные врождённые морфогенетические варианты встречаются у практически здоровых детей, однако, наличие множественных микроаномалий развития свидетельствует об общей генетической отягощенности индивидуума. Важным дополнением в клинической диагностике наследственно обусловленных заболеваний является генеалогический метод - неблагоприятный наследственный фон является фактором риска развития наследственно обусловленной патологии. Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, либо выступая в роли этиологического фактора, либо участвуя в патогенезе заболевания. При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. При наличии мутаций в генетических системах репарации ДНК канцерогенные факторы индуцируют развитие злокачественных новообразований. Следует отметить, что наряду с формами злокачественных новообразований, развивающихся на основе унаследованных мутаций имеются также семейные синдромы, предрасполагающие к раку. Признаками наличия таких синдромов в семье являются: 1) широко распространённые злокачественные опухоли у близких родственников (I и II степени родства); 2) несколько близких родственников со сходными формами злокачественных новообразований (например, молочной железы и яичника, кишечника и эндометрия); 3) два члена семьи со сходными редкими формами рака; 4) необычно ранний возраст начала развития злокачественного процесса; 5) двусторонние опухоли парных органов; 6) синхронность или непрерывность возникновения опухолей;

7) опухоли в органах двух разных систем у одного индивида.

Зависимость состояния здоровья детей от возраста родителей, в котором они были зачаты, установлена давно. Известно, что чем старше родители, тем больше у них вероятность возникновения дополнительных мутаций, т.к. к концу репродуктивного периода увеличивается повреждаемость половых клеток, снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам. Кроме того, снижение активности нуклеиновых кислот и интенсивности обмена веществ создают худшие условия для репарации мутационных повреждений в половых клетках. Это приводит к увеличению числа детей с врожденными пороками развития. Согласно литературным данным, у матерей в возрасте старше 35 лет увеличивается риск рождения детей с множественными пороками развития.

Известно, что повреждающие воздействия в периоде беременности (гипоксия, родовая травма, интоксикация, гипотрофия, инфекции), а также симптомы угрозы её прерывания, мало- и многоводие, малая подвижность плода являются неблагоприятным фоном, способствующим возникновению, а впоследствии утяжеляющим течение наследственно обусловленных заболеваний. Тератогены могут оказывать цитоповреждающее действие, вызывать нарушение дифференцировки клеток в зачатках органов или мутации. Доказано тератогенное воздействие ионизирующей радиации, лекарственных веществ (талидомид, диазепам, гидантоин, варфарин, вальпроевая кислота, аминоптерин, стероидные гормоны и др.), вредных привычек (курение, алкоголь), неполноценного питания (дефицит витаминов и микроэлементов), а также биологических факторов (краснуха, цитомегалия).

Данные акушерского анамнеза матери имеют двоякое значение. Часть из них позволяют судить о причине возникновения пороков (сведения о

возможном воздействии тератогенных факторов на производстве, заболеваниях на ранних сроках беременности и применявшихся лекарственных препаратах), другие (наличие компенсированных пороков сердца, некоторых эндокринных и инфекционных завоеваний, гинекологические заболевания и спонтанные аборты в анамнезе) дают возможность выделить группу риска и своевременно провести у женщин комплексную пренатальную диагностику.

Согласно литературным данным, дети с большей массой тела и ростом при рождении имеют больший риск возникновения лейкемий. Кроме того, дети, заболевшие впоследствии лейкемией наряду с большей массой тела и ростом при рождении имеют параллельно и более высокие темпы роста. В результате стимуляции «ростовыми» гормонами лимфоидной ткани, в ней возникают интенсивные пролиферативные процессы, что наряду с клинически констатируемым у детей увеличением лимфоидных органов может служить основанием для выделения формы «акселерационного» лимфатизма как одного из вариантов конституции повышенного риска в отношении возникновения лейкемий.

Цель. Изучить особенности генетической конституции детей с ОЛ (стигмы дизэмбриогенеза, родословные, данные акушерского анамнеза матери и анамнеза жизни ребенка), а также профессиональные вредности родителей и оценить их роль в развитии лейкемического процесса.

Материалы и методы. Обследовано 337 детей c ОЛ (225 с ОЛЛ; 112 с ОМЛ). Контрольную группу составил 401 ребенок без гематологической

патологии. Изучены качественные и количественные характеристики малых аномалий развития, проведен генеалогический скрининг, изучены данные акушерского анамнеза матери и анамнестические данные ребенка, а также профессиональные вредности родителей и их вредные привычки.

Для проведения качественного анализа стигм дизэмбриогенеза, малые аномалии развития были сгруппированы в зависимости от локализации и распределялись следующим образом: аномалии кожи, ее придатков и мышц; пороки развития головы и шеи; скелетные дизморфии (туловище, верхние и нижние конечности); пороки развития внутренних органов и систем. Для осуществления количественного анализа малых аномалий развития, обследованные дети были разделены на 3 группы: имеющие менее 3 стигм дизэмбриогенеза, имеющие от 3 до 5 стигм, а также имеющие более 5 малых аномалий развития.

Клинико-генеалогический анализ базировался на данных родословных, а именно, сведениях о близких родственниках пробанда в нескольких поколениях, данных о состоянии их здоровья и возможных контактах с мутагенами внешней среды как физического, так и химического происхождения, а также о наличии врожденных и наследственных заболеваний в семье.

Результаты и обсуждение. Качественный и количественный анализ стигм дизэмбриогенеза. В результате проведенного анализа малых аномалий развития не было выявлено статистически значимых различий в количественных и качественных характеристиках стигм дизэмбриогенеза у детей с ОЛЛ и ОМЛ. В связи с этим, при дальнейшем анализе дети с различными морфологическими вариантами ОЛ были объединены в одну группу - дети с ОЛ (основная группа).

Результаты количественного анализа указывают на 2-х кратное увеличение малых аномалий развития в количестве более 5 стигм у пациентов с ОЛ по отношению к контролю (рис. 1). Наряду с этим меньшее количество детей основной группы имеют до 3 стигм дизэмбриогенеза. Это свидетельствует об общей генетической отягощенности детей с ОЛ.

Рис. 1. Количественное распределение стигм дизэмбриогенеза у детей основной и контрольной групп.

Следует отметить, что среди больных ОЛ количество детей, имеющих от 3 до 5 стигм увеличено по сравнению с контрольной группой, однако это увеличение недостоверно (p>0,2).

Результаты качественного анализа микроаномалий развития у детей свидетельствуют о том, что не все стигмы дизэмбриогенеза равноценны в своем диагностическом значении (рис. 2).

У детей основной группы наиболее часто встречались эпикант (46% по сравнению с 4% в контроле), искривление мизинца (52% по сравнению с 8% в контроле), синдактилия II-III пальцев стоп (36% по сравнению с 6% в контроле) готическое небо (48% по сравнению с 20% в контроле). В контрольной группе детей наиболее часто отмечались диастаз прямых мышц живота (58%) и деформация ушных раковин (35%). Таким образом, наиболее характерными малыми аномалиями развития для детей с ОЛ являются эпикант, искривление мизинца, синдактилия II-III пальцев стоп и короткопалость. Полученные результаты свидетельствуют о существовании определенной связи между пренатальными факторами и лейкемогенезом.

Рис. 2. Наиболее часто встречающиеся стигмы дизэмбриогенеза у детей основной и контрольной групп.

Генеалогический скрининг. Проанализированы родословные 337 про- бандов основной группы и 401 пробанда контрольной группы. При сборе генеалогического анамнеза особое внимание обращали на наличие сходных пороков развития у родителей, сибсов и других родственников пробанда. Выясняли, не являются ли родители больного кровными родственниками и не эндогамный ли это брак. По результатам генеалогического скрининга злокачественные новообразования различной локализации регистрировались в основной группе у 50 детей (14,8%): у 30 по линии матери (9,0%) и 20 по линии отца (5,8%). Наиболее часто отмечались: рак молочной железы у женщин (19 человек) и рак желудка у мужчин (14 человек). В контрольной группе онкопатология по линии матери встречалась в 3 раза реже, по линии отца - в 1,8 раз. Болезни системы кровообращения прослеживались в основной группе у 23 пациентов по линии матери (6,9%) и 18 - по линии отца (5,3%). В контрольной группе данные заболевания имели место в родословных у 14 человек по материнской линии (3,5%) и 32 - по отцовской (7,9%). Пороки развития сердца и анемии регистрировались несколько чаще среди родственников детей с ОЛ. Эндокринные болезни (сахарный диабет, ожирение) по материнской линии встречались с одинаковой частотой в обеих группах наблюдения, а по отцовской - чаще выявлялись в контроле. В контрольной группе преобладали аллергозы (144 человека (36%): 54 - по линии матери (13,5%), 90 - по линии отца (22,5%)). Следует отметить, что в группе отцов детей основной группы из числа всех болезней системы кровообращения ревматоидный артрит составлял 39,1%. Профессиональные вредности и вредные привычки родителей. Анализ профессиональных вредностей показал следующие результаты: 52 матери (15,3%) и 36 отцов (10,8%) детей основной группы имели контакт с химическими веществами (в контроле соответственно 10,2% и 5,6%); 24 женщины основной группы (7,1%) по характеру своей профессиональной деятельности ежегодно делали рентгенографию органов грудной клетки (в контроле - 2,2%), 11 мужчин в основной и 36 в контрольной группе имели контакт с ионизирующим излучением. Изучение вредных привычек родителей показало, что в основной группе 49,7% отцов и 17% матерей (в контроле - 27% и 7,9% соответственно) злоупотребляли курением. В 32 семьях в основной группе оба родителя имели вредные привычки (курение). Таким образом, родители детей, заболевших ОЛ, чаще подвергались вредным воздействиям на производстве по роду трудовой деятельности, а также злоупотребляли курением по сравнению с контролем.

Особенности акушерского анамнеза матери. Результаты распределения женщин на группы по возрасту на момент рождения ребенка свидетельствуют о том, что в основной группе по сравнению с контролем дети чаще рождались от матерей в возрасте старше 30 лет (21% против 9% в контроле). В наших исследованиях патологическое течение беременности имело место у 197 женщин основной группы (58,5%) и у 139 женщин (34,8%) контрольной. Наиболее часто в обеих группах наблюдения отмечались угроза прерывания беременности и токсикоз 1-3 триместров, однако в основной группе угроза срыва регистрировалась чаще (12,4% против 5,6% в контроле). Кроме того, в основной группе у 24 (7,1%) женщин отмечались вирусные инфекции (в контроле - у 9 (2,3%). 21 женщинам основной и 9 женщинам контрольной групп во время беременности на 1215 неделях проводили рентген-обследование (органов грудной полости, зубов). Характеризуя родоразрешение следует отметить, что у женщин основной группы чаще чем в контроле наблюдалось патологическое течение родов (28,8% против 16,8%). В основной группе кесарево сечение было выполнено у 32 (9,5%) женщин, тяжелые роды с продолжительным безводным периодом имели место у 21 (6,3%) матерей, применение спец- пособий у 19 (5,6%), неправильное положение плода отмечалось у 17 (5%) женщин. В контроле эти состояния регистрировались у 27 (6,5%), 14

(3,4%), 14 (3,4%) и 9 (2,2%) женщин соответственно. Таким образом, у женщин основной группы чаще, чем в контрольной отмечалось патологическое течение беременности и родов.

Особенности анамнеза жизни ребенка. Анализируя осложнения, развившиеся у детей при рождении следует отметить, что дети, впоследствии заболевшие лейкемией, чаще рождались в асфиксии (14,3%) и имели родовую травму (9,8%) по сравнению со здоровыми детьми (6,8% и 5,6% соответственно). Масса тела при рождении детей анализировалась по четырем градациям (IIV): I - вес до 2500,0 г; II - вес от 2600,0 до 3500,0; III - от 3600,0 до 4000,0; IV - более 4000,0. При сравнении массы тела при рождении детей основной и контрольной групп отмечен более высокий вес новорожденных в группе детей с ОЛ. Так, в основной группе количество детей, имеющих вес при рождении более 3600,0 было существенно большим, чем в контрольной группе и соответственно составляло 49% и 25,9%. Наличие выраженной лимфоидной гиперплазии выявлено более чем у половины детей с ОЛ (62%), которая чаще проявлялась со стороны носоглоточного кольца (гиперплазия миндалин и аденоидов). Кроме того, у детей основной группы в анамнезе отмечались частые ангины. По данным аллергологического анамнеза у детей основной группы в 2 раза чаще по сравнению с контролем выявлялась пищевая и медикаментозная аллергия, а также аллергические реакции на вакцинацию. Анализируя данные о профилактической вакцинации детей с ОЛ следует отметить, что 30 человек (9%) не были привитые совсем; по календарю было привито 112 детей (33,3%). Отсроченная вакцинация по медицинским показаниям проводилось 194 детям (57,7%). У детей с ОЛ были проанализированы патологические состояния на протяжении 6-12 месяцев до момента установления диагноза, которые могут являться промоторами процесса лейкемогенеза. Установлено, что 136 детей (43%) имели в анамнезе вирусную инфекцию, 76 (24,1%) - травмы костей.

Таким образом, факторами риска развития ОЛ у детей являются отя- гощенность родословной онкологической патологией, конституциональные особенности ребенка (большая масса при рождении, лимфоидная гиперплазия со стороны носоглоточного кольца), возраст матери старше 30 лет (21% против 9% в контроле), патологическое течение беременности (58,5% против 34,8% в контроле) и родов (28,8% против 16,8% в контроле, а также профессиональные вредности родителей и злоупотребление курением. Частота и характер стигм дизэмбриогенеза являются ассоциативным маркером ОЛ у детей. При проведении скрининговых мероприятий по выявлению у детей предрасположенности к развитию лейкемического процесса, наряду с иммуногенетическими, дерматоглифическими характеристиками, наличием первичных неслучайных хромосомных аномалий целесообразно учитывать результаты количественного и качественного анализа стигм дизэмбриогенеза, генеалогического скрининга, особенности течения беременности и родов у матерей, их возраст на момент рождения ребенка, вредности производства родителей и их вредные привычки, а также данные анамнеза ребенка, что будет способствовать созданию мер, направленных на предотвращение реализации генетической предрасположенности в болезнь.

Литература

Rieder H. Cytogenetic findings in acute lymphoblastic leukemia / H. Rieder,

Fonatsch //Acute leukemias IV. - 2009. - Vol 38. - P. 413-419.

Dohner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia / H. Dohner // Hematology. - 2007. - № 1. - P. 412-419.

Bartolo C. Molecular diagnosis in pediatric acute leukemias / C. Bartolo, DS. Viswanatha // Clin. Lab. Med. - 2010. - Vol. 20. - P. 139-182.

Albert E.D. HLA antigens and haplotypes in acute leukemia / E.D Albert,

Nisperos, E.D. Thomas // Leukemia Research. - 2009. - Vol. 1. - Р.261-269.

Jones E.Y. MHC class II proteins and disease: a structural perspective / E.Y. Jones, L.Fugger, C.Siebold // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. - P. 271-282.

Wertelecki W. Dermatoglyphics and Clinical Genetics / W. Wertelecki, C. Plato // Karyogram. - 2011. - Vol. 8, № 2. -- P. 32-38.

Кучер О.В. Особливості дерматогліфіки у дітей з гострою мієлобластною лейкемією / О.В. Кучер //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 1. - С. 27-30.

Размещено на Allbest.ru