Аналіз ефективності лікування інігібіторами тирозинкінази хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію, які отримували попереднє лікування мієлосаном

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Аналіз ефективності лікування інігібіторами тирозинкінази хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію, які отримували попереднє лікування мієлосаном

Т.П. Перехрестенко

ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», Київ

Резюме

хронічна мієлоїдна лейкемія інігібітор тирозинкінази

Мета - визначити роль попереднього застосування мієлосану у формуванні відповіді на терапію інгібіторами тирозинкінази (ІТК) хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію (ХМЛ) та оцінити ефективність лікування в залежності від тривалості попереднього застосування даного препарату.

Матеріали та методи. Проведено оцінку відповіді на терапію іматинібом 87 пацієнтів, що отримували попереднє лікування мієлосаном. Застосовували критерії відповіді на терапію згідно з рекомендаціями European LeukemiaNet (update 2010).

Результати. Показано, що попереднє застосування мієлосану у хворих на ХМЛ значно погіршує результати терапії ІТК, більше ніж 80% пацієнтів практично не реагують на дію препаратів таргетної дії. Результати досліджень демонструють, що через 6 та 12 міс. лікування ІТК відповідь не залежить, від терміну «передлікованості» мієлосаном. Починаючи з 18 міс. така залежність з ' являється та зберігається через 24 та 36 міс. лікування. Виходячи з отриманих даних, можна передбачити, що пацієнти, що лікувалися більше 43 міс. мієлосаном, отримають незадовільну відповідь на лікування ІТК, а ті, які приймали мієлосан до 23 міс. ще можуть отримати позитивний результат від терапії, хоча відсоток таких хворих незначний.

Висновки. Застосування мієлосану до призначення ІТК є одним із факторів, що значно погіршують результати терапїї препаратами цілеспрямованої дії і можуть бути причиною резистентності. Показано, що через 18, 24 та 36 міс. терапії ІТК спостерігається зв'язок між тривалістю попереднього застосування мієлосану та відповіддю на лікування. Результати досліджень необхідно враховувати при виборі тактики подальшої терапї після лікування мієлосаном.

Ключові слова: хронічна мієлоїдна лейкемія, інгібітори тирозинкінази, мієлосан, ефективніст терапії.

Резюме

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ МИЕЛОИДНОЙ ЛЕЙКЕМИЕЙ, ПОЛУЧАВШИХ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОСАНОМ

Т.П. Перехрестенко

ГУ «Институт гематологии и трансфузиологии НАМН Украины», Киев

Цель - определить роль предшествующего применения миелосана в формировании ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) больных хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) и оценить эффективность лечения в зависимости от продолжительности предыдущего применения данного препарата.

Материалы и методы. Проведена оценка ответа на терапию иматинибом 87 пациентов, получавших предшествующее лечение миелосаном. Применяли критерии ответа на терапию согласно рекомендациям European LeukemiaNet (update 2010).

Результаты. Показано, что предварительное применение миелосана у больных ХМЛ значительно ухудшает результаты терапии ИТК, более 80% пациентов практически не реагируют на действие препаратов таргетного действия. Результаты исследований показывают, что через 6 и 12 мес. лечения ИТК ответ не зависит от срока «предлеченности» миелосаном. Начиная с 18 мес. такая зависимость появляется и сохраняется через 24 и 36 мес. лечения. Исходя из полученных данных, можно предположить, что пациенты, которые лечились более 43 мес. миелосаном, получат неудовлетворительный ответ на лечение ИТК, а те, которые принимали миелосан до 23 мес. еще могут получить положительный результат от терапии, хотя процент таких больных незначительный.

Выводы. Применение миелосана до назначения ИТК является одним из факторов, значительно ухудшающих результаты терапии препаратами целенаправленного действия и могут быть причиной резистентности. Показано, что через 18, 24, 36 мес. терапии ИТК наблюдается связь между продолжительностью предшествующего применения миелосана и ответом на лечение. Результаты исследований необходимо учитывать при выборе тактики дальнейшей терапий после лечения миелосаном.

Ключевые слова: хроническая миелоидная лейкемия, ингибиторы тирозинкиназы, миелосан, эффективность терапии.

Summary

ANALYSIS OF THE TREATMENT EFFECTIVENESS OF TYROSINE KINASE INHIBITORS IN THE PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA

WHO RECEIVED PREVIOUS TREATMENT WITH BUSULFAN

T.P. Perekhrestenko

SI «Institute of Haematology and Transfusioloigy of NAMS of Ukraine», Kyiv

Aim - to determine the role of the previous application of busulfan in shaping responses to tyrosine kinase inhibitors (TKI) therapy in patients with chronic myeloid leukemia (CML) and to evaluate the effectiveness of treatment, depending on the length of the previous use of the busulfan.

Materials and methods. Evaluation of response of 87 patients to imatinib therapy who received previous treatment with busulfan. The criteria of response to therapy according to the recommendations of the European LeukemiaNet were used (update 2010).

Results. It is shown that the previous application of busulfan in patients with CML significantly affects the results of TKI therapy, more than 80% of patients do not respond to the effect of targeted drugs. The research results show that after 6 and 12 months of TKI treatment the response doesn't depend on the duration of pretreatment with busulfan. Since 18 months this dependence appears and continues till 24 and 36 months of treatment. Based on the data, we can predict that patients treated more than 43 months with busulfan receive a poor response to TKI treatment and those who took busulfan for 23 months can still get a positive result from the therapy, although the percentage of such patients is negligible

Conclusions. Using busulfan before appointment TKI is one of the factors that worsen the results of terapy by drugs with purposeful action and can cause resistance. It is shown that in 18, 24 and 36 months of TKI therapy there is an association between the duration of prior use of busulfan and response to treatment. The research results should be considered when choosing the tactics for subsequent therapies after treatment with busulfan

Key words: chronic myeloid leukemia, tyrosine kinase inhibitors, busulfan, effectiveness of therapy.

Лікування хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ) із застосуванням інгібіторів тирозинкінази (ІТК) дозволяє отримати повну цитогенетичну та велику молекулярну відповіді у значної кількості пацієнтів. Проте залишається частина хворих, яким не вдається досягти очікуваної оптимальної відповіді на терапію ІТК. У таких пацієнтів констатується субоптимальна відповідь та неефективність терапії. На сьогоднішній день відомо, що від темпу редукції лейкемічних клітин залежить подальша відповідь на терапію [5, 7]. Чим раніше досягнуто позитивну відповідь на лікування, тим стійкішими і глибшими будуть показники цитогенетичної та молекулярної відповіді в майбутньому, що забезпечує тривалу вільну від прогресії та подій виживаність. Причини резистентності до терапії ІТК різноманітні та на сьогоднішній день остаточно не визначені. Значна увага приділяється вивченню молекулярно-генетичних чинників нечутливості пухлинних клітин, експресії генів множинної резистентності, порушень апоптозу, проліферативної активності клітин тощо. Слід зазначити, що результати терапії у нашій країні відрізняються від більшості розвинених держав, що може бути пов'язано з тривалим попереднім лікуванням препаратами інших груп, перервами в терапії через дефіцит ІТК, порушенням комплаєнтності. Вплив так званої «передлікованості», а також комплаєнтності на ефективність терапії ІТК продемонстровано нами у попередніх публікаціях [2, 4, 8]. Про негативну роль мієлосану (бусульфану) у формуванні цитогенетичної відповіді на терапію ІТК 1-го покоління іматинібом ми зазначали разом з іноземними колегами у тезах збірника ASH 2011 [6]. Іншими дослідниками також зазначено несприятливий вплив «передлікованості» даним препаратом на формування відповіді на терапію іматинібом [1, 3]. Однак, вивчення ролі попереднього застосування мієлосану в досягненні оптимальної, субоптимальної відповіді та невдачі у лікуванні, а також вплив тривалості передлікованості мієлосаном на ефективність терапії ІТК не проводилося.

Метою нашої роботи було визначити роль попереднього застосування мієлосану у формуванні відповіді на терапію ІТК хворих на ХМЛ та оцінити ефективність лікування в залежності від тривалості попереднього застосування даного препарату.

Матеріали і методи досліджень

Проведено оцінку відповіді на терапію іматинібом 87 пацієнтів, що отримували попереднє лікування мієлосаном. Вік хворих коливався від 25 до 82 років. Серед обстежених було 50 жінок та 37 чоловіків.

Клініко-лабораторні, цитогенетичні та/або молекулярно-генетичні дані визначали на момент первинної діагностики ХМЛ до початку специфічного лікування та під час лікування іматинібом для моніторингу ефективності терапії.

Цитогенетичні дослідження включали вивчення каріотипу у хворих на ХМЛ, визначення Ph-позитичного клону методом диференційного забарвлення хромосом клітин кісткового мозку (стандартне цитогенетичне дослідження). Метод флуоресцентної in situ гібридизації хромосом (FISH) проводили у разі неможливості виконання попереднього дослідження.

Критерієм цитогенетичної відповіді (ЦВ) була кількість залишкових Ph-позитивних клітин (згідно з рекомендаціями European LeukemiaNet (ELN), update 2010): повна цитогенетична відповідь (ПЦВ) - 0%, часткова цитогенетична відповідь (ЧЦВ) - 1-35%, відсутність цитогенетичної відповіді (неефективність терапії) - більше 95%.

Велика цитогенетична відповідь (ВЦВ) включала ПЦВ і ЧЦВ та складала 0-35% Ph-хромосом, мала та мінімальна цитогенетичні відповіді - дорівнювали 36-65% та 66-95% РҐ-клітин відповідно, відсутністю відповіді вважалася наявність Ph+ > 95%.

Використовували критерії відповіді на терапію згідно з рекомендаціями ELN, update 2010, з визначенням оптимальної, субоптимальної відповідей та неефективності терапії (табл. 1).

Досягнення повної гематологічної відповіді підтверджували наступні критерії: лейкоцити - нижче за 10х10⁹/л, тромбоцити - нижче за 450х10⁹/л, відсутність незрілих гранулоцитів, менше ніж 5% базофілів у периферичній крові, нормальні розміри селезінки.

Визначення рівня відповіді на терапію іматинібом

Результати та їх обговорення

Відповідь на терапію іматинібом оцінювали через 6, 12, 18, 24, 30, 36 міс. прийому ТКІ. Після 18 міс. лікування цитогенетичну відповідь оцінювали за двома показниками: Ph+ = 0% та Ph+ > 0%.

Результати досліджень свідчать, що серед 87 пацієнтів на ХМЛ, що лікувалися попередньо мієлосаном, оптимальну відповідь на 6-й міс. лікування іматинібом було досягнуто у 25 хворих, що склало майже 29%, субоптимальну - у 48 пацієнтів, а це близько 55%, неефективність терапії констатовано у 14 пацієнтів (табл. 2). Через 12 міс. терапії кількість хворих, що мали оптимальну відповідь на 6 міс. терапії зменшилася, тільки 15 пацієнтів досягли очікуваної відповіді з відсутністю Ph+ хромосом. Проте чітко зросло число хворих з неефективністю терапії, їх кількість склала 55, що дорівнювало 63% (табл. 2).

Таблиця 2. Оцінка відповіді на терапію іматинібом у хворих на ХМЛ

У подальшому, при моніторингу на 18-й міс. лікування іматинібом, спостерігали ідентичні до 12-го міс. дані щодо отримання оптимальної та незадовільної відповіді. Оцінка ефективності терапії через 24, 30 та 36 міс. показала аналогічні результати: відсоток хворих на ХМЛ, у яких відновився Ph-негативний гемопоез, тобто при цитогенетичному дослідженні Ph хромосома не виявлялася, був значно меншим (практично в 5 разів) порівняно з кількістю пацієнтів, у яких констатовано неефективність терапії (табл. 3).

Таблиця 3. Оцінка відповіді на терапію іматинібом у хворих на ХМЛ

ВЦВ на 18-й міс. лікування досягли 35 хворих, що склало (40,2 ± 5,3)%, малу та мінімальну відповідь - 47 пацієнтів, що дорівнює (54,0 ± 5,3)%, відсутність відповіді констатовано у 5 хворих ((5,7 ± 2,5)%). Через 24 міс. лікування ІТК ВЦВ мали 30 пацієнтів ((34,5 ± 5,1)%), малу і мінімальну отримав 51 хворий ((58,6 ± 5,3)%), відсутність відповіді спостерігали у 6 пацієнтів, що складало (6,9 ± 2,7)%. За три роки лікування ВЦВ досягнута 32 хворими ((36,8 ± 5,2)%), мала та мінімальна - 50 пацієнтами ((57,5 ± 5,3)%) та не спостерігали цитогенетичної відповіді у 5 хворих ((5,7 ± 2,5)%).

Отримані дані свідчать про негативний вплив попереднього застосування мієлосану у хворих на ХМЛ, які в подальшому були переведені на лікування ІТК, на формування відповіді до терапії. Слід зазначити, що оцінка ефективності терапії у 12 хворих, які приймали ІТК 2-го покоління нілотиніб після «передлікованості» мієлосаном, показала цілковиту неефективність терапії в усіх хворих.

Отже, нами чітко показано, що так звана «передлікованість» пацієнтів на ХМЛ мієлосаном значно погіршує результати терапії ІТК, більше ніж 80% пацієнтів практично не реагують на дію препаратів таргетної дії. Такі дані повинні враховуватися гематологами під час прийняття рішення чи призначати хворому мієлосан, чи утриматися від лікування даним препаратом, оскільки в першому випадку ми практично прирікаємо хворого на подальшу безперспективність лікування, навіть із застосуванням ІТК та алогенної трансплантації стовбурових клітин. Мієлосан - це біфункціональний алкілуючий препарат з групи алкілсульфонатів (ефірів дісульфонових кислот), котрий має сильну канцерогенну і мутагенну дію. Він чинить пригнічуючу дію на мієлоїдну тканину, вибірково пригнічує гранулоцитопоез (переважно зменшує кількість незрілих гранулоцитів). Основними побічними діями препарату є лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, аменорея, гіперпігментація, Аддісона-подібний синдром, атрофія яєчків у чоловіків, стерильність, вади розвитку плоду навіть при призначенні у ІІІ триместрі, ушкодження епітеліальних клітин майже всіх органів, фіброз легень. Застосування мієлосану приблизно у 60-70% випадків нормалізує клітинний склад крові. Тривалість такого ефекту часто не перевищує 3-4 років. Цитогенетична ремісія при лікуванні даним препаратом не настає. Таким чином, враховуючи виражені побічні реакції та несприятливий прогноз при подальшому лікуванні іншими видами терапії, повинні бути ретельно зважені ризики та користь від застосування мієлосану.

Цікавим виявилося вивчення впливу терміну попереднього застосування мієлосану на відповідь до терапії ІТК. Було підраховано середню тривалість прийому мієлосану в різні строки моніторингу ефективності лікування з визначенням ролі терміну «передлікованості» у формуванні відповіді до ІТК. У табл. 4 показано, при якій середній тривалості прийому цього препарату отримано той чи інший рівень цитогенетичної відповіді.

Таблиця 4Оцінка цитогенетичної відповіді через 6 міс. лікування ІТК залежно від тривалості прийому мієлосану