Хромосомні зміни у ph-негативних клітинах хворих на хмл при лікуванні іматинібом та нілотинібом

У 5 випадках зміна являла собою додаткову копію хромосоми 8, в 1 випадку - делецію довгого плеча хромосоми 7. В 1 випадку наявність аберації було встановлено на фоні повної цитогенетичної відповіді (ПІІВ). в 2 випадках - на фоні часткової цитогенетичної відповіді (ЧЦВ), в 3 випадках - на фоні ПЦВ та ЧЦВ. У всіх цих пацієнтів при першому дослідженні виявляли Ph-хромосому і відсутність будь-яких додаткових змін у всіх проаналізованих метафазах.

У пацієнтки № 1 цитогенетичні дослідження, проведені після 24 та 36 місяців лікування іматинібом, показали ПЦВ та трисомію 8. В подальшому у хворої відбулась втрата ПЦВ і лікування було змінене на босутиніб.

У пацієнтки № 2 через 37 місяців лікування іматинібом було виявлено ПЦВ та трисомію 8. Після 42 місяців лікування та в подальших 4 дослідженнях стабільно виявляли втрату ПЦВ до ЧЦВ та трисомію 8 у Ph^- клітинах.

У хворого № 3 після 18 та 24 місяців лікування виявили ЧЦВ та трисомію 8 у Ph-негативних клітинах. Після 30 місяців лікування контрольне дослідження показало втрату ЧЦВ до мінімальної (МінЦВ) і відсутність Ph-негативних клітин з трисомією 8. Лікування було змінене на нілотиніб, а потім на понатиніб у зв'язку з виявленням мутації Т315І. Внаслідок лікування понатинібом у хворого було виявлено ЧЦВ і відсутність трисомії 8 у Ph-негативних клітинах.

У хворої № 4 після 3 та 6 місяців лікування іматинібом була виявлена мала цитогенетична відповідь (МЦВ), після 12 - МінЦВ. У всіх цих дослідженнях жодних змін у Ph-негативних клітинах не виявляли. Лікування було змінене на нілотиніб і після 6 місяців його прийому було виявлено ЧЦВ та трисомію 8 у Ph-негативних клітинах. Такий каріотип виявляли в декількох наступних дослідженнях, однак в подальшому було встановлено втрату ЧЦВ.

У хворої № 5 через 12 місяців від початку прийому іматинібу контрольне дослідження показало наявність ЧЦВ та наявність трисомії і тетрасомії 8 хромосоми у Ph-негативних клітинах. Аналогічними були результати трьох наступних досліджень. Після 54 місяців лікування вперше було встановлено ПЦВ, однак трисомія 8 зберігалась. В двох інших дослідженнях спостерігали втрату ПЦВ до ЧЦВ, причому в одному з них +8 була наявна, в іншому - відсутня.

У хворого № 6 після 24 місяців лікування іматинібом було виявлено МЦВ і делецію довгого плеча хромосоми 7 у Ph-негативних клітинах. Два наступні дослідження через 34 і 40 місяців показали наявність ПЦВ та наявність del(7q) у Ph-негативних клітинах. Під час останнього дослідження виявлено втрату ПЦВ до ЧЦВ і делецію del(7q) у Ph-негативних клітинах.

Таким чином, в обстеженій групі хворих виявлено 6 випадків появи вторинних цитогенетичних змін в нормальних клітинах на фоні великої цитогенетичної відповіді, що становить 9% від кількості хворих, у яких було отримано ВЦВ (ПЦВ або ЧЦВ). У 5 випадках зміна являла собою трисомію або тетрасомію 8 хромосоми, в 1 випадку - делецію хромосоми

7. Примітно, що усі хворі з цитогенетичними абераціями у Ph-негативних клітинах через різні проміжки часу втратили цитогенетичну відповідь.

Останнім часом щораз більше авторів виявляють клональну еволюцію у Ph-негативних клітинах, найчастіше описана трисомія 8 [2, 6]. Частота появи аномалій у Ph^- клітинах суттєво відрізняється. Найбільше дослідження включало 1001 хворого, серед яких клональні зміни Ph- негативних клітин виявили у 34 випадках (3,4%) [8]. Причиною таких розбіжностей можуть бути невеликі групи обстежених хворих та відносно короткий час спостереження. Крім цього, оскільки детальне каріотипування Ph^- метафаз при досягненні цитогенетичної відповіді не завжди проводиться систематично, наведені частоти можуть бути не зовсім точними. Характер аберацій на фоні цитогенетичної відповіді різноманітний. Найчастіше відзначають кількісні зміни (+8, -7, додавання або втрату Y), із структурних - del(7q), del(20q), del(5q), а також збалансовані транслокації. Одні автори не виявляли даних щодо погіршання відповіді на ІТК у хворих з вторинними хромосомними змінами у Ph^- клітинах, інші відмічали цитогенетичний рецидив із збереженням гематологічної ремісії [5].

Поки що прогностичне значення та механізми появи клональної еволюції під час цитогенетичної відповіді при лікуванні ІТК невідомі. Запропоновано декілька гіпотез щодо причин цього явища [3, 7]. Перша гіпотеза полягає в тому, що Ph^- клони зі змінами могли бути наявні до початку лікування ІТК. Ці клітини спочатку не виявляються в кістковому мозку внаслідок експансії Ph+ клону і стають видимими після лікування ІТК, який селективно елімінує BCR/ABL-позитивні клітини, не впливаючи на клітини з іншими абераціями. Можна припустити, що Ph^- клони з додатковими аномаліями могли бути індуковані попереднім лікуванням. Однак, поки що не виявлено достовірного зв'язку між будь-яким попереднім лікуванням та Ph^- клональною еволюцією. З іншої сторони, Ph^- клони могли б існувати ab initio і представляти основний гемопоетичний дефект або генетичну нестабільність клітин при ХМЛ і випереджати появу лейкемічних мутацій.

Друга гіпотеза припускає, що Ph^- клональна еволюція може бути безпосереднім наслідком впливу ІТК на гемопоетичні клітини, що означає розвиток вторинного МДС. Відомо, що іматиніб має вплив на білки- регулятори росту, які беруть участь в процесах гемопоезу. Оскільки препарат інгібує кіназу ABL, її постійне пригнічення може викликати генетичні пошкодження внаслідок неможливості кінази взаємодіяти з білками, які беруть участь в процесах репарації ДНК. Деякі автори припускають можливість існування обох механізмів появи вторинних змін на фоні лікування у різних пацієнтів. Моніторинг хромосомних змін і точна локалізація точок розриву, які приймають участь в їх утворенні, можуть поглибити наше розуміння процесів, які лежать в основі патогенетичних механізмів прогресії хвороби.

Висновки

1. В обстеженій групі хворих вторинні цитогенетичні зміни у Ph- негативних клітинах були виявлені у 9% хворих з великою цитогенетичною відповіддю.

2. Вторинні зміни в основному були представлені додатковими копіями хромосоми 8, за винятком одного випадку з делецією хромосоми 7.

3. Спостереження в динаміці показало, що усі пацієнти через різні проміжки часу втратили досягнуту цитогенетичну відповідь і потребували корекції подальшої терапії. Тому появу вторинних змін у Ph-негативних клітинах можна розцінювати як ознаку підвищеного ризику втрати ЦВ.

4. Отримані результати дозволяють рекомендувати проведення цитогенетичного моніторингу (каріотипування) у пацієнтів, які отримують лікування ІТК, незалежно від глибини цитогенетичної відповіді.

Література

хронічна мієлоїдна лейкемія інгібітор тирозинкінази

1. Андреєва, С.В. Стандарти аналізу препаратів хромосом при неоплазіях кровотворення (методичні рекомендації) / С.В. Андреєва, В.Д. Дроздова // К., 2007. - 44 с.

2. Chromosomal abnormalities in Philadelphia chromosome-negative metaphases appearing during imatinib mesylate therapy in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase / E. Jabbour, H.M. Kantarjian, L.V. Abruzzo [et al.] // Blood. - 2007. - V. 110. - P. 2991-2995.

3. Chromosomal abnormalities in Philadelphia (Ph) - negative cells of patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib (STI571) / J. Besalduch, A. Gutierrez, R. Parody [et al.] // Haematologica. - 2007. - V. 88, № 1. - P. 11-12.

4. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - V. 27. - P. 6041-6051.

5. Clinical significance of development of Philadelphia-chromosome negative clones in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate / J.V. Perel, C. McCarthy, O. Walker [et al.] // Haematologica 2005. - V. 90. - P. 70-71.

6. Clonal Ph-negative hematopoiesis in CML after therapy with imatinib mesylate is frequently characterized by trisomy 8 / M.K. Andersen, J. Pedersen- Bjergaard, L. Kjeldsen [et al.] // Leukemia. - 2002. - V. 7. - P. 1390-1393.

7. Proba wyjasnienia mechanizmu powstawania aberracji typowych dla zespolow mielodysplastycznych w komorkach Ph-ujemnych u chorych z przewleklq bialaczkq szpikowq (CML) leczonych imatinibem (IM) / B. Mucha, K. Skonieczka, M. Calbecka [i wsp.] // III Polski Kongres Genetyki, 12-15 wrzesnia 2010: streszczenia. - Lublin, 2010. - P. 106.

8. Report of 34 patients with clonal chromosomal abnormalities in Philadelphianegative cells during imatinib treatment of Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia / C. Terre, V. Eclache, P. Rousselot [et al.] // Leukemia. - 2004. - V. 18. - P. 1340-1346.

9. Shaffer L.S. ISCN 2009. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature / L.S. Shaffer, M.L. Slovak, L.J. Campbell . Basel: S. Karger, 2009. - 138 p.

Размещено на Allbest.ru