Автоімунні цитопенії у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автоімунні цитопенії у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію

Я.І. Виговська, О.Я. Виговська

ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМИ України», Львів

Резюме

Імунні цитопенії є одним із ускладнень хронічної лімфоцитарної лейкемії: автоімунна гемолітична анемія (5-10% хворих), імунна тромбоцитопенія (1-5% хворих), парціальна червоноклітинна аплазія та імунна гранулоцитопенія (<1% хворих). Імунні цитопенії слід диференціювати з цитопеніями зумовленеми недостатністю кістково-мозкового кровотворення. Імунні цитопенії легше піддаються лікуванню і, згідно даних деяких авторів, суттєво не впливають на тривалість життя хворих. Першою лінією лікування при виникненні імунної цитопенії є стероїдні гормони. При рецидиві - імунодепресанти, зокрема циклоспорин А. В ургентних випадках - імуноглобуліни для внутрішньовенного застосування. Останнім часом доведена ефективність рітуксимабу в монотерапії, або в комбінації з цитостатиками (схеми RCD або R - COP). У хворих резистентних до лікування рекомендується спленектомія. Ефективність спленектомії є вища у хворих хронічною лімфоцитарною лейкемією, ускладненою імунною тромбоцитопенією (77% хворих).

Ключові слова: хронічна лімфоцитарна лейкемія, автоімунна гемолітична анемія, автоімунна тромбоцитопенія.

Резюме

АУТОИММУННЫЕ ЦИТОПЕНИИ У БОЛЬНИХ НА ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Я.И Выговская, О.Я. Выговская

ГУ «Институт патологии крови и трансфузионной медицины НАМН Украины», Львов

Иммунные цитопении довольно часто осложняют течение хронического лимфолейкоза: аутоиммунная гемолитическая анемия (5-10% больных), автоиммунная тромбоцитопения (1-5% больных), парциальная краснолеточная аплазия и иммунная гранулоцитопения (< 1% больных). Иммунные цитопении следует дифференцировать с цитопениями, обусловлеными недостаточностю костномозгового кроветворения. Иммунные цитопении легче поддаются лечению и, согластно данных некоторых исследователей, существенно не влияют на продолжительность жизни больных. Первой линией лечения при возникновении иммунной цитопении являются стероидные гормоны. При рецидиве - иммунодепрессанты, в частности циклоспорин А. В ургентных случаях - иммуноглобулины для внутривенного применения. В посление время установлена эффективность ритуксимаба в монотератии или в комбинациии с цитостатическими препаратами (схема RCD или R-COP). У больных резистентных к лечению рекомендуется спленэктомия. Эффективность спленеэктомии выше у больных хроническим ли- мфолейкозом, осложненным иммунной тромбоцитопенией (77% больных)

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения

Summary

AUTOIMMUNE CYTOPENIAS IN PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA

Vyhovska Y.Y., Vyhovska O.Y.

SI «Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine, National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Lviv

Immune thrombocytopenia is one of the complications of chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia (5-10% of patients), immune thrombocytopenia (1.5% of patients), partial redcell aplasia and immune granulocytopenia (<1% of patients). Immune cytopenias should be differentiated from cytopenias due to failure of bone marrow hematopoiesis. Immune cytopenia easier to treat and, according to data of some authors, did not significantly affect the life expectancy of patients. The first line of treatment in the event of immune cytopenia is steroids. At relapse - immunosuppressants, particularly cyclosporine A. In urgent cases - immunoglobulins for intravenous use. Recently was proven the efficacy of rituximab in monotherapy or in combination with cytotoxic drugs (RCD) or (R - COP). In patients resistant to treatment recommended splenectomy. The effectiveness of splenectomy is higher in patients with lymphocytic leukemia complicated immune thrombocytopenia (77% patients).

Keywords: chronic lymphocytic leukemia, autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenia.

Імунні цитопенії є одним із доволі частих ускладнень хронічної лім- фоцитарної лейкемії (ХЛЛ) і можуть виникати в різний період перебігу хвороби. Можуть бути дебютом хвороби, діагностуватись одночасно з виявленням ХЛЛ, однак частіше виникають в період розгорнутої клініки ХЛЛ (в середньому через 1,7 років від встановлення діагнозу ХЛЛ). Частота імунних ускладнень ХЛЛ згідно даних різних авторів коливається від 4,3 до 9,7% хворих [13]. C. Moreno і спів. [38] спостерігаючи за 960 хворими на ХЛЛ впродовж 28-ми років імунні цитопенії виявили у 7% пацієнтів. Слід відзначити, що імунні цитопенії виникають також у пацієнтів з моноклональним В-клітинним лімфоцитозом (3,5%), який може трансформуватись в ХЛЛ.

Найчастішим клінічним проявом імунних ускладнень є автоімунна гемолітична анемія (АІГА). Деколи сумісна з імунною тромбоцитопенією (синдром Івенса - Фішера).

АІГА спостерігається у 5-10% на ХЛЛ.

Дещо рідше виникає імунна тромбоцитопенія (ІТП) - 1-5% хворих, хоча C. Visco і співавтори серед 1278 хворих на ХЛЛ ІТП виявили у 7% пацієнтів.

Деякі дослідники вважають, що відсоток ускладнень ІТП є занижений у зв'язку з тим, що не застосовуються надійні методи виявлення антитро- мбоцитарних антитіл.

С. Zent, N. Kay відзначають, що серед усіх хворих з імунними цитопе- ніями у 55-66% спостерігається синдром Івенса-Фішера.

Рідкісним ускладненням є парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА) < 1% хворих та імунна гранулорцитопенія (ІГ) <1%. Важливе значення має диференціальна діагностика імунних цитопеній та цитопенії іншого генезу.

Критерії діагностики імунних цитопеній

Аутоімунна гемолітична анемія: анемія Hb < 100 г/л; ретикулоцитоз; непряма білірубінемія; позитивна пряма проба Кумбса; збільшений рівень ЛДГ; збереження еритроцитарного паростка гемопоезу в кістковому мозку.

Імунна тромбоцитопенія:швидке зниження кількості тромбоцитів < 100 * 109/л (менше ніж за два тижні) або зменшення вдвоє від вихідного рівня; наявність мегакаріоцитів у кістковому мозку при відсутності гіпер- спленізму та 4-8 тижнів після останнього курсу хіміотерапії.

Парціальна червоноклітинна аплазія: нормохромна анемія Hb<100 г/л; ретикулоцитопенія; еритроїдний паросток в кістковому мозку <1%; проба Кумбса від'ємна, рівень білірубіну в нормі, 4-8 тижнів після останнього курсу хіміотерапії. аутоімунні цитопенії лімфоцитарна лейкемія

Імунна гранулоцитопенія: постійна незрозуміла нейтропенія; знижений або відсутні попередники гранулоцитів (мієлоїдного паростка) в кістковому мозку при умові більше 4-8 тижнів після останнього курсу хіміотерапії.

Імунні цитопенії у хворих на ХЛЛ слід диференціювати з цитопеніями іншого генезу і в першу чергу з недостатністю кістковомозкового кровотворення - bone marrow failure (метаплазія кісткового мозку лейкемічними лімфоцитами), пригнічення функції кісткового мозку хіміопрепаратами [2, 13].

При спостереженні за 1750 хворими на ХЛЛ протягом 10 років у клініці Мауо цитопенія не зумовлена прийомом цитостатиків встановлена у 24% хворих. Серед них у 54% хворих діагностовано ураження кісткового мозку, у 18% хворих виявлено імунні цитопенії, у 11% хворих цитопенія не була зв'язана з ХЛЛ, у 4%пацієнтів розцінена як ускладнення тривалого лікування і у 3% як наслідок гіперспленізму (спленомегалія).

Крім того, ІТП може ускладнювати сумісні з ХЛЛ патологічні процеси такі як гепатит С, Helicobacter Pylori, Віл-інфекцію.

Відомо, що в загальноприйнятих в даний час класифікаціях ХЛЛ Rai та Binet анемія та тромбоцитопенія без встановлення їх причини (генезу) є основою для діагностування пізніх стадій хвороби (стадій високого ризику) з низькою медіаною виживання. В той час етіологія цитопенії визначає прогноз перебігу хвороби [2].

Імунні цитопенії, на противагу цитопеніям зумовленим недостатністю кістково-мозкового кровотворення легко піддаються лікуванню і згідно даних деяких авторів суттєво не впливають на тривалість життя хворих відзначають, що хворі з раннім виникненням імунної цитопенії (в межах 48 місяців з моменту діагностики ХЛЛ) мають коротше виживання ніж аналогічні хворі без імунних цитопеній.

Виникнення ІТП в перші два роки хвороби відзначають також гіршим прогнозом. Однак хворі в пізніх клінічних стадіях ХЛЛ з імунними цито- пеніями мають краще виживання ніж хворі з цитопенією, зумовленою недостатністю кістково-мозкового кровотворення [2]. Так згідно даних A. Gaman і N. Gaman, медіана виживання хворих на ХЛЛ ускладнену ІТП в стадії C. Binet виносить 5,7 років в той час як у хворих з тромбоцитопенією, зумовленою ураженням кісткового мозку (ст. C. Binet ) всього 2,8 років.

АІГА є зумовлена наявністю антиеритроцитарних антитіл, найчастіше теплових класу IgG [6]. Основну роль в патогенезі анемії відграє механізм клітинної цитотоксичності залежної від антитіл ( antibody dependent cell cytotoxicity ), а саме руйнування макрофагами еритроцитів окутаних авто- антитілами. Антитіла, що викликають ІТП у хворих на ХЛЛ поліклональ- ні, високоафінні IgG, спрямовані проти поверхневого антигену тромбоцитів GPIIb.

Антиеритроцитарні антитіла визначаються за допомогою прямого антигло-булінового тесту Кумбса, чутливість якого в діагностиці АІГА перевищує 95%.

В окремих публікаціях повідомляється, що позитивний тест Кумбса виявляється в 7-14% хворих на ХЛЛ. C. Zent і спів. вважають, що позитивний тест Кумбса є маркером поганого прогнозу однак встановлено, що додатній тест Кумбса ще не є точним передвісником розвитку АІГА, а його від'ємний результат ще не виключає можливість розвитку АІГА в майбутньому тільки у меншості хворих з позитивним тестом Кумбса виникає АІГА або інші імунні цитопенії. Немає надійного способу визначити у котрих хворих з позитивним тестом Кумбса розвинеться імунна цитопенія.

Окремо слід відзначити, що алкелуючі препарати можуть індукувати АІГ А у хворих на лімфопроліферативні хвороби. Із впровадженням в клініку аналогів пуринових нуклозидів відзначено збільшення частоти імунних цитопеній у хворих на ХЛЛ лікованих флударабіном. Так, С. Moreno і сп. спостерігали імунні ускладнення у 5% із 231 хворих на ХЛЛ лікованих хлорамбуцилом та 4% із 204 хворих що отримували флударабін. T. Hamblin відзначає, що ризик винекнення АІГА у хворих на ХЛЛ вищий при повторному застосуванні флударабіну. Проводились дослідження частоти виявлення додатньої проби Кумбса та АІГ А у хворих на ХЛЛ лікованих алкелуючими препаратими та флударабіном. Виявлено, що перед початком лікування додатній тест Кумбса був у 14% хворих, а АІГА розвинулась у 10% обстежених. В процесі спостереження за цими хворими АІГА виникла у 28% з позитивним тестом Кумбса і 8% хворих з негативним тестом Кумбса.

Встановлено також, що у хворих лікованих флударабіном з циклофос- фамідом (схема FC) АІГА виникала у 2 рази рідше (5%), ніж у пацієнтів, що отримували флударабін як монотерапію (11%). Згідно з даними інших дослідників АІГА виникала у 7,7% хворих, що отримували флударабін як монотерапію та у 2,8% пацієнтів лікованих за схемою FC. Низький відсоток хворих, у яких АІГА виникла після курсу лікування RFC спостерігали G. Borthakur і спів. [8].

В літературі немає однозначної думки відносно прогностичної цінності тесту Кумбса. Одні автори відзначають позитивний тест Кумбса як несприятливий прогностичний маркер. Інші дослідники такої залежності не виявили. Проводилось дослідження прогностичної цінності інших показ- ників.Згідно даних F. Mauro і спів. вік >60 років, кількість лейкоцитів >60,0 * 109/л та чоловіча стать корелюють з розвитком АІГА у хворих на ХЛЛ. Подібні дані приводять і інші дослідники: старший вік, чоловіча стать, високий лімфоцитоз, пізня стадія хвороби, лікування аналогами пуринів корелюють з розвитком ІТП.

В низці повідомлень відзначають, що імунні цитопенії зокрема АІГА та ІТП, частіше виникають у хворих з немутованим статусом IGHV, хоча не виключена поява імунних цитопеній у хворих на ХЛЛ з мутованим статусом IGHV. Встановлено також, що передвісником винекнення імунних цитопеній може бути високий рівень р2-мікроглобуліну [8, 13], а також підвищені показники CD38 та ZAP70. Підвищену частоту ІТП спостерігали у хворих на ХЛЛ з del 11q хромосоми.

Імунна цитопенія є показом до початку лікування, Перша лінія лікування - стероїдні гормони. Стандартна доза преднізолону 1,0-1.5 мг/кг маси протягом 2 тижнів з поступовим зниженням дози впродовж 2-3 місяців тривала відповідь спостерігається у 1/3 хворих, 52% хворих на АІГА. При рецидиві рекомендують імунодепресанти, зокрема циклоспорин А, в початковій дозі 5-8 мг/кг/доба, далі, враховуючи нефротоксич- ність препарату автори рекомендують зменшити дозу циклоспорину до 3 мг/кг/доба і «підтримуючу» терапію продовжувати при рівні циклоспорину в крові 100 мкг/л або менше [10]. При необхідності швидкого ефекту вводять імуноглобуліни для внутрішньовенного застосування. Доза Ig - 0,4 г/кг в добу протягом 3-5 днів, або 1 г/кг в добу протягом 2 днів. Ко-роткотривалий ефект спостерігається у 50% хворих.

Є також давніші повідомлення про ефективність комбінованої хіміотерапії у хворих з імунними цитопеніями. Так, згідно даних Ю. Кароля [3, 1] при застосуванні вінкристину з преднізолоном чи схеми СОР у 73-75% хворих розвивається повна ремісія імунного ускладнення тривалістю 10,4±3,2 міс. та 13,5±3 міс.відповідно, яка супроводжується зменшеннням відсотка лейкемічних клітин за рівнем експресії значної частки В- клітинних маркерів, в тому числі клонального ексцесу лейкемічних В- лімфоцитів. Ці схеми індукують активацію В-клітин і появу або збільшення рівня експресії низки активаційних антигенів, серед яких CD25 R (рецептор IL-2 ) та CD95 (Fas-рецептор). Останнім часом доведена ефективність рітуксимабу при ускладненнях ХЛЛ АІГА, [5, 11]. Рекомендуються стандартні дози - 375 мг/м2 в/в один раз в тиждень протягом 4 тижнів в комбінації з преднізолоном, або менші дози 100 мг/м2 в/в один раз в тиждень - 4 тижні.

Більшої ефективності досягають при комбінації ритуксімабу з хіміопрепаратами.

Схема RCD [31, 36, 45], або схема R-COP [9].

При резистентних формах АІГА у хворих на ХЛЛ рекомендують alemtuzumab-антиСD52. Ефективність нових антиСD20-ofatumumab не вивчена.

З допоміжних методів при низьких показниках червоної крові - трансфузії концентрату еритроцитів. Враховуючи посилений еритропоез при гемолізі рекомендують фолієву кислоту в дозі 1 мг в добу. В резистентних випадках, особливо у хворих зі значним збільшенням селезінки рекомендується спленектомія [4], хоча ефективність спленектомії при АІГА є менша ніж у хворих з ІТП.

Лікувальна тактика у хворих на ХЛЛ, ускладнену ІТП, суттєво не відрізняється як при ускладненні АІГ А. Перша лінія лікування - стероїдні гормони, які згідно даних C.Visco і спів. ефективні у 52% хворих. Визнана також ефективність рітуксимабу, а також схем RCD та RCOP, [9]. При рецидивах рекомендується спленектомія. Згідно з даними C.Visco і співавт. на спленектомію відповідають 70% хворих на ХЛЛ ускладнену ІТП. Спостереження над 233 спленектомованими хворими на ХЛЛ ускладнену ІТП протягом 10 років показали, що 88% відповіли на спленектомію, а у 77% хворих спостерігалась повна відповідь. Краща ефективність спленектомії при ІТП показана також Y. Yevstakhevych. Спостереження над 25 хворими на ХЛЛ з імунними ускла- дненями (8 хворих з АІГ А, 11 хворих ІТП та 4 хворих синдром Іванс Фішера) показали, медіани виживання після спленектомії хворих з АІГА 51,2 місяців, а з ІТП - 113,1 місяців. Спленектомія ефективна у хворих з вираженою спле- номегалією: видаляється велика пухлинна маса, при АІГА ліквідується гемоліз, а при ІТП зростає число тромбоцитів. Одним із ускладнень спленектомії є винекнення інфекційно-запальних процесів, зумовлених вилученням імунної та фільтраційної функції селезінки, зокрема неподоланої постспленектомічної інфекції (OPSI-синдром). Для профілактики OPSI-синдрому всіх хворих за 10-14 днів перед спленектомією необхідно імунізувати вакциною проти капсульних бактерій (Strept. Pneumoniae, Hemophilus influenza, Neiss. Meningitis).

Є повідомлення про зростання числа тромбоцитів у хворих на ХЛЛ з ІТП при застосуванні агоністів рецептора тромбопоетину (TPO - R) - Romiplostim, або Eltrombopag [46], однак ефект лікування короткотривалий [12].

У хворих з парціальною клітинною аплазією рекомендують тривале лікування високими дозами стероїдних гормонів. Відповідь контролюють визначенням кількості ретикулоцитів, число яких зростає 2-3 тижні від початку лікування, а рівень гемоглобіну збільшується приблизно через місяць. Підтримуюча терапія проводиться меншими дозами стероїдних гормонів та циклоспорином А. Є також повідомлення про ефективність Rituximab'у при парціальній червоноклітинній аплазії, але ефективність його менша ніж при АІГ А та ІТП.

Повідомляють також про ефективність Campath IH при АІГ А та парціальній червоноклітинній аплазії. Хворі з резистентними формами ХЛЛ ускладненої імунними цитопеніями роглядаються як кандидати на трансплантацію алогенних стовбурових клітин.

Література

1. Імунні ускладнення хронічної лімфоїдної лейкемії: порівняльна характеристика клінічної ефективності та змін імунофенотипу в процесі терапії преднізолоном та комбінації вінкрестину з преднізолоном / Я.І. Виговська, В.О. Логінський, Ю.С. Кароль та ін. // Онкологія. - 2000;2; - С. 260-263.

2. Прогностичне значення характеру цитопенії у хворих на хронічну лімфо- цитарну лейкемію / Я.І. Виговська, О.М. Цяпка, Ю.С. Кароль, В.Л. Матлан та ін. // Український журнал гематології та трансфузіології № 6(2), 2002; ст. 5-11.

3. Кароль Ю.С. «Вплив лікування на фенотипічну характеристику лімфоїдних клітин на хронічні лімфопроліферативні захворювання з імунними цитопеніями», автореферат дис. ... к.м.н., Київ, 1998 р.

4. Akpek G. Comparative response to splenectomy in Coombs-positive autoimmune hemolytic anemia with or without associated disease / G. Akpek,

D. McAneny, L. Weintraub // Am J Hematol. 1999 Jun; 61(2):98-102.

5. Aleem A. Rituximab therapy in a patient with autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia / А. Aleem // Ann Saudi Med. 2008, Sep-Oct;28(5):382-5.

6. Relationship between autoimmune phenomena and disease stage and therapy in B-cell chronic lymphocytic leukemia / W. Barcellini, S. Capalbo, R.M. Agostinelli et al. // Haematologica., 91 (2006), pp. 1689-1692.

7. Chronik lymphocytic leukemia proposals for a revised prognostik staging system.Report from the International Workshop on CLL by the Writing Committee/J.L. Binet, D. Catovski, P. Chandra et al.// Br.J. Hamaetol.1981;48:365-367.

8. Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab - incidence and predictors / G. Borthakur, S. O'Brien, W.G. Wierda, D.A. Thomas et al. // British Journal of Haematology, 2007, 136, pages 800-805.

9. Treatment of autoimmune cytopenia complicating progressive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone / D.A. Bowen, T.G. Call, T.D Shanafelt, N.E. Kay, S.M. Schwager, M.S. Reinalda, K.G. Rabe, S.L. Slager, C.S. Zent // Leuk Lymphoma. 2010 Apr; 51(4): 620-7.

10. Cyclosporin A for the treatment of cytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia / J. Cortes, S O'Brien., J. Loscertales et al. // Cancer. 2001, Oct. 15; 92(8): 2016-2022.

11. Chronic lymphocytic leukemia-associated immune thrombocytopenia treated with rituximab: a retrospective study of 21 patients / G. D'Arena, S. Capalbo, L. Laurenti, G. Del Poeta, G. Nunziata, S. Deaglio et al. // European Journal of Haematology, December 2010, Vol. 85, Issue 6, pages 502-507.

12. Romiplostim for chronic lymphocytic leukemia-associated immune thrombocytopenia / G. D'Arena, N. Cascavilla // Leukemia & Lymphoma Apr 2011, Vol. 52, No. 4: 701-704.

13. Autoimmune Cytopenias in Chronic Lymphocytic Leukemia / G. D'Arena, R. Guariglia, F. La Rocca, S. Trino et al.// Clinical and Developmental Immunology, Volume 2013 (2013), Article ID 730131.

Размещено на Allbest.ru