Сучасні аспекти епідеміологи, діагностики та лікування геніального герпесу на преконцепційному етапі та під час вагітності

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України»

Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Сучасні аспекти епідеміологи, діагностики та лікування геніального герпесу на преконцепційному етапі та під час вагітності

Т.Ф. Татарчук

Д.Г. Коньков

М.Р. Анфілова

Г.В. Зайченко

Н.В. Адамчук

Л.С. Байда

м. Київ

м. Вінниця

м. Львів

Анотація

Генітальний герпес є одним з найпоширеніших захворювань, що передаються статевим шляхом. Більшість випадків геніального герпесу діагностують у людей віком від 16 до 40 років, що корелює з більшою кількістю статевих контактів. Вірус простого герпесу 2-го типу (ВПГ-2) є основним вірусом, що спричинює геніальний герпес, хоча кількість випадків, спричинених ВПГ 1-го типу (ВПГ-1), зросла в останні десятиліття.

Поширеність ВПГ-2 перевищує 50%, і це число зростає майже до 100% у групах ризику. Із урахуванням недостатньої, а подекуди й контраверсійної, інформації стосовно епідеміології, діагностики та лікування геніального герпесу на преконцепційному етапі та під час вагітності, метою даного огляду став аналіз джерел доказової медицини відповідно до розуміння та розв'язання проблем клінічного менеджменту генітального ВПГ під час проведення прегравідарної підготовки та під час вагітності.

У наведеному огляді проаналізовані результати доклінічних та клінічних досліджень стосовно оптимальної діагностики та раціональної терапії герпесвірусної інфекції на прегравідарному етапі та під час вагітності із залученням найбільш перспективних препаратів. Виконано систематичний пошук даних по базах MEDLINE, ISIWebofScience, PubMed, Scopus, GoogleScholarта Proquestза 2010-2023 рр.

Для підтвердження діагнозу доцільно верифікувати ДНК ВПГ, за можливості, визначення його типу молекулярно-біологічними методами (ПЛР) у вмісті везикул, із дна виразок і біологічних рідин та у секретах організму з урахуванням локалізації процесу; при цьому рутинний скринінг на ВПГ усім вагітним не рекомендується.

Для лікування первинного клінічного епізоду аногенітальногогерпесу як епізодичну терапію на етапі планування вагітності рекомендовано призначати пероральноацикловір, або валацикловір, або фамцикловір. Під час вагітності для лікування герпесвірусної інфекції препаратами вибору є ацикловір або валацикловір. Місцеве лікування не рекомендується через низьку ефективність.

Генітальна інфекція ВПГ під час вагітності може призвести до інфікування плода або новонародженого. Ризик передачі новонародженому вищий, якщо інфікування серонегативної матері відбувається у ІІІ триместрі гестації. Щоденне вживання ацикловіру слід розглянути з 36 тиж вагітності, за відсутності інших акушерських показань до кесарева розтину слід передбачити вагінальні пологи. Жінки з первинним генітальнимгерпесом у ІІІ триместрі гестації мають високий ризик передачі ВПГ своїм новонародженим, тому їх необхідно проконсультувати та запропонувати кесарів розтин, щоб зменшити цей ризик.

Фамцикловір входить до світових протоколів (США, Канада, Європа, Австралія) ефективного лікування герпе - тичної інфекції через високу біодоступність (77,0%) та найтриваліший період перебування в інфікованій вірусом клітині (до 20 год), ніж інші препарати для лікування ВПГ-2.

Ключові слова: герпесвірусна інфекція, вірус простого герпесу, вагітність, прегравідарний етап, полімеразна ланцюгова реакція, діагностика, первинний генітальнийгерпес, неонатальнийгерпес, ацикловір, фамцикловір.



Abstract

The current features of epidemiology, diagnostics and treatment of genital herpes in the preconception period and during pregnancy (Literature review)

T.F. Tatarchuk, D.H. Konkov, M.R. Anfilova, H.V. Zaichenko, N.V. Adamchuk, L.S. Baida

Genital herpes is one of the most common sexually transmitted diseases. Most cases of genital herpes are diagnosed in persons from 16 to 40 years old, which correlates with more sexual contacts. Herpes simplex virus, type 2 (HSV-2), is the main virus that causes genital herpes, although the number of cases caused by HSV type 1 (HSV-1) has increased in the recent decades. The prevalence of HSV-2 exceeds 50%, and this number rises to almost 100% in risk groups. Taking into account the insufficient, and sometimes controversial, information about the epidemiology, diagnosis and treatment of genital herpes at the preconception stage and during pregnancy, the purpose of this review was to analyze the sources of evidence-based medicine in accordance with the understanding and solution of the problems of clinical management of genital HSV during pre-gravid preparation and during pregnancy.

This review analyzes the results of preclinical and clinical research on optimal diagnosis and rational therapy of herpes virus infection in the pre-gravid period and during pregnancy with the involvement of the most effective drugs. A systematic data search was performed using MEDLINE, ISI Web of Science, PubMed, Scopus, Google Scholar, and Proquest databases for 2010-2023. To confirm the diagnosis, it is advisable to verify HSV DNA, if possible, to determine its type by molecular biological methods (PCR) in the contents of vesicles, from the bottom of ulcers and in the biological ^uids, organism secretions, taking into account the localization of the process; however, routine HSV screening is not recommended for all pregnant women.

For the treatment of the primary clinical episode of anogenital herpes as an episodic therapy at the stage of pregnancy planning, oral acyclovir, or valacyclovir, or famciclovir is recommended. During pregnancy, the drugs of choice for the treatment of herpesvirus infection are acyclovir or valacyclovir. Local treatment is not recommended due to low efficiency.

Genital HSV infection during pregnancy can lead to infection of the fetus or newborn. The risk of transmission to the newborn is higher if the infection of the seronegative mother occurs in the third trimester of pregnancy. Daily use of acyclovir should be considered from 36 weeks of pregnancy, in the absence of other obstetric indications for cesarean section, vaginal delivery should be planned. The women with primary genital herpes in the third trimester of pregnancy are at high risk of transmitting HSV to their newborns, so they should be counseled and offered caesarean section to reduce this risk.

Famciclovir is included in the world protocols (USA, Canada, Europe, Australia) for the effective treatment of herpes infection due to its high bioavailability (77.0%) and the longest period of stay in the virus-infected cell (up to 20 hours) than other drugs for the treatment of HSV-2.

Keywords: herpesvirus infection, herpes simplex virus, pregnancy, pregravid periodЃCpolymerase chain reaction, diagnosis, primary genital herpes, neonatal herpes, acyclovir, famciclovir.



Основна частина

Генітальний герпес є одним з найпоширеніших захворювань, що передаються статевим шляхом. Більшість випадків генітальногогерпесу виявляють у людей віком від 16 до 40 років, що корелює з більшою кількістю статевих контактів. Вірус простого герпесу 2-го типу (ВПГ-2) є основним вірусом, що спричинює генітальнийгерпес, хоча кількість випадків, спричинених вірусом простого герпесу 1-го типу (ВПГ-1), зросла в останні десятиліття, особливо у промислово розвинутих країнах [2, 40]. У всьому світі понад 650 млн людей мають генітальнийгерпес, спричинений ВПГ-2.

У Сполучених Штатах Америки майже кожен п'ятий дорослий (приблизно 50 млн осіб) має ВПГ-2, при цьому щороку відбувається 1 млн нових інфікувань [14]. У деяких країнах, що розвиваються, поширеність ВПГ-2 перевищує 50%, і цей відсоток зростає майже до 100% у групах ризику, таких, як працівники комерційного сексу [53]. Загалом серопревалентність ВПГ-1 знижується через менший контакт з дитинством оролабіальногогерпесу, однак одночасно зросла частота зараження статевих органів, причому ВПГ-1 тепер становить принаймні половину нових випадків. Це збільшення частково пояснюється зміною підліткової сексуальної практики, що включає більше орально - генітальних контактів.

Інфікування одним типом ВПГ зазвичай формує імунітет для запобігання повторним інфікуванням тим самим серотипом, але не іншим [32]. Наслідки зараження ВПГ-1 та ВПГ-2 можуть бути безсимптомни - ми, легкими або небезпечними для життя. У більшості людей зі слабким імунітетом ВПГ зумовлює легку форму захворювання, яке проходить самостійно. Однак ВПГ-інфекція також пов'язана з високою захворюваністю та смертністю у деяких осіб з причин, які до кінця не з'ясовані.

Взаємодія між ВПГ та імунною системою людини визначає результат інфекції. Генетичні дефекти внутрішніх й вроджених захисних механізмів у ЦНС пов'язані з більш високим ризиком розвитку енцефаліту [57]. Примітно, що ВПГ-2 підвищує ймовірність розвитку переддіабету незалежно від віку, індексу маси тіла, рівня освіти, статусу паління, фізичної активнос-

74 ті, гіпертензії, наявності цукрового діабету у батьків, а також сироваткових показників резистентності до інсуліну та рівня глюкози.

Поки що вчені не знають точного механізму дії вірусу. Ймовірно, він змінює імунну відповідь так, що це справляє негативний ефект на ендокринну систему, припускають вони, проте цю гіпотезу ще належить вивчити [55]. Особи з дефіцитом Т-клітинного імунітету більш схильні до повторного менінгіту, пневмоніту та гепатиту. Неонатальна інфекція більш агресивна, ніж у дорослих, частково - через відсутність зрілої імунної системи, і призводить до системної дисемінації вірусу з високим рівнем смертності та захворюваності, якщо не лікувати [12]. Нарешті, схоже, існує зв'язок між інфекцією ВПГ-1 та хворобою Альцгеймера, головним чином у людей з алелем аполіпопротеїнуEє4 (APOE4).

Ці спостереження чітко демонструють, що як вроджена, так і адаптивна імунні відповіді є основоположними для контролю інфекції ВПГ. Вони також свідчать, що генетичний поліморфізм хазяїна є причиною деяких з найважчих форм захворювання. З іншого боку, ВПГ дуже добре оснащений факторами вірулентності, які модулюють імунну відповідь і ухиляються від неї [13].

Генітальнийгерпес може виникнути під час первинної інфекції та реактивації, хоча первинна інфекція, як правило, є більш серйозною. Проте приблизно 25% пацієнтів, які повідомили про перший клінічний епізод, вже були серопозитивними стосовно ВПГ-2, що свідчить про те, що первинна інфекція була безсимптомною [26]. У більшості жінок репродуктивного віку, інфікованих ВПГ-2, захворювання не було діагностовано, багато з них мали легкі або нерозпізнані інфекції, але періодично вірус був маніфестований в аногенітальній ділянці.

Отже, більшість інфекцій генітальногогерпесу передається особами, які не підозрюють про те, що у них є інфекція, або які не мали симптомів на момент передачі. Лікування генітального ВПГ на преконцепційно - му етапі має бути спрямоване на хронічний характер інфекції, а не зосереджено виключно на гострих епізодах ураження, як під час вагітності.

Із урахуванням недостатньої, а подекуди - й контра - версійної, інформації стосовно епідеміології, діагностики та лікування генітальногогерпесу на преконцепційному етапі та під час вагітності, метою нашого огляду став аналіз джерел доказової медицини відповідно до розуміння та можливості розв'язання проблем клінічного менеджменту генітального ВПГ при проведенні прегравідарної підготовки та під час вагітності.

Для цього огляду було проведено систематичний пошук даних по базах MEDLINE, ISIWebofScience, PubMed, Scopus, GoogleScholarта Proquestза 20102023 рр. У даному огляді проаналізовані результати до - клінічних та клінічних досліджень стосовно оптимальної діагностики та раціональної терапії герпесвірусної інфекції на прегравідарному етапі та під час вагітності із залученням найбільш перспективних препаратів.

Були використані такі пошукові терміни: «генітальнийгерпес або ВПГ», «вагітність, преконцепційний або прегравідарний етап» та «діагностика, лікування або профілактика чи терапія». Результати пошуку були перевірені, щоб визначити включення відомого набору очікуваних цитат. У подальшому було переглянуто результати та з'ясовано подальшу стратегію для аналізу отриманих даних.

Загалом за період з 1979 до 2020 р. було опубліковано 703 результати досліджень за визначеною у даному огляді тематикою. Досліджуючи розподілення опублікованих статей, виявлено пік видання рукописів, який охопив 2002-2023 рр. (341 результат). З огляду на кількість статей та наміри забезпечити одночасне оновлення, цей систематичний пошук зосереджено на дослідженнях, опублікованих з 2015 р. Виявлено 84 статті, опубліковані у період з 2015 до 2023 р. Їх було перевірено, переглянуто назву та анотацію. Відповідні статті детально розглянуті та обговорені у цьому огляді. Крім того, також здійснювався пошук у реєстрах клінічних випробувань США, Азії (Китай, Японія, Південна Корея, ОАЕ, Іран), Європи, Нової Зеландії та Австралії.

Під час первинної інфекції ВПГ інфікує епітеліальні клітини слизової оболонки або шкіри, а потім акумулюється у нейронах, головним чином периферійної нервової системи (ПНС). Інфікування центральної нервової системи (ЦНС) може призвести до гострої інфекції та запалення, пов'язаного з високою захворюваністю та смертністю. Проте ДНК ВПГ виявлено у ЦНС людини, і ВПГ-1 може проникати до мозку людини [17], що свідчить про те, що подібний процес може відбуватися invivo.

Зараження через шкіру зазвичай вимагає попереднього пошкодження поверхневих шарів цього захисного бар'єра. Наприклад, ВПГ отримує доступ до епітеліальних клітин слизової оболонки або епідермісу завдяки мікроскопічним розривам, які виникають під час статевого акту або у результаті стирання шкіри. Поширення вірусу від клітини до клітини дуже важливо для передачі через шкіру, і дослідження встановило, що ВПГ індукує поляризацію неінфікованих клітин до інфікованих за допомогою невідомого механізму [3].

Інфекція шкіри або слизової оболонки супроводжується запаленням та пошкодженням тканин, утворюючи характерні для герпесу бульбашки. ВПГ не поширюється системно в імунокомпетентних осіб. Після ефективної реплікації в епітеліальних клітинах ВПГ досягає нервових закінчень периферійних нейронів та піддається ретроградному транспортуванню до тіла нейронної клітини.

ВПГ-2 притаманні специфічні механізми для полегшення росту нейритів. Крім того, ВПГ-2 зменшує репелентний ефект ненейрональних клітин на ріст нейритів [36]. Наразі невідомо, чи впливає це на колонізацію нейронів, що реагують на фактор росту нейронів (NGF).

Цікаво, що ВПГ-2 також індукує експресію інтер - лейкіну-17 (IL-17C) у кератиноцитах статевих шляхів людини під час реактивації, що призводить до розростання нейритів [43]. Автори припустили, що високий рівень IL-17Cзбільшує виживаність нейронів під час повторної реактивації (ВПГ-2) експресії вірусних генів, що призводить до синтезу інфекційного вірусу, тоді як під час латентного періоду спостерігається обмежена експресія генів та відсутність реплікації вірусних частинок. Однак вірусний геном здатний реакти - вуватись, що призводить до виробництва інфекційних віріонів за наявність відповідного стимула.

Затримку та реактивацію ВПГ досліджували з використанням різних моделей, кожна з яких мала переваги та недоліки. Інфекція сприйнятливих неней - рональних клітин зазвичай призводить до літичної реплікації, хоча нещодавні публікації припускають існування затримки у частці ненейрональних клітин invitro[28]. Чи відбувається подібне явище invivo, потребує подальшого дослідження.

Причини, чому ВПГ-1 та ВПГ-2 встановлюють й підтримують затримку в нейронах, але не в інших типах клітин, не зовсім зрозумілі. Експерименти продемонстрували, що інфекція у тілі нейрональної клітини призвела до синтезу інфекційних вірусних частинок, тоді як інфекція в аксонах призвела до непродуктивної інфекції, особливо якщо кількість інфекційних вірусних частинок була незначною [51].

Генітальнийгерпес проявляється запальними ураженнями на статевих органах та навколо них, особливо у жінок, які мають статеві контакти із жінками. Первинні епізоди можуть бути тяжкими, з великими аногені - тальними виразками та системними ознаками вірусемії. Клінічні симптоми генітальногогерпесу включають гарячку, біль у м'язах, свербіж, головний біль, міалгію тощо [30]. Дуже поширений супутній психосексуаль - ний стрес. Спочатку з'являються папули, потім пухирі та ураження, які переростають в ерозії або виразки.

Найбільш типовою є локалізація висипки в аноге - нітальній зоні, попереку, на сідницях, стегнах та лобку. Можуть спостерігатися рецидивні генітальні тріщини; еритема зі свербінням та поколюванням; цервіцит, часто з вираженими виразками, пухирями або ерозіями у первинних епізодах, виділення з піхви; проктит, те - незми; уретрит, включаючи виділення із сечівника [8]. Дуже рідко - ураження ЦНС, включаючи менінгіт, поперечний мієліт або сакральну радикулопатію. Украй рідкісне ускладнення - неонатальна інфекція (від 1 на 1700 до 1 на 8200 новонароджених) [50].

Інфікування шийки матки частіше виникає під час первинної інфекції, ніж під час реактивації, що корелює з меншим виділенням ВПГ-2 у цій анатомічній зоні.

Незважаючи на це, більше 5% жінок, які брали участь у великому рандомізованому дослідженні, мали інфекційний ВПГ у шийці матки [22]. Уроджені та адаптивні імунні відповіді відіграють певну роль у контролі інфекції, але також можуть зумовлювати виникнення хронічного запального стану, характерного для уражень.

Наявність імунних клітин, чутливих до ВІЛ - інфекції, може сприяти зараженню ВІЛ навіть за наявності терапії проти ВПГ [30]. Оскільки рецидиви ВПГ-1 є менш агресивними, ніж рецидиви, спричинені ВПГ-2, важливо визначити за допомогою лабораторного аналізу, наприклад полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), чи є збудником ВПГ-1 або ВПГ-2, щоб правильно провести консультування пацієнтів [23].

Змінена бактеріальна флора піхви може бути самостійним провісником серопозитивності на наявність ВПГ-2. При збереженні фізіологічної мікрофлори піхви Lactobacillusspp. синтезують молочну кислоту та перекис водню, сприяють контролю мікрооточення, а отже, пригніченню потенційних патогенних мікроорганізмів, тоді як недостатня кількість Lactobacillusє фактором, що підвищує ризик інфікування ВПГ-2. Молочнокислі бактерії також захищають мікрооточен - ня піхви, виробляючи інгібітори протеази, допомагаючи пригнічувати розвиток гіф Candidaalbicans.

Антибактеріальні властивості також виявляють так звані бактеріоцинові сполуки (ацидофілін та лактоци - дин), що синтезує пробіотична флора. Крім того, бактеріальний вагіноз характеризується надмірним розвитком анаеробних бактерій: Gardnerellavaginalis (G. vaginalis), Mobiluncusspp., Bacteroidesspp., Prevotellaspp., Porphyromonasspp., Peptostreptococcusspp., Fusobacteriumspp., Atopobiumvaginae, які шляхом утворення метаболітів пригнічують ріст Lactobacillusspp. [1, 27, 35, 44].

Коли віруси потрапляють в епітеліальні клітини хазяїна, ВПГ-2 розмножується у місці інфекції та в регіонарних лімфатичних вузлах, що призводить до локального запалення. Розмножені частинки проникають у чутливі нервові закінчення, звідки транспортуються до нервових гангліїв (хрестоподібні ганглії S2 - S4), де переходять у стан латентності. Слід особливо підкреслити, що під час безсимптомного періоду віруси можуть бути наявні у цервікальному та вагінально - му секреті, уретральному секреті або спермі, що створює ризик інфікування партнера [44].

Генітальна інфекція ВПГ під час вагітності може призвести до інфікування плода або новонародженого. Ризик передачі новонародженому вищий, якщо інфікування серонегативної матері відбувається у ІІІ триместрі вагітності [30]. Якщо мати була серопозитивною до вагітності або інфікується рано під час вагітності, доставка нейтралізуючих антитіл до новонародженого підвищує захист [41]. Повторна інфекція становить менший ризик для немовляти. Більшість випадків інфікування відбувається, коли вагінальний секрет, що містить ВПГ, контактує зі шкірою або слизовою оболонкою новонародженого під час пологів [34].

Неонатальнийгерпес зазвичай набувається під час пологового періоду через вплив вірусу на статеві шляхи, хоча може статися внутрішньоутробне та постнатальне інфікування. Приблизно 80% інфікованих немовлят народжуються від матерів, в анамнезі яких не було інфікування ВПГ.

Захворюваність на неонатальний ВПГ у США невідома, оскільки звітування про діагностовані випадки не є обов'язковим. За оцінками, щороку у США реєструють близько 1200-1500 випадків (частота неона - тального ВПГ становить від 1 на 3000 до 1 на 20 000 живонароджених) [19]. Він може проявлятися локальним захворюванням шкіри, слизових оболонок, очей, енцефалітом та дисемінованим захворюванням, що уражує декілька органів [7, 37, 39]. Зазвичай енцефаліт виникає від одного до трьох тижнів після пологів і, як правило, супроводжується шкірними пухирями [6]. Відсутність зрілої імунної системи у новонароджених, ймовірно, зумовлює тяжкість інфекції ВПГ.

Фіксуючи більш низьку поширеність ВПГ серед жінок у Нідерландах (захворюваність новонароджених на ВПГ оцінюють приблизно у 3,2 на 100 000 живона - роджених) порівняно із вище наведеним результатом у США, слід зазначити, що приблизно від третини до половини випадків неонатального інфікування ВПГ були спричинені ВПГ-1. Смертність від неонатально - го ВПГ значно знизилася за останні два десятиліття; однак приблизно 20% тих, хто вижив, мають віддалені несприятливі неврологічні наслідки [45].

Тести, які використовують для підтвердження наявності герпесу, можна розділити на дві основні групи: методи виявлення вірусів та методи виявлення антитіл. Методи виявлення вірусу для діагностики включають визначення культури вірусу, антигену ВПГ за допомогою імуноферментного аналізу або прямих флуоресцентних антитіл та тестів на підставі результатів ПЛР (ПЛР-тести) на вірусну дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК). Методи виявлення антитіл включають як лабораторні, так і специфічні серологічні тести на місці надання медичної допомоги для виявлення наявності антитіл до ВПГ-1 або ВПГ-2 [25].

Первинні ураження, швидше за все, дадуть позитивний результат, ніж рецидивні ураження, а ураження менш імовірно будуть позитивними після загоєння [33]. Отже, серологічний позитивний аналіз матеріалу зі статевих органів забезпечує переконливий доказ генітальної інфекції ВПГ; однак негативний результат посіву не виключає наявності інфекції.

Методи ПЛР є комерційно доступними та, ймовірно, набагато чутливіші для виявлення ВПГ, ніж куль - туральні [28]. Ці тести можуть диференціювати ВПГ-1 та ВПГ-2 та, зрештою, можуть замінити попереднє дослідження як стандарт діагностики. Кілька великих референс-лабораторій розробили власні типоспеци - фічні аналізи ПЛР. Перед клінічним використанням ці аналізи необхідно перевірити відповідним чином. Наразі не існує міжлабораторних стандартів, які б гарантували, що ідентичні зразки, оброблені у різних лабораторіях, дадуть ідентичні результати.

Виявлення антигену може свідчити про активну реплікацію вірусів і є методом, що конкурує за надійністю з виділенням вірусу у культурі тканин. Антитіла до ВПГ-2 у крові не дають вірогідних підстав для підтвердження генітальногогерпесу, оскільки серологічне дослідження не здатне точно розрізняти антитіла до ВПГ-1 і ВПГ-2 через високий (70,0%) рівень антигенної спорідненості двох типів [33]. Було встановлено, що повторне тестування з використанням іншого типоспеци - фічного аналізу підвищує позитивну прогностичну цінність одного тесту, і це може бути особливо важливим для популяцій із низькою поширеністю ВПГ [36].

Оскільки ВПГ-2 є рідкісною причиною інфікування порожнини рота, виявлення антитіл до ВПГ-2 є практично діагностичним фактором генітальної ВПГ - інфекції [38]. І навпаки, виявлення антитіл до ВПГ-1 може свідчити про оролабіальну інфекцію або про інфекцію статевих органів. Кореляція з методами прямої ідентифікації вірусу та симптомами пацієнта буде важливою [25].

Типоспецифічні серологічні аналізи ВПГ-інфекції можуть бути корисними у таких сценаріях:

• Рецидивні генітальні симптоми або атипові симптоми з негативним посівом на ВПГ

• Клінічний діагноз генітального ВПГ без лабораторного підтвердження

• Пацієнтка, партнер якої має генітальний ВПГ

• Пацієнтка з першою статевою інфекцією ВПГ під час ІІІ триместра вагітності.

Для жінок без генітальногогерпесу в анамнезі, але у яких під час вагітності діагностована активна генітальна виразка, рекомендований прямий вірусний тест на ураження та типоспецифічний серологічний тест. Матеріал зазвичай слід забирати голкою або лезом скальпеля з основи ураження (везикули повинні бути без покришки). Деякі фахівці вважають, що серологічне дослідження на ВПГ слід включити до комплексного обстеження на захворювання, що передаються статевим шляхом, серед осіб із кількома статевими партнерами або ВІЛ-інфекцією [48].

Було запропоновано серологічний скринінг жінок або пар під час вагітності на антитіла до ВПГ-2. Жінки, які є серонегативними щодо ВПГ, мають ризик інфікування ВПГ під час вагітності та, фактично, входять до групи жінок із найвищим ризиком інфікування ВПГ у новонароджених.

Кілька аналізів оцінювали економічну ефективність різних протоколів скринінгу для вагітних пацієнток для зниження захворюваності на неонатальну ВПГ-інфекцію. Результати цих аналізів дуже різноманітні - оцінювання вартості запобігання одному випадку неонатального ВПГ коливаються від 200 000 до 4 млн доларів США. Низка факторів впливає на оцінку витрат, включаючи витрати на тестування та консультування, ефективність противірусної терапії, ймовірність уражень або виділення під час пологів у безсимптомних жінок, у яких ВПГ діагностовано лише за допомогою скринінгового тесту, й ймовірність нео - натального ВПГ під час вагінальних пологів [25].

На сьогодні немає клінічних доказів, які б підтверджували ефективність універсального серологічного скринінгу вагітних для запобігання передачі ВПГ та інфікування новонароджених. Незважаючи на те що скринінг може бути корисний для певних груп населення або пар, загальний скринінг вагітних наразі не рекомендується [4, 37].

Підхід до противірусної терапії вагітних з ВПГ ураховує класифікацію інфекції (тобто первинна генітальна, непервинний перший генітальний епізод, рецидив), тяжкість симптомів та час зараження щодо пологів.

На прегравідарному етапі жінка або подружня пара мають бути попереджені про низький ризик нео - натальногогерпесу, навіть якщо пухирці були виявлені під час пологів (0-3% для вагінальних пологів), при рецидиві ВПГ. Немає доказів підвищення ризику спонтанного викидня при первинному генітальномугерпесі у І триместрі. За відсутності інших акушерських показань до кесарева розтину слід передбачити вагінальні пологи.

Немає підвищеного ризику передчасних пологів, передчасного допологового розриву плодових оболонок або затримки розвитку плода, пов'язаного з жінками, серопозитивними щодо ВПГ. Частота вроджених аномалій не підвищується за наявності рецидивної інфекції генітальногогерпесу [52].

Незважаючи на епідеміологічні дослідження, захворюваність на генітальнийгерпес не була повністю вивчена, ймовірно, через відсутність гармонізації систем звітності про захворювання у багатьох країнах, а також через труднощі у діагностиці та лікуванні. Проте вкрай важливо популяризувати консультування щодо шляхів поширення, передачі та профілактики ВПГ, особливо серед жінок, які планують вагітність.

Зусилля з профілактики зараження ВПГ шляхом розроблення ефективної вакцини проти генітальногогерпесу виявилися надзвичайно складними. Протягом останніх 5 років ці зусилля були зосереджені на мРНК-вакцині. Технологія мРНК досягла стабільного прогресу в лабораторних і доклінічних дослідженнях протягом кількох десятиліть, однак справжній потенціал технології було визнано лише завдяки вражаючому успіху мРНК-вакцин проти COVID-19 [7, 46, 49].

Превентивна стратегія полягає у тому, щоб блокувати проникнення вірусу та імунне ухилення від антитіл і комплементу. Головний кандидат - тривалентна мРНК-вакцина продемонструвала великі перспективи на мишах та морських свинках у запобіганні генітальним інфекціям ВПГ-1 таВПГ-2. МРНК-вакцина індукує стійкі Т-фолікулярні хелперні клітини та відповіді антиген-специфічних В-клітин пам'яті.

Автори оптимістично налаштовані щодо успіху профілактичної мРНК-вакцини у майбутніх клінічних випробуваннях. Зрештою, їхня мета полягала у розробленні вакцини як для профілактики, так і для лікування, щоб задовольнити потреби тих, у кого раніше не було генітальних інфекцій, й більш ніж півмі - льярда людей, які вже інфіковані [9, 21].

Серед наявних препаратів для лікування інфекції, спричиненої ВПГ (ацикловір, фамцикловір, валаци - кловір), найбільший клінічний досвід застосування під час вагітності є щодо ацикловіру.

Валацикловір є альтернативою як для гострої, так і для супресивної терапії, хоча зазвичай це більш дорогий варіант (включаючи лікування генерикомвала - цикловіру) з меншою кількістю даних щодо безпеки та ефективності. Однак, якщо дотримання режиму

пацієнтом викликає занепокоєння, валацикловір може бути кращим, оскільки його дозування є більш зручним для пацієнта [54].

Попередні дослідження щодо впливу ацикловіру під час вагітності, включаючи І триместр, свідчать про те, що цей препарат безпечний у всіх триместрах гес - тації. Дані щодо застосування валацикловіру є більш обмеженими, але обнадійливими. Існують мінімальні дані про вплив фамцикловіру під час вагітності на жінок, зазвичай рекомендовано уникати цього препарату, коли це можливо, оскільки є більш надійні дані щодо ацикловіру і валацикловіру та ці препарати наразі легкодоступні [54, 56].

Первинний епізод генітальногогерпесу

Для жінок із першим клінічним епізодом генітальної ВПГ-інфекції рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) щодо інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), пропонують лікування, а не відсутність лікування, та застосування стандартної дози ацикловіру (альтернатива - валацикловір або фам - цикловір) [56]. Пацієнткам, які звернулися протягом п'яти днів після початку епізоду, рекомендовано аци - кловір, або валацикловір, або фамцикловірперорально. Єдиним показанням до застосування внутрішньовенної терапії є стани, коли пацієнт не може ковтати або переносити пероральне вживання ліків через блювання [47]. Рекомендована тривалість лікування - 5-10 днів:

Ацикловір 400 мг 3 рази на день, або

Ацикловір 200 мг 5 разів на день, або

Фамцикловір 250 мг 3 рази на день, або

Валацикловір 500 мг 2 рази на добу.

Вибір повинен робити індивідуально клініцист, беручи до уваги вартість терапії та ймовірний комплаєнс.

Підтримувальні заходи.

Рекомендовано застосування ванночок з фізіологічним розчином і відповідного знеболювального (місцеві анестетики, наприклад лідокаїн) у формі гелю або мазі. Слід нагадати, що бензокаїн є сильним сенсибілізатором та не рекомендований для використання [48].

Згідно з рекомендаціями Американської асоціації акушерів-гінекологів (ACOG), вагітним слід призначати ацикловір 400 мг перорально тричі на день, курс -7-10 днів, або валацикловір1 г перорально двічі на день, курс - 7-10 днів [37].

Французька школа акушерів-гінекологів рекомендує ацикловір (1 таблетка 200 мг п'ять разів на день) або валацикловір (2 таблетки 500 мг двічі на день). Тривалість лікування - протягом 5-10 днів залежно від клінічного стану. За підозри на перший епізод генітальногогерпесу противірусне лікування можна розпочати без очікування результатів лабораторних досліджень [39].

Лікування противірусними препаратами, у тому числі ацикловіром під час І триместра вагітності, може бути проведено, тільки якщо жінка має тяжкі симптоми, відповідно до рекомендацій канадських фахівців [18].

Застосування ацикловіру пов'язане зі зменшенням тривалості та тяжкості симптомів і зменшенням тривалості виділення вірусу. Ацикловір не ліцензований для використання під час вагітності, але вважається безпеч-

78 ним і не пов'язаний з підвищенням частоти вроджених вад. Повідомлялося про транзиторнунеонатальну ней - тропенію, але про клінічно значущі побічні ефекти у матері чи новонародженого не повідомлялося.

Ацикловір добре переноситься вагітними. Для тривалих курсів лікування корекція дози не потрібна. Немає доказів підвищення ризику виникнення вроджених вад при застосуванні ацикловіру, фамциклові - ру або валацикловіру у І триместрі. Дані про безпеку ацикловіру можна екстраполювати на валацикловір на пізніх термінах вагітності, оскільки це складний ефір валіну. Але з огляду на те, що досвіду застосування ва - лацикловіру або фамцикловіру менше, їх не рекомендують як препарати першої лінії.

Після зараження у І або ІІ триместрах щоденний супресивнийацикловір у дозі 400 мг тричі на день з 36 тиж вагітності зменшує ураження ВПГ на час пологів та, отже, необхідність у розродженні шляхом кесарева розтину. Було також встановлено, що він зменшує без - симптомне виділення вірусу (подібні результати спостерігалися і щодо валацикловіру, хоча валацикловір не рекомендується використовувати під час вагітності через відсутність досвіду його застосування) [20].

При первинному генітальномугерпесі у ІІІ триместрі гестації рекомендовано планове розродження, оскільки існує високий ризик неонатального інфікування під час вагінальних пологів. У вагітних з первинним генітальнимгерпесом у І чи ІІ триместрах або з випадками рецидивного герпесу, незалежно від терміну вагітності, ризик інфікування новонароджених невеликий, тому можна рекомендувати вагінальні пологи.

Важливо для профілактики неонатальногогерпесу анамнестичне виявлення вагітних, які мають ризик розвитку первинного або рецидиву генітальногогерпесу, щоб вони могли отримати консультацію з метою зниження ризику інфікування [5].

Рецидив генітальногогерпесу

Більшість рецидивних епізодів короткі та не потребують втручання. Проте деякі жінки можуть вимагати лікування через тяжкі симптоми або ризик виникнення ускладнень. Хоча немає жодних доказів того, що ацикловір небезпечний на ранніх термінах вагітності, більшість повторних епізодів генітальногогерпесу є короткочасними та зникають протягом 7-10 днів без противірусного лікування.

Підтримувальні лікувальні заходи із застосуванням сольових ванн і знеболювання стандартними дозами лише парацетамолу зазвичай є достатніми. Ризики, переваги та альтернативи щоденній супресивній терапії слід обговорити з жінками з анамнезом і розпочати профілактику для жінок, які потребують втручання. Послідовна ПЛР-культура у пізні терміни вагітності для прогнозування виділення вірусу напередодні або під час пологів для виявлення жінок, які безсимп - томно виділяють ВПГ, не показана [48]. Водночас, дослідження щодо ефективності не продемонстрували переваг розширеного п'ятиденного лікування над ультракороткими курсами. Єдине, що суттєво підвищує ефективність, - це розпочате лікування протягом 24 год після появи перших симптомів захворювання.

Для дорослих жінок із повторним клінічним епізодом генітальної ВПГ-інфекції рекомендації ВООЗ та ACOGпропонують лікування, а не відсутність лікування, а саме:

Ацикловір 800 мг тричі на день протягом 2 днів, або

Фамцикловір 1 г двічі на день протягом 1 дня, або

Валацикловір 500 мг двічі на день протягом 3 днів.

Альтернативні п'ятиденні курси:

Ацикловір 400 мг тричі на день протягом 3-5 днів,

або

Ацикловір 200 мг 5 разів на день, або

Валацикловір 500 мг двічі на день, або

Фамцикловір 125 мг двічі на день [37, 54, 56].

Акушери-гінекологи Франції у разі рецидиву ВПГ рекомендують ацикловір 400 мг перорально тричі на день протягом 5 днів або 800 мг перорально двічі на день протягом 5 днів. Валацикловір 500 мг перорально двічі на день протягом 3 днів або по 1 г всередину щодня протягом 5 днів [39].

Жодне дослідження не повідомляло про ефективність противірусного лікування щодо зменшення місцевих симптомів при рецидиві генітальногогерпесу у вагітних. Для жінок з рецидивами генітальногогерпесу під час вагітності противірусна терапія не рекомендується до 36 тиж, але якщо прояви дуже тяжкі та/або неприйнятні для жінки, можна використати персоніфіковану терапію. Повідомляється лише про скорочення тривалості виділення вірусу та тривалості симптомів на 1-2 дні. Рекомендовано протягом перших 24 год після початку висипання у вагітної розпочати противірусне лікування ацикловіром (200 мг 5 разів на день) або валацикловіром (500 мг 2 рази на день) [18].

Рекомендації щодо супресивної терапії на 36-у тижні вагітності

Вагітним з первинним або рецидивним генітальнимгерпесом під час гестації рекомендована противірусна профілактика з 36 + 0 тиж вагітності до пологів. Ця рекомендація в основному базується на Кокранівському огляді 2008 р., який включав сім рандомізованих контрольованих досліджень з участю загалом 1249 вагітних із генітальнимгерпесом [31]. Було виявлено, що противірусна профілактика ацикловіром або валациклові - ром перед пологами значно знизила ризик загострень герпесу та виділення ВПГ при народженні порівняно з плацебо. Не було жодного випадку симптоматичної не - онатальноїгерпесної інфекції ні у групі профілактики, ні у групі плацебо, тому прямої різниці у ризику неона - тальногогерпесу продемонструвати не вдалося.

Отже, рекомендація базується на припущенні, що зменшення виділення вірусу та клінічних рецидивів приводить до зниження ризику передачі інфекції дитині. Ця нова рекомендація відповідає міжнародним рекомендаціям.

У переглянутій настанові Датського товариства акушерів та гінекологів (DSOG) від 2019 р. противірусна профілактика рекомендована з 36 + 0 тижгеста - ції до пологів для вагітних із загостренням генітальногогерпесу під час вагітності. Незважаючи на частоту генітальногогерпесу, доказів щодо ризику інфікування під час пологів мало. Тому під час підготовки на-

станови DSOGнаголос був зроблений на тому факті, що неонатальнийгерпес є рідкісною, але потенційно небезпечною для життя новонародженого інфекцією, якій можна запобігти за допомогою противірусного препарату, що вважається безпечним для використання під час вагітності [20].

Европейські рекомендації свідчать про те, що аци - кловір 400 мг тричі на день з 36 тиж вагітності може запобігти ураженню ВПГ у цьому терміні і необхідності розродження шляхом кесарева розтину [48].

У той самий час фахівці ACOGрекомендують ацикловір 400 мг перорально тричі на день з 36-го тижня вагітності до пологів або валацикловір 500 мг перорально двічі на день з 36-го тижня вагітності до пологів [37].

Відповідно до настанови французького коледжу акушерів-гінекологів було рекомендовано, щоб жінки з принаймні одним рецидивом під час вагітності розпочали противірусну терапію на 36-у тижні вагітності до пологів, щоб зменшити ризик кесарева розтину [39]. Рекомендованими противірусними засобами були ацикловір у дозі 400 мг перорально 3 рази на добу або 500 мг валацикловіру 2 рази на добу до пологів. У ситуації ризику передчасних пологів (загроза передчасних пологів, багатоплідна вагітність) профілактику можна починати раніше 36-го тижня гестації. Противірусна профілактика не рекомендована жінкам, у яких не було рецидивів під час вагітності.

У клінічному керівництві канадських акушерів-гіне - кологів зазначено, що застосування супресивних противірусних засобів, починаючи з 36 тиж вагітності, знижує ризик виділення вірусу. Застосовували у цих дослідженнях ацикловір 400 мг, який вживали перорально тричі на день, або ацикловір 200 мг 4 рази на день з 36 тижгестації до пологів. Крім того, більш нові дані підтверджують використання валацикловіру для супресіїгенітальногогерпесу: 500 мг перорально двічі на день. Поява штамів ВПГ, стійких до ацикловіру, аналога гуанозиду, який зазвичай використовується для інгібування ВПГ, відбувається частіше, ніж в імунокомпетентних осіб [18].

На думку L. Corey, A. Wald(2009), під час пологів жінкам із рецидивним ВПГ слід запропонувати кесарів розтин, якщо є продромальні симптоми або за наявності ураження, що свідчить про наявність ВПГ [15].

Останніми роками на увагу заслуговує противірусний препарат фамцикловір (Віростат®). Фамцикловір - це ациклічний аналог пуринового нуклеозиду, активний проти підсімейства альфа-вірусів герпесу людини, у тому числі ВПГ 1-го та 2-го типів, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр та вітряної віспи. Фамцикловір належить до проліків (не проявляє противірусної активності invitro), в організмі (invivo) перетворюється на пенци - кловір, який є активною противірусною речовиною.

Після перорального застосування фамцикловір швидко й ефективно всмоктується, його біодоступність становить 77%. Після абсорбції фамцикловірме - таболізується у печінці на пенцикловір, який фосфо - рилюєтьсявнутрішньоклітинно вірусними кіназами; отриманий трифосфат конкурує з гуанозином за включення у вірусну ДНК, блокуючи активність вірусної ДНК-полімерази. Відмінності від інших противірусних препаратів прямої дії полягають у більш вираженій селективності щодо заражених клітин (тропністьпенци - кловіру до тимідинкінази вірусу у 100 разів вища, ніж у ацикловіру), а також у більш тривалому періоді внутрішньоклітинного напівжиття (7-10 год у фамцикло - віру порівняно з 0,7-1 год в ацикловіру). Тому ефективність терапії менш залежна від концентрації препарату у сироватці крові, ніж у разі лікування ацикловіром.

Результати досліджень застосування фамцикловіру у пацієнтів, включаючи лікування тривалістю до 12 міс, продемонстрували низьку частоту виявлення пенцикловірорезистентних культур: 0,2% з 913 усіх тестованих культур від імунокомпетентних пацієнтів та 2,1% з 288 вірусних культур, виділених у хворих із порушеною імунною системою [58].

Фамцикловір показаний для лікування інфекцій, спричинених вірусом Varicellazoster, або оперізуючого герпесу; інфекцій, спричинених вірусом Herpessimplex1-го та 2-го типів, або оролабіального та генітальногогерпесу. Фамцикловір був схвалений для використання у Сполучених Штатах Америки у 1994 р. та широко використовується для лікування оперізуючого герпесу та профілактики генітального та оролабіальногогерпесу.

В Україні фамцикловір доступний у вигляді таблеток по 250 та 500 мг у загальній формі та під торговою маркою Віростат® виробництва Київського вітамінного заводу. Рекомендована доза фамцикловіру та тривалість терапії залежать від показань. Побічні ефекти нечасті, але можуть включати головний біль, запаморочення і розлад травного тракту.

Фамцикловір асоціюється з низьким рівнем підвищення амінотрансфераз у сироватці крові під час пероральної терапії. Підвищення було тимчасовим та безсимптомним й зникало навіть без зміни дози. Отже, клінічно виражене захворювання печінки, спричинене фамцикловіром, повинно бути рідкісним випадком, якщо воно взагалі виникає [10].

Накопичуються дані щодо терапевтичної ефективності фамцикловіру в імунокомпетентних пацієнтів із генітальноюгерпетичною інфекцією, хоча опубліковані на сьогодні дослідження були лише у формі рефератів. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження супресивного лікування фамцикловіром повідомило про значне подовження часу до рецидиву симптоматичних епізодів генітальногогерпесу. Інші плацебо-контрольовані дослідження короткочасного лікування продемонстрували, що фамцикловір був значно ефективнішим, ніж плацебо, у скороченні часу до припинення виділення вірусу, загоєнні шкірних уражень і скороченні часу до зникнення симптомів.

Пероральне вживання фамцикловіру та ациклові - ру є однаково ефективним у лікуванні гострих симптомів у пацієнтів із симптоматичними епізодами генітальногогерпесу. Повідомляється, що фамцикловір - перший противірусний засіб, який значно зменшує симптоми, пов'язані з численними ураженнями генітальнимгерпесом [11].

Фамцикловір був представлений як препарат для підвищення комплаєнсу пацієнтів та полегшення лікування у них оперізуючого герпесу, оскільки його потрібно було вживати лише тричі на день на відміну від ліків, які використовувалися раніше. Під час лікування оральних герпетичних інфекцій фамцикловір необхідний лише як однодозова терапія, що полегшує стан та сприяє кращому комплаєнсу пацієнтів [24, 29].

Фамцикловір входить до європейських протоколів лікування герпетичної інфекції (Herpessimplexта Varicellazoster) та має докази щодо ефективності і безпечності при лікуванні герпетичної інфекції, можливо, за рахунок власної біодоступності - 77% проти 10-20% у ацикловіру та 54% валацикловіру, та найтривалішого періоду перебування в інфікованій вірусом клітині (до 20 год). Тому що активований пенцикловір (фамцикло - вір) більш стабільний у клітині, ніж ацикловір (тривалість його дії довша, ніж в інших протигерпетичних препаратів) [16]. Крім того, фамцикловір використовується для лікування первинних і рецидивних епізодів вірусу простого генітальногогерпесу в імунокомпе - тентних та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. До того ж це засіб для тривалої супресивної терапії генітального ВПГ. Є також докази того, що фамцикловір може знижувати рівень ДНК вірусу гепатиту В у пацієнтів, якщо він використовується як довгострокове лікування [24, 38].

До того ж при резистентності до ацикловіру, що підтверджується, якщо ізоляти потребують концентрації ацикловіру>1-3 мг/л для інгібування (пов'язано з мутацією у гені, що кодує тимідинкіназу ВПГ, яка є відповідальною за початкове фосфорилюванняацикловіру до його активної форми, у результаті чого тимідинкіна - за або зменшує афінність до ацикловіру або не синтезується), рекомендуються інші інгібітори нуклеозидів (валацикловір, ганцикловір та фамцикловір) [42].

Отже, саме використання фамцикловіру (Віростат^®) може розглядатися як сучасний підхід до ефективного та безпечного лікування генітального герпесу у жінок (первинного та рецидивного), які планують вагітність, особливо при резистентності до ацикловіру. Для оцінювання перспектив використання фамцикловіру (Віростат^®) під час вагітності потрібні додаткові дослідження та їхній детальний аналіз з метою вивчення профілю безпеки для плода та новонародженого.

Висновки

1. Від 10 до 20% людей, які мають вірус простого герпесу 2-го типу (ВПГ-2), повідомляють про те, що у них є симптоми наявності генітальногогерпесу (до 14% населення світу мають ВПГ-2).

2. Для підтвердження діагнозу доцільно верифікувати ДНК ВПГ, за можливості, визначення його типу молекулярно-біологічними методами (ПЛР) у вмісті везикул, біологічних рідин та секретах організму з урахуванням локалізації процесу.

3. На прегравідарному етапі подружня пара має бути попереджена про відсутність підвищення ризику спонтанного викидня при первинному генітальномугерпесі у І триместрі вагітності; низький ризик інфекції неонатальногогерпесу (0-3% для вагінальних пологів) при рецидиві ВПГ; немає підвищеного ризику передчасних пологів, передчасного допологового розриву плодових оболонок або затримки розвитку плода, пов'язаного з жінками, серопозитивними щодо ВПГ; частота вроджених аномалій не підвищується за наявності рецидивної інфекції генітальногогерпесу.

4. Для лікування первинного клінічного епізоду аногенітальногогерпесу як епізодичну терапію рекомендовано призначати пероральноацикловір, або валацикловір, або фамцикловір.

5. Рутинний скринінг на ВПГ вагітним не рекомендується.

6. Під час вагітності для лікування герпесвірусної інфекції рекомендовано призначати перорально ацикловір або валацикловір.

7. Щоденне вживання ацикловіру 400 мг тричі на день слід розглянути з 36 тиж вагітності; за відсутності інших акушерських показань до кесарева розтину слід передбачити вагінальні пологи.

8. Фамцикловір входить до світових протоколів (США, Канада, Європа, Австралія) ефективного лікування герпетичної інфекції через високу біодоступність (77,0%) та найтриваліший період перебування в інфікованій вірусом клітині (до 20 год), ніж інші препарати для лікування ВПГ-2.



Список джерел

геніальний герпес прегравідарний вагітність

1. KonkovDG, AdamchukNV, KlyvakVV. The features of complex therapy of bacterial vaginosis in pregnant women with ce^cal incompetence. ReprodEndocrinol. 2020; 54:55-62. doi: 10.18370/23094117.2020.54.55-62.

2. Starovier AV, Konkov DH. Komplek - snyipidkhid do likuvanniahenitalnoi her - petychnoiinfektsii u zhinok. Akusherstvo. Hinekolohiia. Henetyka. 2018; 4 (3):38-44.

3. Abaitua F, Zia FR, Hollinshead M, O'Hare P. Polarized cell migration during cell-to-cell transmission of herpes simplex virus in human skin keratinocytes. J Virol. 2013; 87 (14):7921-32. doi: 10.1128/JVI.01172-1.

4. Aga IE, Hollier LM. Managing genital herpes infections in pregnancy. Womens Health (Lond). 2009; 5 (2):165-72; quiz 734. doi: 10.2217/17455057.5.2.165.

5. Aggerholm BS, Ostenfeld EB, Andersen LHJ. Genital herpes simplex virus infection in pregnancy. UgeskrLaeger. 2020; 182 (5):V09190527.

6. Ak AK, Mendez MD. Herpes simplex encephalitis [Internet]. In: StatPea^s. Treasure Island (FL); 2020. A^lable from: https:// ^ww. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557643/.

7. Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, Widge AT, Jackson LA, Roberts PC, et al. mRNA-1273 Study Group. Safety and Im - munogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2020; 383 (25):2427-38. doi: 10.1056/NEJ - Moa2028436.

8. ASHM. Australasian Society for HIV, Viral Hepatitis and Sexual Health Medicine (ASHM) [Internet]. Sydney: ASHM. 2022. Available from: https://healthinfonet.ecu. edu.au/learn/health-topics/sexual-health/ organisations/126/? title=Australasian+Society+for+HIV+Medicine+%28ASH M % 29&contentid=126_3.

9. Awasthi S, Friedman HM. An mRNA vaccine to prevent genital herpes. Transl Res. 2022; 242:56-65. doi: 10.1016^. trsl.2021.12.006.

10. Bist A, Savitha A, Gumma KM. Efficacy of valacyclovir and famciclovir in herpes zoster: A comparative study. Indian J Pharmacol. 2020; 52 (6):472-5. doi: 10.4103/ijp. IJP_555_18.

11. Bodsworth N, Fife K, Koltun W, Tyring S, Abudalu M, Prichard M, et al. Singledayfamciclovir for the treatment of genital herpes: follow-up results of time to next recurrence and assessment of antiviral resistance. Curr Med Res Opin. 2009; 25 (2):483 - 7. doi: 10.1185/03007990802664678.

12. Brown EL, Gardella C, Malm G, Prober CG, Forsgren M, Krantz EM, et al. Effect of maternal herpes simplex virus (HSV) serostatus and HSV type on risk of neonatal herpes. ActaObstetGynecol Scand. 2007; 86 (5):523-9. doi: 10.1080/00016340601151949.

13. Christensen MH, Paludan SR. Viral evasion of DNA-stimulated innate immune responses. Cell MolImmunol. 2017; 14 (1):4-doi: 10.1038/cmi.2016.06.