Вакцины и вакцинация

Подкожный путь введения вакцин желателен для пациентов с расстройствами свертывания крови - риск кровотечений у таких пациентов после подкожной инъекции значительно ниже, чем при внутримышечном введении.

Техника: местом вакцинации могут быть как плечо (боковая поверхность середины между плечевым и локтевым суставами), так и переднебоковая поверхность средней трети бедра. Указательным и большим пальцами кожа берется в складку и, под небольшим углом, игла вводится под кожу. Если подкожный слой у пациента выражен значительно, формирование складки не критично.

Преимущества: сравнительная простота техники, незначительно меньшая болезненность (что несущественно у детей) по сравнению с внутримышечной инъекцией. В отличие от внутрикожного введения, можно ввести больший объем вакцины или другого иммунобиологического препарата. Точность введённой дозы (по сравнению с внутрикожным и пероральным способом введения). Недостатки: «депонирование» вакцины и, как следствие, меньшая скорость выработки иммунитета и его интенсивность при введении инактивированных вакцин. Большее число местных реакций ? покраснений и уплотнений в месте введения.

3.5 Аэрозольный, интраназальный способ вакцинации

Считается, что подобный путь введения вакцин улучшает иммунитет во входных воротах воздушно-капельных инфекций (корь, грипп, краснуха) за счет создания иммунологического барьера на слизистых оболочках. В то же время созданный таким образом иммунитет не является стойким, и общий иммунитет может оказаться недостаточным для борьбы с уже проникшими через барьер на слизистых в организм бактериями и вирусами.

Типичным примером интраназальной вакцины является одна из отечественных противогриппозных вакцин.

Техника аэрозольной вакцинации: несколько капель вакцины закапываются в нос либо распыляются в носовых ходах с помощью специального устройства.

Преимущества такого пути введения вакцины очевидны: как и для пероральной вакцинации, для аэрозольного введения не требуется специального образования и подготовки; такая вакцинация создает отличный иммунитет на слизистых оболочках верхних дыхательных путей.

Недостатками перорального введения вакцин следует считать существенный разлив вакцины, потери вакцины (часть препарата попадает в желудок), недостаточный общий иммунитет.



4. Вакцинация: противопоказания и меры предосторожности

Поскольку любая вакцина обладает побочными действиями, вакцинацию проводят только в том случае, когда ожидаемая польза значительно превосходит риск осложнений.

Противопоказаниями к вакцинации служат следующие состояния:

? высокая лихорадка. Инфекция верхних дыхательных путей без лихорадки не служит противопоказанием;

? иммунодефициты. В этом случае противопоказаны живые вакцины. Их можно применять лишь после нормализации иммунитета.

Инактивированные вакцины и анатоксины можно использовать:

? во время лечения кортикостероидами, антиметаболитами, цитостатиками, иммуноглобулинами;

? во время беременности, гемобластозы.

Живые вакцины противопоказаны:

? после применения нормальных иммуноглобулинов и переливания свежезамороженной плазмы или цельной крови в течение 8 недель;

? при проведении лучевой терапии;

? после одновременного применения нескольких вакцин, если не подтверждены их эффективность и безопасность;

? при аллергической реакции на данную вакцину в анамнезе.

Также противопоказаны сходные вакцины. Больным с аллергией к яйцам, куриному и утиному мясу противопоказаны вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных на эмбрионах кур и уток: противогриппозная вакцина и вакцина против лихорадки. Вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных в культуре куриных или утиных фибробластов, например противокоревая вакцина, обычно не содержат антигенов яйца, хотя, например, при введении больным с аллергией к яйцам иногда все же вызывают аллергические реакции. При выраженной аллергии к яйцам перед вакцинацией ставят кожную пробу с вакциной и при необходимости проводят десенсибилизацию (J. J. Herma, R. Radin, R. Schneiderman. Allergic reaction to measles (rubeo) vaccine in patients hypersensitive egg protein // J. Pediatr, Vol. 102, p. 199).

При подозрении на аллергию к белкам, используемым при изготовлении вакцины, подбирают вакцину, изготовленную по другой технологии, или проводят следующие мероприятия:

? ставят скарификационную пробу с вакциной, разведенную физиологическим раствором в соотношении 1:10. Реакцию оценивают через 20 мин;

? при отрицательной реакции проводят внутреннюю пробу вакциной, физиологическим раствором в соотношении 1:100. Вводят 0,02 мл полученного раствора;

? если реакция отрицательна, то проводят вакцинацию. После ведения вакцины за больными наблюдают в течение 30 мин.

Юридические аспекты иммунопрофилактики. В США принят закон о возмещении ущерба, нанесенного иммунопрофилактикой. Принятие этого закона привело к снижению числа исков против изготовителей и поставщиков вакцин. Согласно этому закону, родители должны подписать документ, в котором указаны отрицательные и положительные последствия вакцинации, а также номер партии, фирма-производитель и дата введения вакцины или иммуноглобулина.



5. Перспективы разработки новых вакцин

Говоря о перспективах разработки новых вакцинных препаратов, следует подчеркнуть, что идеальной вакциной может считаться та, которая при однократном введении не парентеральным методом формировала бы пожизненный протективный иммунитет к большинству актуальных инфекционных болезней, не давая при этом побочных эффектов. В настоящее время не существует препарата, который полностью соответствовал бы указанным требованиям, однако к решению такой задачи стремятся все создатели вакцин. Разработка новых вакцин ведется по следующим основным направлениям:

? создание ассоциированных вакцин на основе существующих монопрепаратов;

? расширение номенклатуры вакцин;

? использование новых технологий.

Ассоциированные вакцины. Разработка новых комплексных вакцин имеет важное значение для решения медицинских, социальных и экономических аспектов проблемы вакцинопрофилактики. Использование ассоциированных вакцин уменьшает количество визитов к врачу, необходимых при раздельной иммунизации, обеспечивая тем самым более высокий (на 20 %) охват детей прививками в декретированные сроки. Помимо этого, при использовании ассоциированных препаратов в значительной степени снижается травматизация ребенка, а также нагрузка на медицинский персонал.

В начале ХХ столетия существовало мнение о жёсткой конкуренции между антигенами при их совместном введении и невозможности создания сложных комплексных вакцин. Впоследствии это положение было поколеблено. При правильном подборе вакцинных штаммов и концентрации антигенов в комплексных вакцинах можно избежать сильного отрицательного действия компонентов вакцин друг на друга. В организме существует огромное разнообразие субпопуляций лимфоцитов, обладающих разными видами специфичности. Практически каждый антиген (даже синтетический) может найти соответствующий клон лимфоидных клеток, способных отвечать выработкой антител или обеспечивать формирование эффекторов клеточного иммунитета. Вместе с тем комплексная вакцина не является простой смесью антигенов, взаимное влияние антигенов при их совместном введении возможно. В некоторых случаях иммуногенность вакцины падает, если ее включить в состав комплексного препарата.

Это наблюдается, даже если достигнуто оптимальное соотношение компонентов вакцины.

Первая комплексная убитая вакцина против дифтерии, брюшного тифа и паратифа была использована во Франции в 1931 г. для проведения противоэпидемических мероприятий в частях армии и флота. В 1936 г. в вакцину был введен столбнячный анатоксин. В 1937 г. в Советской Армии стали применять убитую вакцину против брюшного тифа, паратифа и столбняка. Для профилактики кишечных инфекций применяли тривакцину (брюшной тиф, паратиф А и В) и пентавакцину (брюшной тиф, паратиф А и В, дизентерия Флекснера и Зонне). Недостатком живых и убитых комплексных вакцин была их высокая реактогенность, а при введении живых комплексных вакцин наблюдался и феномен интерференции, зависящий от взаимного влияния используемых в ассоциациях микробных штаммов. В связи с этим начались интенсивные работы по созданию химических (растворимых) многокомпонентных вакцин, лишенных недостатков корпускулярных вакцин и названных «ассоциированными вакцинами». Ассоциированная вакцина НИИСИ была разработана сотрудниками НИИ Советской Армии под руководством Н. И. Александрова из антигенов возбудителей брюшного тифа, паратифа А и В, дизентерии Флекснера и Зонне, холерного вибриона и столбнячного анатоксина. Полные соматические О-антигены, входящие в состав вакцины, были получены из возбудителей кишечных инфекций путем глубокого их расщепления с помощью трипсина. После осаждения спиртом антигены соединяли со столбнячным анатоксином. В качестве адъюванта был использован фосфат кальция. В 1941 г. были приготовлены первые лабораторные серии поливакцины. Производство ее было освоено в Институте вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова. Состав вакцины был несколько изменен: исключен холерный компонент, а фосфат кальция заменен на гидроокись алюминия. Реактогенность вакцины была ниже, чем у корпускулярных комплексных вакцин. Вакцина оправдала себя в суровых условиях Великой Отечественной войны, она была эффективной при однократном введении (трехкратная вакцинация в условиях войны была невозможной). Вместе с тем вакцина не была лишена недостатков. Широкие эпидемиологические исследования, проведенные в 1952 г., показали недостаточную активность дизентерийного антигена, который в 1963 г. был исключен из поливакцины. Для достижения стойкого иммунитета было рекомендовано повторное введение препарата. Для нужд армии в 1950?60-х гг. проведена большая работа по созданию ассоциированных вакцин из анатоксинов. Были созданы ботулинические трианатоксин и пентаанатоксин, а также различные варианты полионатоксинов из гангренозных, ботулинических и столбнячных анатоксинов. Количество антигенов в ассоциированных вакцинах достигало 18. Такие вакцины применялись для иммунизации лошадей с целью получения поливалентной гипериммунной сыворотки. В начале 1940-х гг. одновременно во многих странах началась разработка препаратов, состоящих из различных комбинаций дифтерийного, столбнячного анатоксинов и коклюшного микробов. В Советском Союзе АКДСвакцина стала применяться в 1960 г., нормативная документация на препарат была разработана М. С. Захаровой. В 1963?1965 гг. АКДС-вакцина вытеснила не адсорбированные коклюшно-дифтерийную и коклюшно-дифтерийно-столбнячную вакцины. АКДС-вакцина по эффективности была равна этим препаратам, а по реактогенности ? ниже, так как содержала в 2 раза меньше микробов и анатоксинов. К сожалению, АКДС-вакцина до сих пор остается наиболее реактогенным препаратом среди всех коммерческих ассоциированных вакцин.

На основании многолетних исследований комплексных вакцин можно сформулировать основные положения по конструированию и свойствам таких вакцин:

1) комплексные вакцины могут быть получены при многих сочетаниях однотипных и разнотипных моновакцин (живых, убитых, химических и пр.). Наиболее совместимыми и эффективными являются вакцины, сходные по физико-химическим свойствам, например белковые, полисахаридные, живые вирусные вакцины и др.;

2) теоретически число компонентов в ассоциированных вакцинах может быть неограниченным;

3) «сильные» в иммунологическом отношении антигены могут угнетать активность «слабых» антигенов, что зависит не от числа антигенов, а от их свойств. При введении комплексных препаратов может происходить запаздывание и быстрое угасание иммунного ответа на отдельные компоненты по сравнению с ответом на моновакцины;

4) дозы «слабых» антигенов в вакцине должны быть выше по сравнению с дозами других компонентов. Возможен и другой подход, который заключается в снижении доз «сильных» антигенов с максимального уровня до уровня средне эффективных доз;

5) в некоторых случаях наблюдается феномен синергии, когда один компонент вакцины стимулирует активность другого антигенного компонента;

6) иммунизация комплексной вакциной существенно не влияет на интенсивность иммунного ответа при введении других вакцин (при соблюдении определенного интервала после вакцинации комплексным препаратом);

7) побочная реакция организма на ассоциированную вакцину не является простой суммой реакций на моновакцины. Реактогенность комплексной вакцины может быть равной, несколько выше или ниже реактогенности отдельных вакцин.

К ассоциированным препаратам, выпускаемым в России, относятся вакцины АКДС, менингококковая А + С, а также АДС-анатоксины. Значительно большее количество ассоциированных вакцин выпускается за рубежом. К ним можно отнести: вакцину против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита (инактивированную) и гемофильной инфекции типа в-ПЕНТАктХИБ; вакцину против кори, краснухи, эпидемического паротита ? MMR, Приорикс. В настоящее время за рубежом проходят клинические испытания такие ассоциированные препараты, как 6-валентная вакцина, содержащая дифтерийный и столбнячный анатоксины, бесклеточную коклюшную вакцину, HBsAg, конъюгированный полисахарид Н. influenzae b, инактивированную полиомиелитную вакцину; 4-валентная живая вирусная вакцина против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы; комбинированная вакцина против гепатита А и В; гепатита А и брюшного тифа и ряд других препаратов. В последние несколько лет в России разработаны и находятся на стадии государственной регистрации новые ассоциированные вакцины: комбинированная вакцина против гепатита В, дифтерии и столбняка (Бубо-М) и комбинированная вакцина против гепатита А и В. В стадии разработки находится также комбинированная вакцина против гепатита В, дифтерии, столбняка и коклюша.

Новые технологии получения вакцин. Вакцины, получаемые с помощью методов генной инженерии. В 1980 г. проведены первые генно-инженерные эксперименты на вирусе простого герпеса человека, в 1981 г. ? на аденовирусе человека, а в 1982 г. ? на вирусе осповакцины. Сущность получения подобных препаратов заключается во встраивании гена, кодирующего определенное биологическое соединение, в вектор с помощью высокоспецифических ферментов ? рестрикционных эндонуклеаз, разрезающих ДНК вектора в строго определенных местах, и лигаз, вшивающих генную вставку в вектор. Следующий этап заключается в отборе клонов, несущих данный ген, и их размножении. Получаемые подобным образом клетки могут быть или разрушены с целью выделения и последующей очистки соответствующего антигена, что используется, например, при получении дрожжевых рекомбинантных вакцин против гепатита В, или вводятся в организм. Препараты последнего вида носят название векторных вакцин. Такой вектор после введения в организм прививаемого обеспечивает репликацию и экспрессию введенных генов с выделением больших количеств антигена. Непременное условие для подобного рода препаратов ? сохранение способности вектора к размножению в организме человека. Наибольшее количество векторных вакцин разработано на основе вируса вакцины и аттенуированных мутантных штаммов сальмонелл.

За рубежом получены рекомбинантные вирусы вакцины, способные к экспрессии антигенов вирусов кори, гепатита А и В, японского энцефалита, герпеса простого, бешенства, Хантаан, денге, Эпштейна ? Барр, рота вирусов, лепры, туберкулеза. При этом разработанные в США вакцины, предназначенные для профилактики кори, японского энцефалита, папилломатоза человека, геморрагической лихорадки с почечным синдромом (восточный серотип), уже проходят клинические испытания. Несмотря на то, что за рубежом в качестве вектора используют штаммы вируса вакцины с относительно низкой вирулентностью (NYCBOH, WR), практическое использование подобных рекомбинантных вакцин в значительной степени будет затруднено в связи с давно известными свойствами данного вируса вызывать развитие как неврологических (поствакцинальный энцефалит), так и кожных (вакцинальная экзема, генерализованная вакцина, аутои гетероинокуляция) форм поствакцинальных осложнений при обычно применяемом скарификационном способе вакцинации. При этом следует иметь в виду, что обе формы поствакцинальной патологии, особенно первая, значительно чаще развиваются при первичной вакцинации, а их частота находится в прямой зависимости от возраста прививаемого. Именно, в связи с этим для предотвращения осложнений в России разработана вакцина таблетированная оспенногепатитная В для орального применения, которая проходит первую фазу клинических испытаний.

Что касается сальмонеллезного вектора, то на его основе за рубежом созданы и изучаются препараты столбнячного и дифтерийного анатоксинов, вакцины для профилактики гепатита А, инфекций, вызванных ротавирусами и энтеротоксигенной кишечной палочкой. Естественно, что последние два рекомбинантных препарата в связи с энтеральным введением сальмонелл представляются весьма перспективными. Изучается возможность использования в качестве микробных векторов вируса оспы канареек, бакуловирусов, аденовирусов, вакцины БЦЖ, холерного вибриона.

Новый подход к иммунопрофилактике в 1992 г. предложили Танг с соавторами. Одновременно несколько групп ученых опубликовали в 1993 г. результаты своих работ, подтвердивших перспективность этого нового направления исследований, получившего название ДНК-вакцины. Оказалось, что в организм можно просто вводить (внутримышечно) препарат гибридной плазмиды, содержащей ген протективного вирусного антигена. Происходящий при этом синтез вирусного белка (антигена) приводит к формированию полноценного (гуморального и клеточного) иммунного ответа. Плазмида является небольшой кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК, размножающейся в бактериальной клетке. С помощью генетической инженерии в плазмиду можно встроить необходимый ген (или несколько генов), который затем сможет экспрессироваться в клетках человека. Целевой белок, кодируемый гибридной плазмидой, продуцируется в клетках, имитируя процесс биосинтеза соответствующего белка при вирусной инфекции. Это приводит к формированию сбалансированного иммунного ответа против данного вируса.

Вакцины на основе трансгенных растений. С помощью методов генной инженерии представляется возможным «внедрить» чужеродные гены почти во все технические сельскохозяйственные культуры, получив при этом стабильные генетические трансформации. С начала 1990-х гг. проводятся исследования по изучению возможности использования трансгенных растений для получения рекомбинантных антигенов. Данная технология особенно перспективна для создания оральных вакцин, поскольку в этом случае рекомбинантные белки, образуемые трансгенными растениями, могут действовать непосредственно, вызывая оральную иммунизацию. Естественно, что это происходит в тех случаях, когда растительный продукт используется как пища, не подвергаясь при этом термической обработке. Помимо использования растений как таковых, образуемый ими антиген может извлекаться из растительного сырья.

В первоначальных исследованиях была использована модель: табак-HBsAg. Из листьев трансгенных растений выделен вирусный антиген, по своим иммуногенным свойствам почти не отличающийся от рекомбинантного HBsAg, продуцируемого клетками дрожжей. В дальнейшем получен трансгенный картофель, продуцирующий антиген энтеротоксигенной кишечной палочки и антиген вируса Norwalk. В настоящее время начаты исследования по генетической трансформации бананов и сои.

Подобного рода «растительные вакцины» весьма перспективны:

? во-первых, в ДНК растений может быть встроено до 150 чужеродных генов;

? во-вторых, они, будучи пищевыми продуктами, применяются орально;

? в-третьих, их использование приводит не только к образованию системного гуморального и клеточного иммунитета, но и к развитию местного иммунитета кишечника, так называемого иммунитета слизистых (mucosal immunity). Последний особенно важен при формировании специфической невосприимчивости к кишечным инфекциям.

В настоящее время в США проводится первая фаза клинических испытаний вакцины энтеротоксигенной кишечной палочки, представляющей собой лабильный токсин, экспрессированный в картофель. В ближайшем будущем технология рекомбинантных ДНК станет ведущим принципом конструирования и изготовления вакцин.

Антиидиотипические вакцины. Их создание коренным образом отличается от ранее описанных методик получения вакцин и заключается в изготовлении ряда моноклинальных антител к идиотипам молекул иммуноглобулина, обладающего проективной активностью. Препараты таких антиидиотипических антител по своей пространственной конфигурации подобны эпитопам исходного антигена, что позволяет использовать эти антитела взамен антигена для иммунизации. Подобно всем белкам, они способствуют развитию иммунной памяти, что весьма важно в тех случаях, когда введение соответствующих антигенов не сопровождается ее развитием.

Вакцины находятся в биодеградируемых микросферах. Инкапсуляция антигенов в микросферы представляет собой заключение их в защитные полимеры с образованием специфических частиц. Наиболее часто используемым для этих целей полимером является poly-DL-lactide-co-glycolide (PLGA), который в организме подвергается биодеградации (гидролизу) с образованием молочной и гликолевой кислот, являющихся нормальными продуктами обмена веществ. При этом скорость выделения антигена может варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев, что зависит как от размеров микросфер, так и от соотношения лактида к гликолиду в диполимере. Так, чем большим будет содержание лактида, тем медленнее будет происходить процесс биодеградации. Поэтому при однократном применении смеси микросфер с коротким и длительным временем распада представляется возможным использовать подобный препарат и для первичной, и для последующей вакцинации. Именно этот принцип был использован при разработке препарата столбнячного анатоксина, который в настоящее время проходит клиническое испытание. В то же время следует отметить, что использование подобного препарата представляет определенную опасность при применении его у сенсибилизированного субъекта, у которого в ответ на вакцинацию возникнет тяжелая аллергическая реакция. Если бы подобная реакция развивалась при первом введении адсорбированного столбнячного анатоксина, то повторная вакцинация была бы ему противопоказана, между тем она неминуемо произойдет при применении микрокапсулой формы.

Помимо столбнячного анатоксина, в США в клинических испытаниях изучается микрокапсульная форма инактивированной гриппозной вакцины, предназначенной для парентерального применения.

Микрокапсулированные вакцины могут быть также использованы и при не парентеральных (оральном, интраназальном, интравагинальном) методах введения. В этом случае их введение будет сопровождаться развитием не только гуморального, но и местного иммунитета, обусловленного продукцией IgA-антител. Так, при оральном введении микросферы захватываются М-клетками, представляющими собой эпителиальные клетки пейеровых бляшек. При этом захват и транспортирование частиц зависят от их размера. Микросферы диаметром более 10 мкм выделяются пейеровыми бляшками, диаметром 5?10 мкм остаются в них и утилизируются, а диаметром менее 5 мкм диссеминируются по системе циркуляции.

Использование биодеградируемых микросфер принципиально позволяет провести и одномоментную иммунизацию несколькими антигенами.

Липосомальные вакцины. Липосомы были открыты в 1964 г. Липосомы представляют собой пузырьки с двухслойной мембраной, состоящей из фосфолипидов, их используют для транспортирования антигенов к антигенпрезентирующим клеткам. Размеры липосом варьируют от 0,01 до 150 мкм. Антигены могут включаться в липосомы в растворимой водной фазе или прикрепляться к мембране. При этом происходит как снижение их токсичности, так и более продолжительная циркуляция. Установлено также, что липосомы потенцируют иммунный ответ на включённый в них бактериальный, вирусный или паразитарный антиген, являясь, таким образом, иммунными адъювантами. Механизм усиления липосомами иммунного ответа на инкорпорированный антиген до конца не ясен. Высказывается мнение о том, что это связано с депонирующим эффектом ? медленным высвобождением антигена, а также способностью везикул и связанного с ними антигена мигрировать в региональные лимфатические узлы в месте инъекции и потенцировать иммунный ответ.

Наиболее распространённый метод изготовления липосом ? механическая дисперсия. При этой процедуре липиды (например, холестерин) растворяют в органическом растворителе (обычно в смеси хлороформа и метанола) и затем высушивают. К образующейся при этом липидной пленке добавляют водный раствор, в результате чего образуются многослойные пузырьки. Липосомы оказались весьма перспективной формой при использовании в качестве антигенов пептидов, поскольку они стимулировали при этом образование как гуморального, так и клеточного иммунитета. В настоящее время в ветеринарной практике используются липосомальные вакцины против болезни Ньюкастла и реовирусной инфекции птиц. В Швейцарии в Swiss Serum and Vaccine Institute впервые разработана лицензированная липосомальная вакцина против гепатита А ? Epaxal-Berna, проходят испытание липосомальные вакцины для парентеральной иммунизации против гриппа; гепатита А и В; дифтерии, столбняка и гепатита А; дифтерии, столбняка, гриппа, гепатита А и В.

В США осуществляется клиническое испытание липосомальной гриппозной вакцины из гемагглютинина и проходит доклиническое изучение вакцина липосомальная менингококковая В.

Хотя в большинстве исследований лизосомы использовались для системной иммунизации, имеются работы, свидетельствующие об их успешном применении для иммунизации через слизистые желудочно-кишечного тракта (вакцина эшерихиозная, шигеллезная Флекснера) и верхних дыхательных путей, при этом развивается как общий, так и местный секреторный иммунитет.

Таким образом, человечество в XXI в. имеет за плечами солидный багаж по разработке как новых вакцин, так и новых технологий их получения и способов применения. Это дает основание надеяться на то, что XXI в. ознаменуется дальнейшими успехами в ликвидации одних и резком уменьшении других инфекционных и паразитарных болезней, которые пока ежегодно являются причиной смерти более 15 млн человек. В XXI в. планируется глобальное искоренение антропонозов: кори и краснухи. В качестве кандидата на искоренение названа инфекция, вызываемая Haemophilus influenzae типа В. Обсуждаются теоретические и практические проблемы ликвидации дифтерии и паротита.



6. Побочные реакции и поствакцинальные осложнения

6.1 Побочные реакции на введение вакцин

Возникновение побочных реакций возможно при введении любых вакцин. Чаще всего побочные реакции являются отражением процесса выработки иммунной защиты и представляют собой нормальный ответ организма на введение содержащихся в вакцине белков инфекционного агента. Повышение температуры тела в ответ на прививку возникает при выбросе в кровь активных молекул, участвующих в развитии иммунного ответа. Если побочные реакции имеют не тяжёлый характер, то их можно рассматривать как благоприятный признак, свидетельствующий о выработке поствакцинальной защиты.

Побочные реакции принято делить на местные, т.е. возникающие в месте укола (покраснение, болезненность, уплотнение), и общие, т.е. те, которые затрагивают весь организм в целом ? повышение температуры тела, недомогание и др. Однако такие побочные реакции, как очень высокое повышение температуры или другие реакции, нарушающие нормальный ритм жизни человека, относят к осложнениям или тяжелым побочным реакциям. О возникновении таких ситуаций медицинские работники незамедлительно сообщают в организации, контролирующие качество вакцин. Это позволяет выявлять серии вакцин, которые вызывают побочное действие и изымать их из пользования.

Обычно побочные реакции на прививки инактивированными (т.е. не содержащими живой инфекционный агент) вакцинами возникают через 1?2 дня после прививки и проходят самостоятельно, без лечения. Реакции на прививки «живой» вакциной (т.е. содержащей ослабленный и изменённый инфекционный агент) могут развиваться позже ? через 2?10 дней, и также проходить без лечения.

Местные побочные реакции. К местным побочным реакциям относятся покраснение, уплотнение, болезненность, отек, аллергическая сыпь типа крапивницы, местное увеличение лимфоузлов.

Местные реакции могут возникать как в ответ на саму инъекцию, так и под воздействием содержащихся в вакцине веществ.

Иногда вакцины специально изготавливаются с использованием адъювантных технологий, которые призваны вызывать местное воспаление и привлечь в очаг как можно больше клеток иммунной системы. Это делается для увеличения силы иммунного ответа, так как введение инактивированных вакцин может сопровождаться формированием недостаточно напряжённой защиты. На такие вакцины возникновение местных реакций закономерно (АКДС, АДС, против гепатита А и В) [4].

Способ введения вакцин также влияет на число местных реакций. Все инъекционные вакцины лучше вводить внутримышечно. Мышцы гораздо лучше снабжаются кровью, вакцина лучше всасывается, сила иммунного ответа больше.

Общие реакции. К общим реакциям относят повышение температуры тела, распространенную сыпь, нарушение аппетита и самочувствия, головную боль, головокружение, кратковременную потерю сознания, цианоз, похолодание конечностей.

При использовании вакцин, содержащих живой ослабленный штамм вируса, возможно развитие стёртой картины инфекции, от которой производилась вакцинация. Например, после прививки против кори на 5?10 сутки возможно развитие специфической реакции, характеризующейся повышением температуры, сыпью, катаральными явлениями, что классифицируется как «пост прививочная корь».

Частота побочных реакций хорошо изучена ? как правило, они встречаются не более, чем у 10 % пациентов, и в 95 % случаев носят незначительный характер, не требующий внимания медработников. При проведении вакцинации против краснухи врачи ожидают появления примерно 5 % общих реакций, а при вакцинации против гепатита В ? около 7 % местных реакций.

6.2 Поствакцинальные осложнения

В отличие от побочных реакций, осложнения вакцинации -- это достаточно тяжелые последствия, возникающие в ответ на введение прививки. В качестве примеров осложнений можно назвать судороги, неврологические нарушения, аллергические реакции разной степени тяжести и др.

В отличие от побочных реакций, поствакцинальные осложнения встречаются крайне редко, при самих инфекциях, от которых защищают прививки, эти же осложнения встречаются в сотни (!) раз чаще ? частота такого осложнения, как энцефалит на коревую вакцину, составляет 1 на 5?10 млн прививок, генерализованная БЦЖ-инфекция ? 1 на 1 млн прививок.

Причинами поствакцинальных осложнений считаются:

1) особенности организма пациента:

? индивидуальные реакции,

? следствие аллергии;

? скрытый период серьезных заболеваний в момент проведения вакцинации;

? присоединение гнойной инфекции в месте инъекции;

2) нарушения со стороны медицинских и фармацевтических работников:

? нарушение условий хранения вакцины;

? нарушение техники введения вакцины;

? нарушение инструкции по введению вакцины (приложение 1).



7. Особенности вакцинопрофилактики некоторых социально значимых инфекций

7.1 Вакцинопрофилактика гриппа

Для вакцинопрофилактики гриппа применяются различные классы вакцин.

1. Цельновирионные и живые вакцины (вакцины первого поколения).

Разработка гриппозных вакцин была начата в начале 1940-х гг. под эгидой и при поддержке военного ведомства США, так как массовая заболеваемость во время эпидемий гриппа расценивалась как угроза боеспособности войск. Самые первые вакцины содержали в своем составе цельные вирусные частицы (живые аттенуированные и убитые инактивированные). Вакцины получали путем инактивации вируса (выращенного на куриных эмбрионах) формалином. Эффективность таких вакцин была достаточно высокая. Так, в 1943 г. исследование, проведенное на 12 тыс. американских солдат, показало их эффективность от 70 до 80 % в предупреждении заболевания и профилактике тяжелых форм гриппа. Однако из-за недостаточно хорошей очистки данные вакцины содержали большое количество куриного белка и поэтому обладали высокой реактогенностью: вакцинация нередко сопровождалась высокой температурой, уплотнением и болезненностью в месте инъекции.

На протяжении полувека вакцины постоянно совершенствовались, их эффективность и чистота постоянно улучшались. В 1966 г. стал применяться новый технологический метод очистки (зональное центрифугирование), который позволил добиться лучшей очистки вакцины от яичного белка и различных компонентов клеток (которые и были причиной наиболее частых и серьезных реакций на вакцину). Такие высоко очищенные вакцины были менее реактогенными по сравнению с самыми первыми вакцинами, но все еще, особенно у детей, часто вызывали системные реакции (головную боль, повышение температуры и недомогание). Это было связано с большим содержанием вирусных компонентов в вакцине, которые стимулировали выработку интерферона в такой же степени, как это происходит при заражении диким вирусом.

Повышенная концентрация интерферонов в организме и является причиной «побочных эффектов», которые рассматриваются как общие реакции на введение вакцины.

Электронная микрофотография вакцины против гриппа без зонального центрифугирования и после зонального центрифугирования

На сегодня инактивированная цельновирионная вакцина содержит цельные вирусы гриппа, прошедшие предварительную инактивацию и очистку. При изготовлении вакцины вирус гриппа выращивается на куриных эмбрионах, затем выделяется и инактивируется современными методами. Данные вакцины обладают хорошими показателями иммунного ответа, однако они обладают высокой реактогенностью и поэтому не могут применяться у детей.

Живые противогриппозные вакцины представляют собой ослабленный вирус гриппа, полученный из вируссодержащей аллантоисной жидкости куриных эмбрионов, очищенной методом ультрацентрифугирования. Как и цельновирионная, живая вакцина характеризуется высокой реактогенностью.

Также при использовании живых вакцин необходимо помнить о следующих моментах.

Спонтанные мутации. Во время размножения вируса в человеческом организме возможно непредсказуемые изменения генетической структуры (потеря аттенуации, возвращение вирулентности, изменение тканевого тропизма).

Коинфекция с «диким» вирусом человека или животных. Это является более серьёзной, хотя и теоретической опасностью ? одновременное инфицирование вакцинным вирусом и диким. Если дикий штамм ? человеческий вирус, последствия могут не быть слишком серьезны. Однако существует вероятность инфицирования человека вирусом гриппа животных (это показали случаи заражения человека от животных в Гонконге в 1997 г.). По самому пессимистичному сценарию, двойная инфекция в этом случае может привести к серьезным изменениям в генетической структуре вируса (антигенный шифр), что может привести к пандемии.

К тому же и цельновирионные, и живые вакцины имеют достаточно широкий перечень противопоказаний, которые резко ограничивают их применение у лиц с высоким риском осложнений после гриппа:

? острое заболевание;

? аллергия к куриному белку;

? бронхиальная астма;

? диффузные заболевания соединительной ткани;

? заболевания надпочечников;

? заболевания нервной системы;

? хронические заболевания легких и верхних дыхательных путей;

? сердечно-сосудистая недостаточность и гипертоническая болезнь II, и III стадий;

? болезни почек;

? болезни эндокринной системы;

? болезни крови;

? беременность.

В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие цельновирионные вакцины: вакцина гриппозная инактивированная элюатно центрифужная жидкая (Россия); вакцина гриппозная инактивированная центрифужная жидкая (Россия); вакцина гриппозная хроматографическая инактивированная жидкая (Россия).

Среди живых вакцин в России используются следующие: вакцина гриппозная аллантоисная очищенная живая сухая (Россия); вакцина гриппозная аллантоисная живая сухая интраназальная для детей 3?14 лет (Россия).

2. Расщепленные (сплит) вакцины (второе поколение).

Применение диэтиловых эфиров в качестве растворителей позволило раздробить липидную мембрану вируса на части, что явилось основой для появления сплит-вакцин (англ. split ? расщеплять) в 1960-х гг.

Сплит-вакцины содержат частицы разрушенного вируса ? поверхностные и внутренние белки. Изготавливается вакцина путем расщепления вирусных частиц при помощи органических растворителей или детергентов. Сплит-вакцины характеризуются значительно меньшим риском побочных реакций, предположительно в связи с разрушением пространственной структуры вируса.

В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие сплит-вакцины: бегривак (Германия); ваксигрип (Франция); флюарикс (Бельгия).

3. Субъединичные вакцины (третье поколение).

В 1970-х гг. было доказано, что наиболее значимыми для обеспечения защиты против гриппа антителами являются специфические антитела против поверхностных антигенов вирусов (гемагглютинина и нейраминидазы), а не на внутренние белки вируса (нуклеопротеид). Таким образом, от вакцины, содержащей только поверхностные антигены и лишённой компонентов вируса, ожидали при равной эффективности уменьшение реактогенности.

В 1975 г. впервые было осуществлено отделение гемагглютинина и нейраминидазы от липидов мембраны вируса (Bachmayer). Инактивация вирусов производилась детергентом ТриметилЦетилАммониум Бромид (ТЦАБ). После выделения происходила самопроизвольная агрегация гемагглютинина и нейраминидазы в так называемые «розетки», структура которых наиболее благоприятна для выработки антител.

«Розетки» имеют сферическую структуру, а иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты, макрофаги) лучше реагируют именно на сфероподобные антигены. Поэтому в случае «розеток», образованных молекулами гемагглютинина и нейраминидазы, иммунная система обеспечивает выработку антител, сравнимую с таковой при действии цельновирионных вакцин.

Первая субъединичная вакцина появилась в 1980 г. Она содержит только два поверхностных гликопротеина ? гемагглютинин и нейраминидазу, и максимально очищена от белка. При доказанной одинаковой иммуногенности с цельновирионными и сплит-вакцинами субъединичные вакцины обладают меньшей реактогенностью, о чем свидетельствуют результаты проведенного анализа.

Благодаря своей высокой эффективности и низкой реактогенности, данная вакцина может применяться у детей начиная с 6-месячного возраста.

Состав вакцин меняется каждый год для того, чтобы обеспечить максимальную защиту от «дикого» вируса. В зависимости от прогнозов ВОЗ (какой тип вируса будет циркулировать в следующем сезоне), в вакцину включают разные вирусные антигены. В состав вакцин включают 3 вида вирусных антигенов ? два типа А и один тип В.

В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие субъединичные вакцины: агриппал (Германия); гриппол (Россия); инфлювак (Нидерланды).

7.2 Вакцины против ВИЧ инфекции

Борьба с ВИЧ видится в современном мире одной из наиболее актуальных и перспективных задач. Неважно, какова сфера вашей занятости - аренда туалетных кабин или машиностроение, сельское хозяйство или IT-технологии - риску заболевания подвержены все категории человечества. И надежных средств излечения пока, к сожалению, не существует.

Впрочем, ученым из США удалось продвинуться в этом отношении дальше других. Так, совсем недавно группа исследователей из Медицинского центра Бет-Изрэйел сделала сенсационное заявление о том, что им удалось создать мозаичную вакцину против нескольких типов вируса иммунодефицита человека, которая показала свою эффективность при испытаниях на обезьянах.

По словам Дена Баруха, который руководит исследованиями, мозаичная вакцина ? это первый шаг на пути создания полноценной общей вакцины, которая поможет человеческому организму эффективно бороться (и, что самое главное, - побеждать) с вирусом иммунодефицита.

Разработанный учеными препарат не уничтожает вирус напрямую, но провоцирует организм на выработку антител, которые эффективно борются как минимум с несколькими типами вируса и легко приспосабливаются под него, мутируя и меняясь в ответ.

Испытания проводились на макаках-резусах, которым сначала ввели вакцину, а потом заразили их ВИЧ. В результате эксперимента 5 животных из 12, входящих в контрольную группу, умерли, а оставшиеся, которые были вакцинированы, успешно пережили не одно заражение. Причем всякий последующий раз вероятность заражения организма снижалась на 85?90 %. Ученые также отмечают, что доза вводимого обезьянам вируса в несколько раз превышало ту, которая потенциально может угрожать человеку.

Исследователи очень высоко оценивают вероятность разработки на основе своей мозаичной вакцины - общей, которая будет эффективно бороться с любыми разновидностями ВИЧ. Но это потребует еще многих месяцев (а может, лет) напряжённой работы.

Теория лечебных вакцин против ВИЧ. Терапевтические вакцины содержат либо целые мертвые вирусы ВИЧ, либо генетически модифицированные фрагменты вируса. В настоящий момент исследования направлены на следующие фрагменты вируса: gp160, большой белок на поверхности частиц ВИЧ; gp120, белок на поверхности вируса, с помощью которого ВИЧ проникает в клетку CD4; p24, белок сердцевины вируса; p17, другой белок сердцевины вируса; векторная вакцина, где небольшие порции ВИЧ внедрены в безобидные для человеческого организма вирусы. В отличие от других видов лечения, направленных на иммунную систему, терапевтические вакцины не являются иммуностимуляторами. Их цель ? «настроить» иммунную систему против ВИЧ, и только против него. Хотя у людей с ВИЧ и так присутствуют белки вируса в организме в результате инфекции, многие ученые предполагают, что их нужно «подать» иммунной системе определенным образом, чтобы иммунная система изменила свою реакцию на них. Например, если человека укусила бешеная собака, ему можно помочь с помощью вакцины с частицами возбудителя бешенства. Множество лабораторных работ и исследований на животных говорят о том, что возможно уменьшить вирусную нагрузку с помощью терапевтической иммунизации, особенно на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.

Существуют различные подходы к изготовлению вакцин и внедрению их в организм. Например, вакцины gp120 были разработаны на основе разных штаммов ВИЧ, и до сих пор непонятно, нужно ли использовать тот штамм, которым был инфицирован конкретный человек, или лучше использовать различные штаммы, чтобы иммунный ответ был более широким. Созданные генетически белки вируса производятся в человеческих клетках различных типов, что также может отразиться на окончательном облике вакцины. В различных вакцинах используются вспомогательные вещества, призванные стимулировать нужный иммунный ответ. Помимо этого, в вакцине могут использоваться векторы ? инактивированные микроорганизмы, в которые частицы ВИЧ внедряются и таким образом «транспортируются» к иммунным клеткам. Например, в качестве вектора используют аденовирус ? возбудитель обыкновенной простуды.

Результаты испытаний. Некоторые потенциальные вакцины показали, что они увеличивают уровень антител и улучшают иммунный статус в испытаниях на животных и клинических испытаниях на людях. Пока что нет ни одной терапевтической вакцины, полностью прошедшей все фазы клинических испытаний, однако несколько вакцин прошли тестирование на людях. Наиболее обнадеживающие результаты на данный момент были получены французскими учеными при использовании терапевтической вакцины ALVAC vCP1433 совместно с Lipo-6T. В их исследовании участвовали 70 ВИЧ-положительных людей, принимающих антиретровирусную терапию с иммунным статусом выше 350 клеток и вирусной нагрузкой менее 50 копий. У тех из них, кому давали vCP1433 вместе с интерлейкином-2, реже начинала расти вирусная нагрузка после прекращения приема терапии. Способность vCP1433 контролировать размножение вируса говорит о том, что терапевтическая вакцинация может стать настоящим подспорьем в лечении ВИЧинфекции.

Многие другие исследования также показали, что терапевтическая иммунизация может вызвать ВИЧ-специфичный иммунный ответ. Два исследования вакцин на основе gp120 показали, что ВИЧспецифичный ответ лимфоцитов вакцина скорее вызовет у человека с иммунным статусом выше 350 клеток/мл и неопределяемой вирусной нагрузкой на время вакцинации. Также важно, чтобы вакцина была изготовлена на основе штаммов вируса, которые уже есть у человека.

В свое время стало ясно, что какой бы эффективной ни была высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), она не способна уничтожить вирус в организме. Это побудило ученых исследовать совместное применение ВААРТ и терапевтических вакцин. После презентации доктора Брюса Уолкера на Пятой конференции по ретро вирусам и оппортунистическим инфекциям многие ученые загорелись идей вызвать ВИЧ-специфичный ответ, по аналогии с реакцией иммунной системы у так называемых нонпрогрессоров (людей, у которых в течение многих лет ВИЧ-инфекция практически никак не прогрессирует).

Исследования экспериментальной вакцины «Ремун», которая назначается только одновременно с антиретровирусной терапией, показали, что у людей, принимающих «Ремун», развивается очень сильный ВИЧ-специфичный иммунный ответ, похожий на иммунный ответ нонпрогрессоров. Тем не менее это еще не доказывает, что подобный иммунный ответ сможет в будущем полностью заменить постоянный прием терапии. Как бы там ни было, данные о применении «Ремуна» вместе с терапией продолжают собираться, хотя ряд исследований и показал его недостаточную эффективность. Однако одно из испанских исследований показало, что «Ремун» способствует подавлению вирусной нагрузки.

Также предполагалось, что для терапевтической вакцинации можно использовать интерлейкин-2 (естественное противовирусное вещество). Были попытки усилить действие «Ремуна» с помощью интерлейкина-2. Одно из исследований показало, что у людей, получивших вакцинацию и впоследствии принимавших интерлейкин-2, иммунный статус становился гораздо выше, хотя и иммунный ответ на ВИЧ у них не изменялся.

Одна из исследовательских команд протестировала вакцинный «коктейль», включающий вакцину к gp 160 и вектор вакцины VCP1452 vaccine. Четырнадцать людей, недавно инфицированных ВИЧ, получали антиретровирусную терапию плюс вакцинный коктейль 4 раза через определенные промежутки времени. К сожалению, хотя у людей и наблюдался иммунный ответ, после отмены антиретровирусной терапии их вирусная нагрузка продолжила расти. Вливания антител к ВИЧ (2F5 и 2G12) вызвали снижение вирусной нагрузки у пяти из семи пациентов, которых лечили подобным образом. Подобные вливания вызывали у пациентов небольшой клеточный иммунный ответ.

Другим подходом в данной области является использование вакцины на основе ДНК. Подобный тип вакцин к любой инфекции является принципиально новым в медицине. Их внедряют под кожу специальным способом, отличным от обычных инъекций. Ученые рассчитывают, что частицы ДНК попадут в так называемые клетки Ларгенганса, и это заставит иммунную систему действовать более эффективно. Подобная вакцина под названием DermaVir испытывалась на обезьянах. Это привело к снижению вирусной нагрузки, причем, вирусная нагрузка так и осталась низкой после отмены лечения. И DermaVir и Ремун способны приводить к более медленному росту вирусной нагрузки. Другой препарат, NYVAC (вектор вируса оспы с белками ВИЧ), был протестирован на макаках и показал весьма хорошие результаты в предотвращении размножения вируса после отмены терапии. В мире испытывается несколько различных терапевтических вакцин, и оценить их эффективность можно будет в ближайшие годы. Возможно, терапевтическая вакцинация так и не станет «волшебной таблеткой». Возможно, она будет помогать только недавно инфицированным людям. Возможно, она сможет сделать терапию более эффективной или будет помогать людям, чей иммунный статус не поднимается даже при приеме терапии. Также возможно, что применение терапии одновременно с вакциной позволит принимать терапию только одним курсом, после чего вирусная нагрузка так и останется неопределяемой. В любом случае, терапевтические вакцины могут стать важным инструментом в сохранении здоровья людей, живущих с ВИЧ, уже в ближайшее время.

7.3 Вакцинопрофилактика туберкулеза

В России массовая вакцинация против туберкулеза новорожденных проводится двумя препаратами ? вакциной туберкулёзной (БЦЖ) и вакциной туберкулёзной для щадящей первичной иммунизации (БЦЖ-м) ? лиофилизатами с целью приготовления суспензий для внутрикожного введения. вакцина туберкулез эпидемиологический

Биологические и иммунологические свойства. Препараты вакцин БЦЖ и БЦЖ-М представляют собой живые микобактерии вакцинного штамма BCG-1, лиофилизированные в 1,5 % растворе глютамината натрия ? пористая порошкообразная масса или таблетки белого или кремового цвета, гигроскопична. Вакцина БЦЖ-м ? препарат с уменьшенным вдвое весовым содержанием микобактерий БЦЖ в прививочной дозе в основном за счет убитых клеток. Живые микобактерии штамма BCG-1, размножаясь в организме привитого, приводят к развитию длительного специфического иммунитета к туберкулезу. Иммунитет, индуцированный вакциной БЦЖ, формируется примерно через 6 недель после иммунизации. Механизм защиты после прививки против туберкулеза заключается в ограничении гематогенного распространения бактерий из места первичной инфекции. Подавление гематогенного распространения возбудителей туберкулеза снижает риск развития заболевания и реактивации процесса. Главным критерием при определении методики массовой иммунизации является ее биологическая целесообразность в конкретных эпидемиологических условиях. Общепризнано, что с биологической точки зрения детский возраст является наиболее уязвимым для туберкулёзной инфекции, поэтому в настоящее время в странах с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией по туберкулезу не вызывает сомнений целесообразность вакцинации против туберкулеза детей раннего возраста. Обе эти вакцины готовят из одного и того же посевного материала ? M. bovis штамм BCG-1 Russia.