Роль цитокинов в обеспечении физиологического течения беременности

Размещено на http://www.allbest.ru/

РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Лариса Юрьевна Сашнина,

Алексей Гаврилович Шахов,

Юлия Юрьевна Владимирова,

Галина Васильевна Никоненко



Аннотация

беременность цитокин воспалительный физиологический

В статье представлен обзор научных данных о роли про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов и костимулирующих факторов при физиологической беременности. Значительное внимание уделяется участию цитокинов в регуляции взаимоотношения матери и плода. Рассмотрены механизмы воспалительной реакции на ранней стадии беременности, необходимой для обеспечения имплантации и развития эмбриона. При нормальном течении беременности цитокиновый баланс смещается в сторону иммуносупрессорных Th2цитокинов, ингибирующих реакции клеточного иммунитета и стимулирующих прогестерон, хорионический гонадотропин и выработку блокирующих антител.

Ключевые слова: беременность, цитокины, иммуносупрессия, интерфероны, Т-лимфоциты



Основная часть

Физиологическая беременность характеризуется состоянием локальной иммуносупрессии и адаптационно-приспособительными изменениями, направленными на создание оптимальных условий для роста и развития плода [1--10]. Структурно-функциональная перестройка в иммунной системе организма матери ассоциируется с естественным (физиологическим) иммунодефицитом, что предотвращает отторжение наполовину чужеродного плода [11--13].

Иммуносупрессия, являющаяся одним из механизмов индукции толерантности к аллоантигенам плода, обусловлена снижением активности макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров, активацией Т-супрессоров, а также изменением баланса цитокинов, принимающих участие в регуляции соотношения иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в эндометрии, трофобласте, а в последующем -- и в плаценте, [11; 14--19] и обеспечивающих физиологический уровень сосуществования генетически чужеродных организмов матери и плода [20--28].

Цитокины, продуцируемые, клетками лимфомиелодного комплекса, выступают аутокринными и паракринными регуляторами (медиаторами) гипоталамогипофизарной системы и участвуют в процессах оплодотворения, имплантации и плацентации [24, 25; 29--31].

Согласно теории иммунотрофизма успешность пролонгирования беременности зависит от баланса провоспалительных Th1 (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-р, ИНФY, хемокины -- ИЛ-8, моноцитарный хемотоксический фактор и др.) и противовоспалительных Th-2/Th3 цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р и др.) [2, 22, 32, 33], являющихся медиаторами межклеточных коммуникаций и образующих многокомпонентную систему молекулярно-клеточной регуляции процессов развития и функционирования фетоплацентарного комплекса [6, 34, 35].

В настоящее время установлено, что при физиологическом течении беременности цитокиновый баланс смещается в сторону иммуносупрессорных Th-2 цитокинов, ингибирующих реакции клеточного иммунитета, стимулирующих синтез прогестерона и хорионического гонадотропина и выработку блокирующих антител [2, 36--40].

По мнению ряда авторов, начальный период беременности проявляется временной воспалительной реакцией с повышением экспрессии провоспалительных цитокинов, необходимой для имплантации и плацентации, при этом активируются процессы неоваскуляризации и кровоснабжения в эндометрии, формируются кровеносные сосуды для обеспечения адекватного кровоснабжения плаценты и плода [29, 41--43].

Как известно, центральным медиатором локальных и системных воспалительных реакций является ИЛ-1 [29, 44, 45], который продуцируется, главным образом, макрофагальными клетками в стадии их активации, моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками [21, 23, 24]. ИЛ-1 экспрессируется трофобластом на участке имплантации и участвует в преи имплантационном развитии эмбриона [46, 47]. На начальных этапах эмбриогенеза под влиянием ИЛ-1отмечается усиление адгезивных свойств трофобласта [48].

Следует отметить, что он избирательно активирует процессы синтеза и секреции белковопептидных и стероидных гормонов, рилизинг-факторов, концентрация которых оказывает существенное влияние на течение беременности. Усиливая продукцию хорионического гонадотропина -- основного гормона беременности, ИЛ-1 угнетает секрецию пролактина. Связывание ИЛ-1 с его рецепторами в материнском организме способствует имплантации и развитию плода, стимулирует пролиферацию клеток, образующих плацентарный барьер.

Глухова Т Н. [21], Веропотвелян П. Н. [29], Xia H. [48] отмечают, что ИЛ-1 играет ключевую роль в становлении гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета, является важнейшим монокином, осуществляющим процессы генерации эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы, оказывая выраженное влияние на дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Изменение уровня ИЛ-1 может быть результатом взаимодействия иммунной и эндокринной систем.

Исследованиями C. Dinarello [49] установлено, что повышенная секреция ИЛ-1 может приводить к увеличению концентраций фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерферонагамма (ИФН-у), ИЛ-2, ИЛ-12, что в свою очередь может осложнять течение беременности, а поддержание этого цитокина на низком уровне является одним из факторов, способствующих ее пролонгированию.

Также к одному из основных цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа при беременности, относится ИЛ-2, который синтезируется Т-хелперами 1-го типа и, являясь индуктором секреции иммунопотенцирующих лимфои монокинов, участвует в формировании как гуморального, так и клеточно-опосредованного иммунных ответов [29].

В период беременности местом синтеза и секреции ИЛ-2 является синцитиотрофобласт, в котором экспрессируются гены, кодирующие его аминокислотную последовательность [21, 23]. Хонина Н. А. [24], Глухова Т Н. [21] отмечают способность ИЛ-2 воздействовать на трофику клеток плаценты и активировать клетки-супрессоры.

R. Raghupathy [50] считает, что присутствие ИЛ-2 необходимо для процессов плацентации, созревания и функционирования трофобласта. Исследованиями C. Chan [51] выявлено, что повышение продукции ИЛ-2 может привести к усилению выработки других провоспалительных цитокинов и осложнить течение беременности.

Многофункциональным цитокином с провоспалительными иммунорегуляторными свойствами является фактор некроза опухоли-а (ФНО-а). Основными его продуцентами выступают мононуклеарные фагоциты, лимфоидные клетки и плацента [21]. При воздействии на иммунокомпетентные клетки ФНО-а индуцирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости, молекул адгезии, стимулирует продукцию интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6, колониестимулирующих факторов и простогландина F-2a [23, 24].

По результатам исследования Ashton S. и соавт. [52] гиперсекреция ФНО-а приводит к существенному увеличению числа апоптических клеток трофобласта, что может служить одним из факторов, способствующих осложнению беременности. Г. Т Сухих [53] установлено, что ФНО-а активирует натуральные клетки-киллеры (NK-клетки), способные лизировать трофобласт.

По данным Staszewski-Chavez S. и соавт. [54] значительное внимание уделяется роли фактора некроза опухоли-а в регуляции процессов апоптоза клеток плаценты. Увеличение его концентрации индуцирует торможение пролиферации и апоптоз клеток эндотелия, вызывающие нарушение микроциркуляции в ткани плаценты [55].

К цитокинам, оказывающим преимущественно депрессорные эффекты, относятся интерфероны 1 типа -- ИФН-а и ИФН-р. Источником ИФН-а являются NK-клетки, Ти Влимфоциты, дендритные клетки, моноциты, макрофаги и др. [56--59].

ИФН -а усиливает продукцию желтым телом прогестерона, выступает индуктором кортизола и хорионального гонадотропина в период беременности и одновременно блокирует процессы синтеза простогландина F2а, что определяет физиологическое развитие беременности, пролонгируя процессы имплантации и плацентации зиготы [21, 47]. Обладая выраженным иммунорегуляторным действием он повышает клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и NK-клеток, ингибирует пролиферативную активность лимфоцитов [58, 59].

ИФН-Р синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками [56]. Механизм его действия связан с изменением баланса прои противовоспалительных факторов, в частности с подавлением продукции провоспалительных цитокинов, интерлейкина-17, ИНФ-у и повышением продукции противовоспалительного ИЛ-10 [60--62].

Важную роль на начальном этапе имплантации и эмбрионального развития играет ИФН-у, который блокирует развитие ответа по типу Th2, угнетает синтез ИЛ-4 и пролиферацию Th2 -- клеток [29]. ИФН-у продуцируется децидуальными NKклетками и обладает имуннорегуляторными, антипролиферативными и проапоптотическими свойствами [22, 33, 57, 63, 64].

Молекулярные механизмы действия обусловлены его способностью ингибировать пролиферацию трофобласта и одновременно подавлять продукцию ГМ-КСФ, являющегося его ростовым фактором. Кроме того, ИФН-у стимулирует NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты, формируя лимфокинактивированные клетки-киллеры, обладающие потенциальной способностью повреждать трофобласт и подавлять его гормональную функцию [44].

При патологическом течении беременности возможна гиперфункция клеток Th1, продуцирующих провоспалительные цитокины, в том числе ИФН-у, что может приводить к избыточно выраженным воспалительным реакциям в организме, особенно при персистенции инфекционных агентов [29].

Низкий уровень ИФН-у в течение беременности обеспечивает преимущество супрессорной активации над хелперной, что препятствует отторжению плода [65].

ИЛ-6, наряду с другими цитокинами плаценты, синтезируется Ти В-лимфоцитами, клетками эндотелия, фибробластами, моноцитами и макрофагами, а также трофобластом [21, 24, 29, 66]. Установлено, что ИЛ-6, вырабатываемый клетками трофобласта активизирует выработку хориогонического гонадотропина [67, 68].

С одной стороны, совместно с ИЛ-1 и ФНО-а он реализует перестройку эндокринной системы матери, а с другой -- контролирует иммунные реакции в фетоплацентарной зоне [21].

Стоит отметить, что ИЛ-6, являясь регулятором реакций острой фазы воспаления и гемопоэза, выступает в качестве медиатора защитных процессов от инфекции и повреждения тканей. При инфекционном воздействии ИЛ-6 индуцирует в печени синтез белков острой фазы, что способствует повышению уровня простагландинов и преждевременному развитию родовой деятельности [24, 29, 69].

Исследованиями Margni R., Zenclussen A. [70] установлено, что ИЛ-6 ингибирует продукцию ИЛ-1 и ФНО-а, оказывая тем самым противовоспалительное действие.

Уменьшение продукции ИЛ-6 у беременных может быть одним из патогенетических факторов подавления иммуносупрессорных реакций и срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода [21].

Повышенный уровень ИЛ-6 является маркером прогнозирования преждевременной родовой деятельности. Вероповетлян и соавт. [29] отмечают, что ИЛ-6, по-видимому, активирует нейтрофильные гранулоциты, макрофаги к местной выработке провоспалительных цитокинов, простогландинов, NO, которые способствуют процессу созревания и раскрытия шейки матки, а так же аналогично ИЛ-1 повышает экспрессию рецепторов к окситоцину на клетках эндометрия.

При физиологическом течении беременности на всем ее протяжении важную роль играет хемокин ИЛ-8, продуцируемый макрофагами, фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками эндометрия. Синтез его усиливается под действием ИЛ-1 или ФНО-у [31, 41, 71, 72], а в секреторную фазу цикла снижается под влиянием повышения концентрации прогестерона.

ИЛ-8 обеспечивает ангиогенез и защиту плацентарных оболочек, принимает участие в регуляции созревания шейки матки и начале родовой деятельности [31, 73] вызывая миграцию нейтрофильных гранулоцитов из кровотока и активируя освобождение ими коллагеназы и эластазы, ферментов, расщепляющих внеклеточный матрикс, вырабатываемый цервикальными фибробластами [74].

Существенное значение в репродуктивной функции, в т. ч. в фолликулогенезе, овуляции, функции эндометрия и плаценты имеет гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) [20, 75]. Он продуцируется эндотелиальными клетками, фибробластом, макрофагами и лимфоцитами, а также эпителиальными клетками репродуктивного тракта под действием стероидных гормонов [20].

Помимо регуляции дифференцировки и функций иммунных клеток, ГМ-КСФ обеспечивает привлечение лейкоцитов в эндометрий [76]. Секретируемый в полость матки ГМ-КСФ способствует адгезии доимплантационной бластоциты, последующему росту трофобласта и его инвазии путем повышения экспрессии адгезионных молекул, усиления продукции протеаз и других цитокинов [77, 20].

В экспериментах на мышах было установлено, что ГМ-КСФ усиливает метаболизм глюкозы, пролиферацию клеток бластоцисты и повышает жизнеспособность доимплантационного эмбриона [78]. Кроме того, при беременности, ГМ-КСФ играет существенную роль в формировании иммунотолерантности к плоду через модуляцию активности антигенпрезентирующих дендритных клеток и макрофагов, которые определяют выраженность Т-клеточного иммунного ответа. В присутствии ГМ-КСФ и ИЛ-4 моноциты, мигрирующие в слизистую матки, дифференцируются в толерогенные дендритные клетки [79].

Снижение продукции ГМ-КСФ может оказывать влияние на функцию дендритных клеток, сдвигая их фенотип от толерогенного к активирующему ТЫ-клетки и нарушая иммунотолератность к плоду на ранних сроках беременности, что наблюдается при бесплодии, самопроизвольных абортах [80].

Во время физиологической беременности важную роль играют противовоспалительные цитокины Th-2 типа (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р и др.). Они способствуют плацентарному образованию, моделируют инвазию и дифференцировку трофобласта, индуцируют плацентарную пролиферацию и ангиогенез, а также ингибируют простогландин и продукцию моноцитами провоспалительных цитокинов [44].

Интерлейкин-4 -- регулятор роста, дифференцировки В-лимфоцитов и процесса синтеза антител, обнаруживается на границе мать-плод на всех этапах беременности [20, 22, 81]. Продуцируется ИЛ-4 активированными CD4 - Т-лимфоцитами (Th2), тучными клетками, эозинофилами, клетками плаценты, материнской децидуальной оболочкой, цитотрофобластом, эндотелиальными клетками матери и плода. Прогестерон, повышая синтез ИЛ-4, также ингибирует реакции Th1 в течение беременности. В процессе физиологической беременности уровень ИЛ-4 увеличивается, что обеспечивает нормальное развитие плода [22, 44, 81].

Являясь антагонистом дифференцировки CD4 - ТЫ типа и продукции ТЫ цитокинов, ИЛ-4 способствует поляризации антиген-стимулированных наивных Th-клеток в Th2-клетки-эффекторы, подавляет активность макрофагов и синтез провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6, то есть обладает противовоспалительным эффектом [20].

Одним из механизмов положительного влияния ИЛ-4 на развитие беременности является обеспечение наряду с ГМ-КСФ миграции моноцитов из периферической крови в эндометрий и их дифференцировку в толерогенные дендритные клетки, играющие важную роль в реализации репродуктивной функции [79]

Piccinni M. P. [81]; Persson M. [82]; Gui J. [83] в исследованиях на лабораторных животных установили, что уменьшение продукции ИЛ-4 может привести к спонтанным и индуцированным абортам.

Ключевым цитокином ранней беременности, участвующим в формировании плаценты, плацентарном ангиогенезе, регуляции трофобластической инвазии является интерлейкин ИЛ-10, который продуцируется клетками трофобласта на всех стадиях беременности [31, 41]. Наряду с этим ИЛ-10 вырабатывается субпопуляциями Т-клеток (Th1, Th2 и Th17), моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, В-клетками, гранулоцитами, эозинофилами и тучными клетками, эпителиальными клетками и маточными NK-клетками. [39, 84, 85].

Экспериментальными исследованиями White C. A. [86] установлено, что ИЛ-10 экспрессируется в матке, яичниках и яйцеводах в течение эстрального цикла, во время беременности его продуцируют децидуальные клетки, а до середины беременности -- плацента. Плацента-специфический гликопротеин 18, синтезируемый гигантскими клетками трофобласта, усиливает синтез ИЛ-10 в резидентных макрофагах.

Как отмечает Н. В. Колесникова [30] изменение содержания стероидных гормонов не оказывает влияния на количество ИЛ-10, секретируемого на уровне маточно-плацентарного барьера, при этом повышение концентрации провоспалительного ИЛ-1Р индуцирует его существенное увеличение.

Защитное действие ИЛ-10 на фетоплацентарную единицу обусловлено подавлением воспалительной реакции за счет ингибирования пролиферации Th1 лимфоцитов [34], синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у и др.) макрофагами, хемокинов [31, 41, 87] и простогландинов [3, 31].

ИЛ-10 способствует дифференциации Th-0 клеток в Th-2/Th-3 фенотипы и усиливает их функциональную активность. На клетках трофобласта ИЛ-10 повышает экспрессию HLA-G молекул, необходимых для успешной имплантации эмбриона и поддержании активности Th-2 клеток [3, 88]. В тоже время, в исследованиях Артемьевой [20] отмечено, что ИЛ-10 относится к плейотропному типу цитокинов, поскольку обладает как стимулирующей, так иммуносупрессорной активностью.

Снижение уровня ИЛ-4 и ИЛ-10 способствует персистирующему воспалению и в зависимости от их концентрации, срока беременности, системных и локальных эффектов, может привести к спектру осложнений [41].

Важную роль в развитии плаценты и плода играет трансформирующий фактор роста-Р (ТФР-Р), локализующийся в плаценте, децидуальной ткани, плодовых оболочках [29]. Источником ТФР-Р являются популяции децидуальных NK-клеток с фенотипом CD56 - CD3 и клетки Th3, моноциты и макрофаги, снижение его уровня может вызывать прерывание беременности. [21]

ТФР-Р оказывает выраженное ингибирующее действие на процессы синтеза ДНК клетками трофобласта и регулирует процессы его инвазии, подавляет синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-Р, снижает продукцию простагландинов в амнионе и децидуальных клетках, контролирует клеточный рост, адгезию и дифференцировку Ти В-лимфоцитов матери и плода, а также активность макрофагов. [21, 89].

В работе Глуховой [21] отмечается выраженная способность цитокина регулировать процессы репарации, он потенцирует ростстимулирующие эффекты у большинства мезенхимальных клеток и одновременно блокирует рост эпителиальных клеток. Установлено, что ТФР-Р угнетает пролиферативные процессы в клетках плаценты и лимфоцитах, что ограждает организм беременной от злокачественной инвазии трофобласта. На макрофагальные и лимфоидные клетки ТФР-Р оказывает выраженное депрессивное действие, непосредственно связываясь со специфическими рецепторами, экспрессированными на их поверхности.

Анализ данных литературы о цитокиновом балансе позволяет заключить, что прои противовоспалительные цитокины выполняют важную роль в подготовке эндометрия к имплантации эмбриона и в дальнейшем сохранении беременности. Физиологическая беременность ассоциирована с доминированием противовоспалительных цитокинов, вырабатываемых Т-клетками ТЪ2/^3, а активация провоспалительных медиаторов, синтезируемых ТЫ-клетками, приводит к срыву толерантности и ее прерыванию [21, 29, 90]. Однако исследованиями ряда авторов отмечено, что выявление в крови повышенного содержания Th1 цитокинов не всегда коррелирует с неблагоприятным течением и исходом беременности и, наоборот, при патологии может отмечаться высокий уровень Th2/ ТЪ3 цитокинов [2, 18, 91]. Высказываются сомнения в необходимости четкого деления Т-хелперов на подтипы, поскольку Т-клетки демонстрируют широкое разнообразие «цитокиновых профилей» [2, 92, 93]. Решающее значение при этом имеет не отклонение показателей от нормы, а дисбаланс в структуре взаимодействия интерлейкинов. Оценка продукции цитокинов при беременности позволяет уточнить физиологические механизмы, определяющие защиту плода, выявить маркеры нарушений цитокинового баланса при патологии беременности [30].



Список источников

1. Каштальян О. А. Особенности иммунной системы беременных // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. 2008. №. 1. С. 45--50.

2. Нефедова Д. Д. Иммунологические аспекты беременности (обзор литературы) / Д. Д. Нефедова, В. А. Линде, М. А. Левкович // Медицинский вестник Юга России. 2013. №. 4. С. 16--21

3. Павлюченко И. И. Состояние системы антиоксидантной защиты и цитокиновый профиль крови в различные сроки физиологически протекающей беременности / И. И. Павлюченко, О. С. Безрукова, В. Я. Зобенко, В. Я. Есауленко, А. А. Басов, А. П. Сторожук // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2020. Т. 10. №. 2. С. 40--47

4. Сухих Г. Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько //Акушерство и гинекология. 2012. №. 1. С. 128--136.

5. Хонина Н. А. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом / Н. А. Хонина, А. В. Дударева, М. А. Тихонова, О. Ю. Леплина, А. А. Останин, Н. М. Пасман, Е. Р. Черных // Сибирский научный медицинский журнал. 2003. №. 3. С. 74--78.

6. Шестопалов А. В. Уровень провоспалительных (ИЛ-1, ФНОа) и противовоспалительных (ИЛ-1РА, ТФРР) цитокинов у женщин с физиологической беременностью, родоразрешенных путем кесарева сечения / А. В. Шестопалов, Ю. А. Мирошниченко, А. Н. Рымашевский, Н. М. Добаева // Фундаментальные исследования. 2014. №. 4--2. С. 402--406.

7. Abbas A. K. Balancing autoaggressive and protective T cell responses/ A. K. Abbas, J. Lohr, B. Knoechel // J Autoimmun. 2007. Is.28. Р. 59--61.

8. Allan S. E. CD4 - T-regulatoiy cells: toward therapy for human diseases / S. E. Allan, R. Broady, S. Gregori // Immunol Rev. 2008. Is. 223. Р 391--421

9. Dobano C. Blood cytokine, chemokine and growth factor profiling in a cohort of pregnant women from tropical countries / C. Dobano, A. Bardajn S. Kochar et al. // Cytokine. 2020. Vol. 125. 154 818. 11 p.

10. Mohapatra S. K. Implantation associated changes in expression profile of indoleamine-2, 3-dioxygenase 1, Th1 -Th2 cytokines and interferon-stimulated genes on neutrophils and peripheral blood mononuclear cells of crossbred cows / S. K. Mohapatra, B.S.K. Panda, A. K. Verma, R. Kapila, A. K. Dang // Journal of Reproductive Immunology. 2020. Vol. 142. 103 188. 8 p.

11. Амирова Ж. С. Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности / Ж. С. Амирова // Вестник новых медицинских технологий. 2006. №. 4. С. 66--67.

12. Гаджиева Ф. Р. Система цитокинов как ранние маркеры невынашивания беременности / Ф. Р. Гаджиева // Биомедицина (Баку). 2010. №. 3. С. 16--19

13. Каштальян О. А. Цитокины как универсальная система регуляции / О. А. Каштальян, Л. Ю. Ушакова // Медицинские новости. 2017. №. 9. С. 3--7

14. Quinn K. H. Decidual regulatory T cells in placental pathology and pregnancy complications / K. H. Quinn, М. М. Parast // Am. J. Reprod. Immunol. 2013. Vol. 69. Is. 6. Р. 533--538.

15. Боташева Т. Л. Ангиогенные факторы и цитокины у женщин при физиологической и осложненной беременности в зависимости от пола плода / Т Л. Боташева, В. А. Линде, Н. В. Ермолова, А. В. Хлопонина, О. Д. Саргсян, В. В. Баринова // Таврический медикобиологический вестник. 2016. Т 19. №. 2. С. 22--27.

16. Друккер Н. А. Роль дисбаланса регуляторных полипептидов в развитии угрозы прерывания беременности у женщин с плацентарной недостаточностью / Н. А. Друккер, Т. Н. Погорелова, И. И. Крукиер, С. Дегтярева // Современные проблемы науки и образования. 2012. №. 6. С. 205--205.

17. Дубоссарская З. М. Клеточно-молекулярные диалоги в эндометрии и плаценте при физиологической и патологической беременности (обзор литературы) / З. М. Дубоссарская // Жіночий лікар. 2012. №. 3. С. 34--38.

18. Chaouat G. Th1/Th2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines pregnancy/early abortion: reexaming the Th1/Th2 paradigm / G. Chaouat, N. Ledee-Bataille, S. Dubanchet // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. Vol.13. P. 93--119.

19. Chatterjee P Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy / P. Chatterjee, V. L. Chiasson, K. R. Bounds, M. Mitchell // Frontiers in immunology. 2014. Vol. 5. P. 253.

20. Артемьева К. А. Морфофункциональные изменения органов иммунной системы и плаценты при спонтанных и мурамилдипептид-индуцированных абортах у мышей / Дисс.... канд. мед. маук. по спец. 03.03.04. Артемьева Ксения Александровна -- Москва. 2017. 152 с.

21. Глухова Т. Н. Современные представления о патогенезе гестоза как совокупности типовых патологических процессов и патологических состояний, осложняющих течение беременности / Т Н. Глухова, Н. П. Чеснокова, И. Е. Рогожина, О. Н. Сергеева // Научное обозрение. Медицинские науки. 2016. №. 2. С. 12-- 32.

22. Круглякова М. В. Характеристика цитокинового профиля при физиологической и осложненной беременности / М. В. Круглякова, О. В. Смирнова, Н. М. Титова // Культура. Наука. Образование: проблемы и перспективы. IX Международная научно-практическая конференция. НВГУ -- 2021. С. 549--555

23. Соколов Д. И. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе / Д. И. Соколов, М. В. Лесничая, А. В. Селютин // Иммунология. No1. С. 22--27.

24. Хонина Н. А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности / Н. А. Хонина, Н. М. Пасман, А. А. Останин, Е. Р. Черных // Акуш. и гин. 2006. № 2. С. 11-- 15.

25. Ширшев С. В. Механизмы иммунноэндокринного контроля процессов репродукции / С. В. Ширшев // Екатеринбург. 2002. Т. 2. 557 с.

26. Chen S. J. Immunologic regulation in pregnancy: from mechanism to therapeutic strategy for immunomodulation / S. J. Chen, Y. L. Liu, H. K. Sytwu // Clin Dev Immunol. 2012. Vol. 2012. P. 258 391.

27. Murphy S. P Interferon gamma in successful pregnancies / S. P. Murphy, C. Tayade, A. A. Ashkar, K. Hatta, J. Zhang, B. A. Croy // Biology of reproduction. 2009. Т 80. №. 5. С. 848--859.

28. Saito S. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy / S. Saito, A. Nakashima, T. Shima, M. Ito // American journal of reproductive immunology. Т 63. №. 6. С. 601--610.

29. Вероповетлян П. Н. Цитокины в системе матьплацента-плод при физиологическом и патологическом течении беременности / П. Н. Веропотвелян, Н. П. Веропотвелян, И. В. Гужевская // Здоровье женщины. 2013. №. 1. С. 126--129.

30. Колесникова Н. В. Цитокиновый статус беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью (Обзор литературы) / Н. В. Колесникова // Российский иммунологический журнал. 2010. №. 4(13). С. 343--351.

31. Проходная В. А. Цитокиновый профиль ротовой и десневой жидкости у беременных женщин / В. А. Проходная, С. О. Сурменева, Е. Х. Чибичян, А. Ю. Косых // Российский стоматологический журнал. 2017. №. 21 (4). С. 194--197.

32. Наровлянский А. Н. Интерфероны: перспективные направления исследований / А. Н. Наровлянский, Ф. И. Ершов, А. Л. Гинцбург // Иммунология. 2013. Т 34. №. 3. С. 168--172.

33. Liu H. Increased expression of IFN-y in preeclampsia impairs human trophoblast invasion via a SOCS1/JAK/ STAT1 feedback loop / H. Liu, W. Wang, C. Liu // Experimental and Therapeutic Medicine. 2021. Vol. 21. Is.112. 12 p.

34. Погорелова Т. Н. Молекулярные механизмы регуляции метаболических процессов в плаценте при физиологически протекающей и осложненной беременности / Т Н. Погорелова, В. А. Линде, И. И. Крукиер, О. Гунько, Н. А. Друккер // -- СПб.: Гиппократ. 304 с.

35. Opal S. M. Anti-Inflammatory cytokines / S. M. Opal, V A. DePalo // Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine. 2000. Vol. 117. Is.4. Р. 1162--1171.

36. Баев О. Р. Ранние этапы становления мать -- плацента--плод / О. Р Баев, Н. В. Александрова // Журнал Акушерство и гинекология. 2011. №.8. 4--8.

37. Безрукова О. С. Общая антиоксидантная активность, уровень фермента первой линии антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 плазмы крови у беременных в различные сроки беременности / О. С. Безрукова, И. И. Павлюченко, Е. А. Коков, В. Я. Зобенко, Е. Е. Есауленко // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2019. Т. 9. №.3. С. 6--12.

38. Pantaleo M. Evaluation of serum concentrations of interleukin (IL)-4, IL-10, and IL-12 during pregnancy in bitches / M. Pantaleo, M. Piccinno, M. Roncetti, M. Mutinati, A. Rizzo, R. L. Sciorsci // Theriogenology. 2013. Vol. 79. I.6. P. 970--973

39. Thaxton J. E. Interleukin-10: a multi-faceted agent of pregnancy / J. E. Thaxton, S. Sharma // Am J Reprod Immunol. 2010. Vol. 63. P. 482--491

40. Zhang Q. H. Predominant Th2-type response during normal pregnancy of rats / Q. H. Zhang, Y. H. Huang, Y. Z. Hu, G. Z. Wei, S. Y. Lu, Y. F. Zhao // Sheng Li Xue Bao. 2004. Vol. 56. P. 258--62.

41. Левкович М. А. Иммунологические аспекты проблемы невынашивания беременности / М. А. Левкович, Д. Д. Нефедова, Л. Д. Цатурян, Е. М. Бердичевская // Современные проблемы науки и образования. 2016. №. 3. С. 186--186.

42. Петров Ю. А. Иммунологические аспекты невынашивания беременности / Ю. А. Петров, И. Г. Арндт, А. С. Бахтина // Главврач Юга России. 2021. №.1 (76). С. 38--41

43. Dekel N. Inflammation and implantation / N. Dekel, Y. Gnainsky, I. Granot, G. Mor // Am.J. Reprod. Immunol. 2010. Vol. 63. P. 17--21.

44. Левкович М. А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности / М. А. Левкович // Рос. вестник акуш. гинек. 2008. №. 3. Том 8. С. 37--40.

45. Радзинский В. Е. Ранние сроки беременности / Е. Радзинский, A. A. Оразмурадов // М.: StatusPraesens. 2009. 480 с.

46. Севостьянова О. Ю. Иммунный гомеостаз в динамике неосложненной беременности / О. Ю. Севостьянова, С. Н. Теплова, В. Е. Радзинский // Вестник РУДН. 2005. №.4 (32). С. 39--43

47. Ширшев С. В. Антенатальная аутоэкология / В. Ширшев //Российский иммунологический журнал. 2010. Т. 4. №. 4. С. 306--320.

48. Xia H. Effects of IL-1 beta on RT1-A/RT1-DM at thematernal-fetal interface during pregnancy in rats / H. Xia, J. Peng, Q. Sun, Y. Yang, M. Liu // Front Biosci. 2006. Vol. 11. P. 2868--2875.

49. Dinarello C. The IL-1 family and inflammatory diseases / C. Dinarello // Clin Exp Rheumatol. 2002. Vol. 20. Is. 1. P. 170--177.

50. Raghupathy R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy, M. Makhseed, F. Azizieh, A. Omu, M. Gupta, R. Farhat // Hum Reprod. 2000. Vol. 15. Is. 3. P. 713--718.

51. Chan C. C. A correlation of pregnancy term, dis ease activity, serum female hormones, and cytokines in uveitis / C. C. Chan, G. F. Reed, Y. Kim, E. Agron, R. R. Buggage // Brit J Ophthal. 2004. Vol. 88. P. 1506--1509.

52. Ashton S. V. Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by extravillous tropho-blasts through Fas/FasL interactions / S. V. Ashton, G. S. Whitley, P. R. Dash, M. Wareing, I. P. Crocker, P. N. Baker, J. E. Cartwright // Arterioscler Thomb Vase Biol. 2005. Vol. 25. Is. 1. P. 102--108.

53. Сухих Г. Т. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько // Иммунология. 2005. №.9 (2). С. 103--108.

54. Staszewski-Chavez, S. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy / S. Staszewski-Chavez, V. Abrahams, G. Mor // Endocr. Rev. 2005. Vol. 10. Is. 1. P. 210--221.

55. Seeber B. Proteomic analysis of serum yields six candidate proteins that regulated in a subset of women with endometriosis / B. Seeber, M. D. Sammel, X. Fan, G. L. Gerton, A. Shaunik, J. Chittams, K. T. Barnhart // Fertil. Steril. 2010. Vol.93. P. 2137--2144

56. Кетлинский С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев // -- СПб.: ООО Изд-во «Фолиант». 2008. 552 с.

57. Чистякова Г. Н. Иммунологические аспекты взаимоотношений организмов матери и плода при физиологически и патологически протекающей беременности / Г. Н. Чистякова // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. №. 4. С. 59--62.

58. Le Bon, A. Type I interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching dendritic cells in vivo / Le Bon A., Schiavoni G., G. D'Agostino, I. Gresser, F. Belardelli, D. F. Tough // Immunity. -- Vol. 14. P. 461--470.

59. Lellem A. Inhibition by IL-12 IFN-alpha of I-309 and macrophage-derived chemokine production upon ECK triggering of human Thl cells / A. Lellem, L. Colantonio, S. Bhakta, S. Sozzani, A. Mantovan F. Sinigaglia, D. D'Ambrosioi // Eur. J. Immunol. 2000. Vol. 30. P. 1030--1039.

60. Balasa R. Assessment of Interleukin-17A, Interleukin-10 and transforming growth factor-beta1 serum titers in relapsing remitting multiple sclerosis patients treated with avonex, possible biomarkers for treatment response / R. Balasa, S. Maier, S. Voidazan, A. Hutanu, Z. Bajko, A. Motataianu, B. Tilea, C. Tiu // CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017. Is.16 (1). P. 93--101

61. Tao Y. Immunologic and MRI markers of the therapeutic effect of IFN-0-1a in relapsing-remitting MS / Y. Tao, X. Zhang, R. Zivadinov, M. G. Dwyer, C. Kennedy et al. // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015. Is. 2 (6). e176.

62. Yen J. H. IFN-beta inhibits dendritic cell migration through STAT-1-mediated transcriptional suppression of CCR7 and matrix metalloproteinase 9 / J. H. Yen, W. Kong, Ganea // J Immunol. 2010. Is. 184 (7). P. 3478-- 3486.

63. Lash G. E. Interferon-gamma inhibits extravillous trophoblast cell invasion by a mechanism that involves both changes in apoptosis and protease levels / G. E. Lash, H. A. Otun, B. A. Innes, M. Kirkley, L. De Oliveira, R. F. Searle, S. C. Robson, J. N. Bulmer // The FASEB journal. 2006. Vol. 20. Is.14. P. 2512--2518.

64. Zhang J. H. Analysis of cytokine regulators inducing interferon production by mouse uterine natural killer cells / J. H. Zhang, H. He, A. Borzychowski, K. Takeda, S. Akira, B. A. Croy // Biol Reprod. 2003. Vol. 69. P. 404--411.

65. Степанович М. Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе / М. Ю. Степанович // Биохимия. 2005. №. 22. C. 5--11.

66. Casart Y. Serum levels of interleukin-6, interleukin1beta and human chorionic gonadotropin in pre-eclamptic and normal pregnancy / Y. Casart, K. Tarrazzi, M. Camejo // Gynec Endocr. 2007. Vol. 23. Is. 5. P. 300-- 320.

67. Crocker I. Differences in apoptotic susceptibility of cytotrophoblasts and syncytiotro -- phoblasts in normal pregnancy to those complicated with preeclampsia and intrauterine growth restriction / I. Crocker, S. Cooper, S. Ong, P. N. Baker // Am J Pathol. 2003. Vol. 162. Is. 2. P. 637--643

68. Mor G. Role of the Fas/Fas ligand system in female reproductive organs: survival and apoptosis / G. Mor, S. Staszewski, M. Kamsteeg // Biochem Pharmacol. Vol. 64. Is. 9. P. 1305--1315

69. Uciechowski P Interleukin-6: a masterplayer in the cytokine network / P. Uciechowski, W. C. M. Dempke // Oncology. 2020. Vol. 98. Is.3. P. 131--137.

70. Margni R. During pregnancy, in the context of a Th2-type cytokine profile, serum IL-6 levels might condition the quality of the syn thesized antibodies / R. Margni, A. Zenclussen // Am J Reprod Immumjil. 2001. Vol. 46. Is. 3. P. 181--187.

71. Сотникова Н. Ю. Продукция цитокинов децидуальными макрофагами при физиологической беременности и синдроме задержки внутриутробного развития плода / Н. Ю. Сотникова // Цитокины и воспаление. 2006. №.5 (1). C. 16--20.

72. Collins M. K. Dendritic cell entrapment within the pregnant uterus inhibits immune surveillance of the maternal/fetal interface in mice / M. K. Collins, C. S. Tay, A. Erlebacher // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119. P. 2062-- 2073.

73. Caballero-Campo, P Hormonal and embryonic regulation of chemokines IL-8, MCP-1 and RANTES in the human endometrium during the window of implantation / P. Caballero-Campo, E. Dominguez, J. Coloma, M. Meseguer, J. Remohi, A. Pellicer, C. Simon // Mol Hum Reprod. 2002. Vol. 8. P. 375--384.

74. Dijkstra K. Matrix metallopro teinase-1 and -9 in cervicovaginal fluid from women during pregnancy and in labor / K. Dijkstra, E. Kuszynski, C. J. Lockwood, G. H. A. Visser // Prenat Neonat Med. 2001. №. 6. С. 122--128.

75. Пицхелаури Е. Г. Возможности прогнозирования развития преэклампсии с ранних сроков беременности у пациенток после вспомогательных репродуктивных технологий / Е. Г. Пицхелаури, А. Н. Стрижаков, Н. А. Богачева, Т. Е. Кузьмина // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2019. № 13(4). С. 305--312.

76. Robertson S. A. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM--CSF) targets myeloid leukocytes in the uterus during the post-mating inflammatory response in mice / S. A. Robertson, A. C. O'Connell, S. N. Hudson, R. F. Seamark // J Reprod Immunol. 2000. Vol. 46(2). P. 131--54.

77. Paiva P. Human chorionic gonadotrophin regulates FGF2 and other cytokines produced by human endometrial epithelial cells, providing a mechanism for enhancing endometrial receptivity / P. Paiva, N. J. Hannan, C. Hincks, K. L. Meehan, E. Pruysers, E. Dimitriadis, L. A. Salamonsen // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26 (5). P. 1153--1162.

78. Robertson S. A. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor promotes glucose transport and blastomere viability in murine preimplantation embryos / S. A. Robertson, C. Sjoblom, M. J. Jasper, R. J. Norman, R. F. Seamark // Biol Reprod. 2001. Vol. 64(4). P. 1206--15.

79. Lee J. Y. Role of endometrial immune cells in implantation / J. Y. Lee, M. Lee, S. K. Lee // Clin Exp Reprod Med. 2011. Vol. 38(3). P. 119--125.

80. Moldenhauer L. M. GM--CSF is an essential regulator of T cell activation competence in uterine dendritic cells during early pregnancy in mice / L. M. Moldenhauer, S. N. Keenihan, J. D. Hayball, S. A. Robertson // Journal of Immunology. 2010. Vol. 185(11). P. 7085--7096.

81. Piccinni M. P. T cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss / M. P. Piccinni // Reprod Biomed Online. 2007. Vol. 14(1). P. 95--9.

82. Persson M. Immunological status in patients undergoing in vitro fertilisation: responses to hormone treatment and relationship to outcome / M. Persson, C. Ekerfelt, B. Jablonowska, Y. Jonsson, J. Ernerudh, M. C. Jenmalm, G. Berg // J Reprod Immunol. 2012. Vol. 96(1--2). P. 58--67.

83. Gui J. Effects of acupuncture on Th1,Th2 cytokines in rats of implantation failure. / J. Gui, F. Xiong, J. Li, G. Huang // Evid Based Complement Alternat Med. Vol. 2012. P. 893 023.

84. Kumar A. IL-10, TNF-a & IFN-y: potential early biomarkers for preeclampsia / A. Kumar, N. Begum, S. Prasad, S. Agarwal, S. Sharma // Cellular immunology. Vol. 283. Is.1--2. P. 70--74.

85. Mosimann B. Maternal serum cytokines at 30--33 weeks in the prediction of preeclampsia / B. Mosimann, M. Wagner, L. C. Y. Poon, A. S. Bansal, K. H. Nicolaides // Prenatal diagnosis. 2013. Vol. 33. Is. 9. P. 823-- 830.

86. White C. A. Effect of interleukin-10 null mutation on maternal immune response and reproductive outcome in mice / C. A. White, M. Johansson, C. T. Roberts, J. R. Alistair, S. A. Robertson // Biology of Reproduction. 2004. Vol. 70(1). P. 123--131.

87. Brogin M. J. Interleukin 10 and tumor necrosis factor-alpha in pregnancy: aspects of interest in clinical obstetrics / J. B. Moreli, A. M. Cirino Ruocco, J. M. Vernini, M. V Rudge, I. M. Calderon // ISRN Obstet Gynecol. 2012. Vol. 2012. e 230 742.

88. Brown M. B. M1/M2 macrophage polarity in normal and complicated pregnancy / M. B. Brown, M. von Chamier, A. B. Allam, L. Reyes // Front Immunol. Vol. 5 -- P. 606--616

89. Matsumura T. TGF-a down-regulates IL-l, induced TLR2 expression in murine hepatocytes / T. Matsumura, H. Hayashi, T. Takii, C. F. Thorn, A. S. Whitehead, J. Inoue, K. Onozaki // J Leukocyte Biol. 2004. Vol. 75. P. 1056--1061.

90. Кущ О. Г. Дослідження PLA-лімфоцитів -- хелперів в децидуальній тканині матки породіль / О. Г. Кущ // Український морфологічний альманах. 2010. No. 2. С. 118--120.

91. Казимирко Н. К. Роль иммунной системы при физиологической беременности / Н. К. Казимирко, Д. П. Татаренко, О. А. Котова // Загальна патологія та патологічна фізіологія. 2013. Т. 8. № 2. С. 13--27.

92. Посисеева Л. В. Иммунология беременности / Л. В. Посисеева, Н. Ю. Сотникова // Акушерство и гинекология. 2007. №. 5. С. 42--45.

93. Ogawa K. Activin a functions as a Th2 cytokine in the promotion of the alternative activation of macrophages / K. Ogawa // Immunol. 2006. Vol.177. N.10. P. 6787--6794

Размещено на Allbest.ru