Клиника саркаидоза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования

«МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ А.И. ЕВДОКИМОВА»

(ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России)

Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета

Реферат

на тему:

Клиника саркаидоза

саркоидоз гранулема воспаление

Кадиева Камила Кадиевна,

студент 5 курса 24 группы лечебного факультета

Саркоидоз - доброкачественное системное заболевание, характеризующееся появлением в органах и тканях неказеинфицированных, без перифокального воспаления эпителиоидно-клеточных гранулем при отсутствии в них микобактерий туберкулеза.

В подавляющем большинстве случаев поражения саркоидозом локализуются грудной полости: во внутригрудных лимфатических узлах и легких, поэтому, естественно, это заболевание наиболее хорошо известно фтизиатрам и пульмонологам.

Этиология

Этиология саркоидоза неизвестна. Вместе с тем большое количество исследований позволяют высказать ряд предположений.

По мнению C. Putman и соавторов (1975), существуют следующие объяснения данного явления при саркоидозе:

1. как отражение общего увеличения уровня Ig;

2. как результат инфицирования вследствие иммунологических нарушений, наблюдаемых при этом заболевании;

3. саркоидоз может сам развиться как резкая гиперчувствительная реакция при заражении рядом возбудителей.

Но пока нет определенных доказательств в пользу этих гипотез.

В последние годы большое внимание привлекают данные о возможной генетической природе саркоидоза.

Создается впечатление, что заболевание это полиэтиологическое, и его развитие зависит от целого комплекса взаимосвязанных факторов.

Патогенез

Многочисленные исследования, посвященные выявлению этиологического агента саркоидоза, до настоящего времени не были успешными. Еще в 1905 году Boek описал саркоидоз как «бациллярное инфекционное заболевание, которое либо полностью идентично туберкулезу, либо тесно связано с ним», c тех пор - вот уже на протяжении почти века - активно проводится поиск этиологического фактора саркоидоза с помощью гистологических, микробиологических, молекулярно-биологических методов. В частности, у больных саркоидозом с помощью ПЦР действительно показано присутствие микобактериальных ДНК и РНК. Однако патогенетическая роль как Mycobacterium tuberculosis, так и других микобактерий в развитии саркоидоза не доказана.

Известно, что помимо микобактерий (при туберкулезе) и неорганических агентов (при пневмокониозе, силикозе и бериллиозе) - некоторые вирусы также способны вызывать гранулемо-подобное воспаление. В ряде случаев у больных саркоидозом определяются высокие титры антител к вирусам Эпштейн-Барр, герпес-вирусу, парагриппу, цитомегаловирусу, причем эти данные согласуются с результатами ПЦР-диагностики. Например, ДНК вируса герпеса 8 типа определяется в ткани легких и коже больных саркоидозом. Вместе с тем, вирусная этиология саркоидоза не подтверждается культуральными методами исследования.

Результаты эпидемиологических исследований, однако, не исключают инфекционную природу саркоидоза, поскольку отмечена сезонная «кластеризация» (в июне и июле), повышенная распространенность этого заболевания у работающих лиц и, наконец, возможность передачи саркоидоза при трансплантации, несмотря на проводимую реципиентам иммуносупрессирующую терапию. Причем, саркоидоз у реципиентов развивался после трансплантации легких даже в тех случаях, когда у доноров наблюдалась в свое время спонтанная ремиссия этого заболевания.

Наиболее часто эффекторным органом воспаления при саркоидозе являются легкие, однако могут также наблюдаться поражения кожи, печени, глаз, костей, нервной системы, сердца. В связи с этим саркоидоз определяют как мультиорганное заболевание неустановленной этиологии, которое характеризуется Т-лимфоцитарно-моноцитарной инфильтрацией в пораженных органах, формированием гранулем и нарушением нормальной микроархитектуры ткани. То есть для саркоидоза характерно развитие лимфоцитарно-моноцитарного типа воспаления, при этом саркоидные гранулемы представляют собой скопления активированных клеток моноцитарно-макрофагального ряда, а также развивающихся в условиях воспаления гигантских многоядерных клеток, эпителиоидных клеток и лимфоцитов. Поскольку гранулемы при саркоидозе содержат большое число лимфоцитов, их еще называют «иммунными» - в отличие от гранулем, образующихся в ответ на чужеродные неорганические агенты - такие, например, как силициум или бериллий, соответственно - при силикозе и бериллиозе.

Д.Н. Маянский называл саркоидные гранулемы «аварийными органами иммунитета», так как в них происходят иммунные реакции, направленные на элиминацию неустановленных пока антигенов. И действительно, в саркоидных гранулемах обнаружены антигенпрезентирующие клетки моноцитарно-макрофагального ряда, а также лимфоциты, осуществляющие иммунныe реакции.

Результаты изучения клеток моноцитарно-макрофагального ряда и лимфоцитов в легочной ткани и в периферической крови больных саркоидозом легких показали, что активация характерна лишь для клеток, полученных либо из жидкости бронхоальвеолярного лаважа, либо из материалов чрезбронхиальной биопсии легких, в то время как в периферической крови феномен активации клеток отсутствует. Эти наблюдения позволили создать концепцию о компартментализации воспалительного процесса в легочной ткани.

У больных саркоидозом легких альвеолярные макрофаги освобождают целый ряд цитокинов, хемотаксических факторов для моноцитов, что приводит к миграции моноцитов из крови в легочную ткань. На активированное состояние клеток моноцитарно-макрофагального ряда в легких больных саркоидозом указывает их способность к спонтанному ex vivo освобождению IL-1b, TNF-a, IL-6, MIP-1, MCP-1, RANTES.

Результаты исследования клеточных культур свидетельствуют о том, что в свежевыделенных из ЖБАЛ альвеолярных макрофагах больных саркоидозом повышена транскрипция мРНК TNF-a и ее уровень снижается в течение последующих 24 часов культивирования клеток in vitro. Плейотропные эффекты TNF-a, в том числе его кахектиновые свойства, однако, не проявляются на уровне организма у больных саркоидозом легких. Эти наблюдения позволяют предполагать, что в легочной ткани больных, наряду с освобождением в повышенных количествах TNF-a, также постоянно освобождаются TNF-a - связывающие или нейтрализующие белки и противовоспалительные цитокины. В частности, уже доказано, что в ЖБАЛ больных саркоидозом, в отличие от других интерстициальных заболеваний легких (например, от идиопатического фиброзирующего альвеолита), существенно повышен уровень растворимых рецепторов к TNF-a (s TNF-aR), которые способны к конкурентному связыванию с TNF-a, что приводит к снижению или отмене его токсических эффектов. Эти и другие данные легли в основу разработки новой патогенетической стратегии терапии саркоидоза, основанной на применении препаратов, являющихся либо блокаторами TNF-a, либо ингибиторами TNF-a-сигнального каскада (ингибиторы р38, JNK, ERK, фактора активации NFk(В). Возможно, антицитокиновая и антисигнальная терапия будет в дальнейшем более широко использоваться в клинической практике. В лечении больных саркоидозом легких в настоящее время традиционно используются кортикостероиды. Многочисленные исследования, проводимые в условиях in vitro, посвящены изучению роли кортикостероидных препаратов на интенсивность экспрессии цитокинов клетками-эффекторами воспаления и иммунного ответа. Совместная культивация клеток ЖБАЛ больных саркоидозом с дексаметазоном приводит к дозо-зависимой ингибиции спонтанного освобождения TNF-a, IL-1b и IL-8 альвеолярными макрофагами. Кортикостероиды также способны супрессировать LPS - стимулированную продукцию TNF-a, s TNF-aR2, IL-1b, IL-6 и IL-8 и других цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда у больных саркоидозом легких.

Гранулематозный тип воспаления, в основе которого, лежит реакция гиперчувствительности замедленного типа, характеризуется активацией Т-хелперов 1 типа. Одним из ключевых цитокинов для индукции клеточного иммунного ответа в легких, как известно, является IL-12. Взаимодействие IL-12 со специфическими рецепторами на поверхностной мембране лимфоцитов, приводит к активации синтеза g-INF и развитию клона Th1-клеток. У больных саркоидозом обнаружены высокие уровни экспрессии мРНК р70 и р40-субъединиц гетеродимера IL-12.С помощью иммуногистохимических методов показано, что IL-12р40 экспрессируется эпителиоидными клетками и макрофагами гранулем. Уровень экспрессии IL-12р40 моноцитами крови также достоверно повышен, причем установлена положительная корреляционная связь между уровнями g-INF и IL-12 в сыворотке крови больных саркоидозом. Наряду с IL-12 в развитии Th1-ответа у больных саркоидозом, по-видимому, также принимает активное участие недавно открытый член семейства IL-12 - гетеродимерный цитокин IL -27, коэкспрессия двух субъединиц которого (р28 и EBI3) отмечается в эпителиоидных и гигантских многоядерных клетках саркоидных гранулем.

В различных клеточно-культуральных системах показано, что альвеолярные макрофаги больных саркоидозом экспрессируют повышенное число CD80 - молекул по сравнению с альвеолярными макрофагами здоровых лиц. Известно, что одним из механизмов индукции экспрессии CD80 и CD86 является взаимодействие молекул HLA II класса с Т-клеточным рецептором. Согласно одной из гипотез о причинах поляризации ответа Т-лимфоцитов-хелперов, наряду с преобладанием тех или иных регуляторных цитокинов в микроокружении То-клеток, является экспрессия CD80 либо CD86 молекул антигенпредставляющими клетками, причем костимуляция CD80 приводит к преимущественной активации Т-хелперов 1 типа, а экспрессия CD86 способствует развитию Тh2-ответа. Таким образом, при саркоидозе повышенная экспрессия CD80 - молекул альвеолярными макрофагами, не только свидетельствует об активации их акцессорных свойств, но также может влиять на развитие Тh1-ответа с преобладающим синтезом INF-g в легочной ткани больных. С другой стороны, известно, что акцессорные функции альвеолярных макрофагов могут усиливаться Т-клеточными цитокинами - IL-2 и g-INF. Установлено, что Т - лимфоциты, выделенные из ЖБАЛ больных саркоидозом, в условиях in vitro спонтанно освобождают IL-2 и INF-g. Активация Т-лимфоцитов наблюдается не только в альвеолярных пространствах у больных саркоидозом, но также в гранулемах и в легочных лимфатических узлах. Т-клетки саркоидных гранулем экспрессируют в повышенных количествах м РНК IL-2, IL-6, INF-g, причем уровни экспрессии матричных РНК коррелируют с количеством этих цитокинов, определяемых в экстрактах лимфатических узлов. Иммуногистохимические исследования образцов чрезбронхиальной биопсии легочной ткани у больных саркоидозом указывают на то, что Т-лимфоциты в гранулеме распределяются следующим образом: CD4+-клетки, экспрессирующие в повышенных количествах маркеры активации - HLA-DR, VLA-1 и CD25 (IL-2R), находятся преимущественно во внутренних зонах гранулем, тогда как CD8+-лимфоциты с небольшим числом маркеров активации - в наружных зонах.

А в жидкости бронхоальвеолярного лаважа больных саркоидозом повышено не только общее число Т - лимфоцитов, но также число Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+). При активном саркоидозе соотношение CD4+/CD8+ в ЖБАЛ - так называемый «субпопуляционный индекс» может достигать 10 (при нормальном соотношении 2,2).

Следует также отметить, что в отличие от «неиммунных гранулем», образующихся в ответ на неорганические агенты (силициум, бериллий и др.), «иммунные» гранулемы при саркоидозе легких не образуются без специфического Т-клеточного ответа. В этой связи с большой вероятностью можно предполагать, что инициирующий агент при саркоидозе обладает свойствами антигенности, находится в нижних отделах респираторного тракта, поглощается альвеолярными макрофагами и предоставляется в иммуногенной форме Т-лимфоцитам. Эти предположения подтверждаются также результатами экспериментальных исследований, в которых введение фрагментов мембран альвеолярных макрофагов больных саркоидозом легких в кожу экспериментальных животных вызывало развитие кожных саркоидных реакций, а также способностью гранулем персистировать в пораженной ткани. Из всего изложенного становится ясным, что иммунная гранулема при саркоидозе не является застывшим образованием - есть определенная динамика формирования, роста, «созревания» гранулемы, и на всех этих стадиях жизненного цикла гранулемы большую роль играют цитокины, обеспечивающие межклеточные взаимодействия макрофагов, лимфоцитов и, на более поздних этапах - фибробластов. Акцессорные и иммунокомпетентные клетки, составляющие гранулему, секретируют цитокины, которые аттрактируют и активируют фибробласты. Для саркоидоза характерен перигранулемный тип фиброзирования. Поскольку процесс фиброзирования легочной ткани носит необратимый характер, c целью его возможного предотвращения, проводится поиск маркеров интенсивности процесса фиброзообразования при саркоидозе, который, к сожалению, еще не привел к положительным результатам. Такие показатели, как активность коллагеназы, гиалуронидазы, уровень проколлагенового пептида 3 типа, а также уровни продуктов деградации фибриногена не могут служить в качестве достоверных дифференциальных критериев между процессом фиброзирования и нормальным процессом обмена соединительнотканных структур легочной ткани.

В экспериментальных исследованиях на трансгенных животных возможно проведение различных модификаций «ингибиторного» анализа, блокирование тех или иных ключевых цитокинов и наблюдение за динамикой развития иммунного и воспалительного процессов. В условиях клиники данные, полученные разными авторами, нередко бывают противоречивыми и требуют тщательных клинико-лабораторных сопоставлений иммунологических показателей в биологических жидкостях больных с разными типами течения заболевания, стадиями патологического процесса, активностью воспаления. К числу показателей, характеризующих прогрессирующее течение саркоидоза, относятся:

· Высокие уровни хемокинов в супернатантах клеток ЖБАЛ и в самой жидкости бронхоальвеолярного лаважа - СХС-хемокинов (MIP-1, MCP-1, RANTES), а также СС - хемокина - IL-8. Именно эти хемокины ответственны за рекрутирование эффекторных клеток воспаления в легочную ткань

· Повышенные уровни экспрессии IL-2 и INF-g, а также CXCR3, CCR5, IL-12R IL-18R СD4+ Т-лимфоцитами ЖБАЛ.

· Наибольшей прогностической ценностью обладает уровень синтеза TNF-a альвеолярными макрофагами. С помощью этого критерия можно выделить группу больных, у которых в ближайшее время заболевание будет прогрессировать и может перейти в стадию формирования пневмофиброза.

В последние годы внимание ученых привлекают растворимые молекулы, к числу которых относятся рецепторы цитокинов - sTNF-R1, sTNF-R2, sIL-2R, а также рецепторный антагонист IL-1 (IL-1ra) и межклеточная адгезионная молекула-1 (sICAM-1). Эти молекулы синтезируются и освобождаются различными клетками - участниками воспаления и определяются в ЖБАЛ больных с неактивной формой заболевания, а их появление в периферической крови наблюдается при активном саркоидозе. Роль растворимых молекул в регуляции иммунного воспаления интенсивно изучается, поскольку их возможное применение в клинической практике может существенно расширить подходы к терапии больных. Уже доказано, например, противовоспалительное и противофиброзирующее действие при саркоидозе растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли, обусловленное их способностью к конкурентному связыванию с TNF-a. Дискутируется роль sIL-2R в регуляции Th1/ Th2 типов иммунного ответа, а также иммунорегуляторная роль IL-1ra и sICAM-1.

IL-6, как маркер активности воспаления при саркоидозе, имеет двойственную природу. При остром вопалении IL-6 в синергизме с другими цитокинами - IL-1b и TNF-a - необходим для индукции острофазового ответа, характеризующегося лихорадкой, активацией процесса миграции лейкоцитов из периферической крови в очаг воспаления, освобождением кортизола и продукцией гепатоцитами острофазовых белков. У больных с активным саркоидозом отмечаются высокие уровни экспрессии IL-6 альвеолярными макрофагами. При хроническом течении саркоидоза IL-6 обладает иммунорегулирующими свойствами, способствуя активации и пролиферации Т-лимфоцитов, а также синтезу антител плазматическими клетками. В этой связи оценку значимости уровня экспрессии IL-6 как прогностического параметра саркоидоза необходимо проводить с учетом активности заболевания.

В настоящее время интенсивно изучается роль противовоспалительных цитокинов в иммунорегуляторных процессах при саркоидозе легких. К их числу, как известно, относится IL-10, ингибирующий продукцию цитокинов, а также пролиферацию моноцитов и лимфоцитов. Важнейшим иммунорегуляторным фактором является также TGF-b, который имеет важное прогностическое значение при саркоидозе, особенно для оценки возможной спонтанной ремиссии заболевания. TGF-b1 принадлежит к суперсемейству протеинов, необходимых для клеточного роста и дифференцировки, а также для синтеза белков внеклеточного матрикса. Он является также мощным иммуномодулятором, проявляющим противовоспалительные свойства и ингибирующим развитие Тh1-клеток. Оказалось, что у больных со спонтанной ремиссией заболевания уровень TGF-b1 существенно повышен в супернатантах клеток ЖБАЛ, а при прогрессирующем течении не отличается от контрольных значений. Эти данные свидетельствуют о возможности существования механизмов, подавляющих развитие гранулематозного воспаления при саркоидозе. Однако остается не ясным, действительно ли TGF-b1 является ключевым цитокином, приводящим к спонтанной ремиссии саркоидоза и, возможно, связанным с активацией особых популяций Т-лимфоцитов, либо он действует в синергизме с другими, пока еще неизвестными ингибиторными факторами.

Таким образом, для более полной характеристики особенностей иммунопатогенеза саркоидоза, необходимо дальнейшее изучение цитокиновой регуляции и межклеточных взаимодействий в легочной ткани больных саркоидозом наряду с иммуногенетическими исследованиями, выявляющими особенности полиморфизма генов системы HLA и ключевых цитокинов. Результаты таких исследований позволят выявить наиболее значимые маркеры активности воспаления, оценить прогноз заболевания и будут способствовать развитию и внедрению в клиническую практику новых подходов к иммунопатогенетической терапии саркоидоза.

Классификация

Предложены разнообразные классификации саркоидоза. Наиболее широко используется классификация К. Wurm (1958), в которой выделяют 3 стадии болезни: 1 - изолированное поражение внутригрудных лимфатических узлов, 2 - сочетанное поражение ВГЛУ и легких, 3 - сочетанное поражение ВГЛУ и легких с выраженными распространенными фиброзными изменениями.

Рис. 1. Рентгенограмма грудной клетки больного саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов.

Корни легких расширены, значительное двустороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов, преимущественно бронхопульмональных. Умеренно выраженное усиление легочного рисунка в прикорневых отделах.

В данной классификации жестко схематизировано течение заболевания и не нашли отражения возможности первичного развития саркоидоза ВГЛУ и легких, изолированного поражения легких, сочетание легочной и внелегочной локализации саркоидоза, воспалительная активность процесса. В классификации саркоидоза органов дыхания, предложенной А.Г. Хоменко и соавт. (1982), выделены 5 клинико-рентгенологических вариантов заболевания: саркоидоз ВГЛУ; саркоидоз ВГЛУ и легких; саркоидоз легких; саркоидоз органов дыхания, комбинированный с единичным внелегочным поражением; генерализованный саркоидоз (органов дыхания и множественным поражением других органов). Указаны также фазы развития заболевания (активная, регрессии, стабилизации), характер течения (спонтанная регрессия, благоприятное, рецидивирующее, прогрессирующее), осложнения (стеноз бронха, ателектаз, дыхательная и легочно-сердечная недостаточность) и остаточные изменения (пневмосклероз, эмфизема легких, адгезивный плеврит).

Клинические проявления

Клинические проявления саркоидоза и степень их выраженности весьма разнообразны. Для большинства случаев характерно несоответствие удовлетворительного общего состояния и обширности поражения легочной ткани и ВГЛУ. Начало заболевания может быть бессимптомным, постепенным или острым. При отсутствии клинических проявлений, что наблюдается у 10% больных, заболевание обычно выявляется при рентгенологическом обследовании грудной клетки. Наиболее часто (у 2/3 больных) имеет место постепенное начало заболевания со скудной клинической симптоматикой: болью в груди, между лопаток, сухим кашлем, одышкой при физическом напряжении, общим недомоганием. Аускультативные изменения в легких часто отсутствуют, иногда могут выслушиваться жесткое дыхание и сухие хрипы. Острое начало заболевания, наблюдаемое примерно у 1/4 больных, характеризуется лихорадкой, появлением узловатой эритемы, полиартрита.

Рис. 2. Рентгенограмма грудной клетки больного саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и легких. Резко выраженное усиление и деформация легочного рисунка за счет диффузного уплотнения и инфильтрации интерстициальных структур, рассеянных мелких очаговоподобных теней, диффузной реакции плевры. Корни легких умеренно расширены за счет увеличения бронхопульмональных внутригрудных лимфоузлов.

Указанный симптомокомплекс при саркоидозе ВГЛУ характерен для синдрома Лефгрена (S. LЪfgren, 1961). Часто при саркоидозе поражаются слюнные железы, что проявляется их припухлостью, уплотнением, сухостью во рту. Сочетание саркоидоза ВГЛУ, слюнных желез, глаз (увеита, иридоциклита) и лицевого нерва носит название синдрома Хеерфордта (С. F. Heerfordt). Острое начало саркоидоза не является прогностически неблагоприятным признаком, для таких случаев характерно быстрое и полное рассасывание изменений в пораженных органах, а выраженная симптоматика позволяет своевременно установить диагноз и начать лечение.

Саркоидоз органов дыхания сочетается с экстрапульмональными поражениями почти у 20% больных. Наиболее частыми внелегочными локализациями процесса являются периферические лимфатические узлы (до 40%), кожа и подкожная клетчатка (около 20%), почки, печень, селезенка, сердце, нервная система. Реже поражаются щитовидная железа, глотка, кости, молочные железы. Интактными при саркоидозе остаются только надпочечники.

Внелегочные локализации саркоидоза обычно имеют множественный характер, и их наличие, как правило, предопределяет рецидивирующее течение заболевания.

Существует два основных пути выявления больных саркоидозом. На долю профилактических осмотров, в том числе флюорографии, приходится от 1/3 до 1/2 случаев преимущественно с бессимптомным или постепенным началом болезни. От 1/2 до 2/3 больных выявляют при обращении к врачам, причем как в связи с клиническими проявлениями саркоидоза, так и по поводу других заболеваний.

Диагностика

Основными задачами диагностики саркоидоза являются выделение характерного клинико-рентгенологического симптомокомплекса, гистологическая верификация диагноза и определение активности процесса.

Важнейшая роль в выявлении и установлении предварительного диагноза принадлежит рентгенографии; томо- и зонографию легких через плоскость корней с поперечным размазыванием теней, компьютерную томографию используют как уточняющие методы. Основу рентгенологического симптомокомплекса при саркоидозе органов дыхания составляют внутригрудная аденопатия, диссеминация и интерстициальные изменения, обусловленные явлениями альвеолита и пневмосклероза. Для саркоидоза характерно двустороннее увеличение ВГЛУ преимущественно бронхопульмональных групп, хотя в 5 - 8% случаев наблюдают одностороннее поражение, что может вызывать диагностические трудности. Симптом внутригрудной аденопатии наблюдают изолированно при саркоидозе ВГЛУ (рис. 1) или в сочетании с изменениями легочной ткани при саркоидозе ВГЛУ и легких (рис. 2). Легочная диссеминация характеризуется рассеянными очаговоподобными тенями диаметром от 2 до 7 мм, тяготеющими к плевральным оболочкам и сосудам и более тесно располагающимися в аксилярных зонах. Интерстициальные изменения проявляются мелкосетчатой деформацией легочного рисунка, обусловленной инфильтрацией внутридольковых интерстициальных структур. Часто наблюдают симптом «матового стекла» - диффузное снижение прозрачности легочной ткани - проявление альвеолита.

Реже встречают изменения пневмонического типа, обусловленные инфильтрацией и гиповентиляцией участка легкого. Изолированные изменения в легких без аденопатии наблюдают примерно у 5% больных саркоидозом (рис. 3). Достаточно редко при саркоидозе обнаруживают выпот в плевральных полостях, полостные образования в легких.

Сочетание клинических проявлений и характерного рентгенологического симтомокомплекса позволяет диагностировать саркоидоз органов дыхания в 30 - 40% случаев. Тем не менее отсутствие гистологического подтверждения часто является источником диагностических ошибок, которые имеют место у 40 - 50% больных.

Верификацию саркоидоза осуществляют на основании гистологического исследования биоптатов пораженных органов. Достаточно информативным методом (80%) является трансбронхиальная внутрилегочная биопсия, позволяющая получить для гистологического исследования фрагмент легочной ткани. Более информативны (до 95%), но и более травматичны медиастиноскопия и медиастинотомия. Известен и другой специфический метод подтверждения диагноза саркоидоза - проба Квейма, предложенная в 1941 г. Гомогенат ткани пораженного лимфоузла или селезенки больного саркоидозом (антиген Квейма) вводят обследуемому внутрикожно. В месте введения через месяц формируются саркоидные гранулемы, которые обнаруживают при гистологическом исследовании иссеченного участка кожи. Информативность метода составляет 60-70%. В настоящее время проба Квейма используется редко в связи со сложностью, длительностью и опасностью переноса инфекции.

Активность воспалительного процесса при саркоидозе может быть оценена на основании многих лабораторных тестов. В гемограмме могут иметь место как лейкопения, так и умеренный лейкоцитоз, а также абсолютная лимфопения и моноцитоз. У 2/3 больных определяется умеренная диспротеинемия. Гиперкальциурия и гиперкальциемия наблюдается у 15 - 20% больных. Важнейшими признаками активности саркоидоза являются повышение содержания лимфоцитов (более 8%) в осадке бронхоальвеолярного смыва; накопление цитрата галлия-67 активированными макрофагальными элементами в пораженных органах, выявляемое при сканировании; и повышение в сыворотке крови уровня ангиотензинпревращающего фермента, продуцируемого эпителиоидными клетками саркоидных гранулем. Лимфоцитоз в бронхоальвеолярном смыве характерен для активного саркоидоза как при наличии изменений в легких, так и при саркоидозе ВГЛУ без рентгенологически выявляемых изменений в легочной ткани, поэтому бронхоальвеолярный лаваж информативен при всех формах саркоидоза.

Спирография и пневмотахография позволяют выявить у части больных саркоидозом органов дыхания рестриктивные и обструктивные нарушения, выраженность которых, как правило, незначительна и не соответствует обширности поражения легких. Саркоидоз ВГЛУ чаще всего приходится дифференцировать с туберкулезом ВГЛУ, медиастинальной формой лимфогранулематоза и другими лимфомами, иерсиниозом, метастазами рака в лимфатические узлы средостения, инфекционным мононуклеозом, загрудинным зобом, тератомой, бронхогенными кистами. Саркоидоз легких требует проведения дифференциальной диагностики с диссеминированным туберкулезом, карциноматозом, бронхиолоальвеолярным раком, пневмокониозами, токсоплазмозом, альвеолитами, лейомиматозом и целым рядом других заболеваний, для которых характерна легочная диссеминация.

Лечение легочного саркоидоза c помощью кортикостероидов. Шесть стадий лечения.

Схема кортикостероидной терапии для лечения легочного саркоидоза в настоящее время не стандартизована. Не имеется общепринятых методик лечения, наблюдения пациентов и дозировки кортикостероидов. Решение этих проблем важно по нескольким причинам. Во-первых, использование кортикостероидов может кончаться ненужными побочными эффектами. Во-вторых, недостаточное использование кортикостероидов может закончиться постоянной дисфункцией органа. В-третьих, пациенты, которые необосновано отнесены в категорию «неподдающихся лечению кортикостероидами» могут быть подвергнуты лечению другими потенциально опасными препаратами или даже трансплантации легкого. Применение кортикостероидов включает шесть стадий: (1) первоначальные высокие дозы, чтобы управлять воспалением; (2) переход к поддерживающей дозе, которая продолжит подавлять воспаление, но уменьшит риск побочных реакций; (3) продолжение применения поддерживащей дозы до принятия решения об отказе от кортикостероидов; (4) прекращение терапии; (5) наблюдение за возможным рецидивом; (6) новый цикл лечения, если рецидив происходит. Хотя эти стадии неоднократно описаны в литературе, немногие из них достаточно изучены. Эта статья описывает использование кортикостероидов для лечения легочного саркоидоза в терминах вышеупомянутых шести стадий. Предложенные схемы дозирования основаны на практических результатах лечения.

Принятие решения о начале терапии зависит от нескольких факторов, которые включают историю болезни, ожидаемый ответ от лечения и его сопоставимость с побочными эффектами от терапии. Легочный саркоидоз уникален тем, что в отличие от других интерстициальных болезней легкого, может стабилизироваться или исчезать вообще без терапии. Поэтому, важно понимать течение легочного саркоидоза при принятии решения, тем более, что терапия может приводить к существенным побочным эффектам.

Легочный саркоидоз обычно протекает в одной из двух форм. Острый легочный саркоидоз может проявляться с признаками ненормальности рентгенограммы грудной клетки и дисфункции легкого или без них. Хронический легочный саркоидоз определяется как болезнь, при которой признаки сохраняются более 2 лет. Пациенты с хроническим легочным саркоидозом часто имеют прогрессирующую форму заболевания, которая требует кортикостероидной терапии

Ненормальности рентгенограммы грудной клетки пациентов с острым саркоидозом уменьшаются или стабилизируются в 60-90% случаев. Ремиссия происходит наиболее часто среди пациентов, у которых на первичной рентгенограмме грудной клетки имеется только грудная аденопатия (рентгенографическая стадия 1) чем когда ей сопутствуют различные степени паренхиматозной инфильтрации (рентгенографические стадии 2 и 3).

Прогноз течения острого легочного саркоидоза хорошо коррелирует с некоторыми внелегочными проявлениями. Присутствие узловатой эритемы, артрита или лихорадки в связано с хорошим прогнозом, в случае ознобленной волчанки, спленомегалии или вовлечения костей прогноз считается плохим. Болезнь имеет худший прогноз среди черокожих пациентов и среди пациентов у которых болезнь началась после 40 лет.

Спонтанная ремиссия происходят почти у двух третей пациентов с острым легочным саркоидозом, в то время как у 10-30% развивается хроническая форма. Ремиссия часто происходит в первые 6 месяцев после постановки диагноза, хотя в некоторых случаях может требоваться от 2 до 5 лет.

Хронический легочный саркоидоз - постоянная и прогрессирующая болезнь с разрушением альвеолярной архитектуры и нарастающей дисфункции легкого, и приводит к развитию фиброза. На рентгенограмме как правило наблюдаются кистозно-фиброзные изменения (рентгенографическная стадия 4) с искажением легкого, потерей объема и в терминальной стадии - сотовое легкое. Смертность находится в пределах 1-6%, и три четверти смертных случаев связаны с хронической прогрессивной легочной болезнью, включая осложнения от аспергилломы. Ранний альвеолит и гранулематозное воспаление поддаются стероидной терапии. Фиброз минимально поддается терапии или не поддается вообще. Интуитивно понятно, что схемы лечения должны отличатся в зависимости от того, имеет болезнь острое или хроническое течение.

Кортикостероидная терапия острого легочного саркоидоза

Течение острого легочного саркоидоза не может быть предсказано для индивидуального пациента. Решение начать кортикостероидную терапию для пациента, чья болезнь может исчезнуть спонтанно, необходимо принимать очень ответственно. Клинические факторы, описанные выше (узловатая эритема или ознобленная волчанка) могут использоваться для принятия решения. В таблице 1 изложены основные принципы относительно принятия решения о применении кортикостероидов.

Так как кортикостероиды могут давать существенные побочные реакции, их использование не может быть оправдано у бессимптомных пациентов или с умеренным течением болезни. Для пациентов с клиническими признаками, которые предсказывают благоприятное течение болезни (узловатая эритема), выгоды от лечения часто перевешиваются возникающими побочными эффектами. Часто к этим пациентам можно применить паллиативную терапию: нестероидные противовоспалительные средства при артралгии и лихорадке, бронхолитические средства и ингаляционные кортикостероиды при хрипах и кашле.

Большинство пациентов с легочным саркоидозом будут иметь положительную динамику или ремиссию в пределах 6 месяцев от постановки диагноза. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты с умеренным течением легочного саркоидоза наблюдались в течение 3-6 месяцев, если это возможно. Пациенты, чье состояние состояние ухудшается в этот период, должны быть подвергнуты стероидной терапии. Пациенты с умеренной легочной дисфункцией, чье состояния не меняется в течение периода наблюдения, подвергаются стероидной терапии или наблюдаются далее.

Пациенты с серьезной дисфункцией легкого или с быстропрогрессирующими легочными проявлениями, должны быть подвергнуты кортикостероидной терапии немедленно. Лечение пациентов с хроническим течением легочного саркоидоза часто проходит в течение длительных периодов, иногда терапия пожизнена. Эти пациенты нуждаются в регулярном контроле их легочного статуса, если терапия прекращена, поскольку возможен рецидив болезни через несколько лет.

Некоторые авторы рекомендуют использовать рентгенограмму грудной клетки для принятия решения о начале стероидной терапии. Большинство исследований показало отсутствие связи отдаленного прогноза для пациентов, к которым применялась кортикостероидная терапия на основании только рентгенографических данных. Было показано, что бессимптомные пациенты с легочным саркоидозом не получают отдаленную выгоду от раннего начала кортикостероидной терапии, независимо от рентгенографическной стадии болезни. На основаннии этих данных, бессимптомные пациенты с нормальной легочной функцией не должны подвергаться стероидной терапии только из-за наличия рентгенографическных ненормальностей.

Лечение острого легочного саркоидоза с помощью кортикостероидов: шесть фаз лечения

Кортикостероиды - основной способ лечения острого легочного саркоидоза в начальный период или при рецидиве в противоположность поддерживающей терапии для хронического легочного саркоидоза, определенного как болезнь, признаки которой сохраняются в течение более 2 лет. Кортикостероиды дают улучшение рентгенографических результатов и спирометрии за сравнительно короткий (3-7 месяцев) промежуток времени. Однако, рандомизированные исследования не демонстрируют отдаленную выгоду спустя 5 лет после терапии. В недавнем исследовании предположено, что кортикостероиды могут увеличивать риск рецидива.

Гранулематозное воспаление при саркоидозе обычно продолжается от нескольких месяцев до нескольких лет. Первоначальная цель противовоспалительной терапии - подавление острого воспаления, которое состоит из из альвеолита и гранулематозного воспаления. Впоследствии, противовоспалительная терапия требуется, чтобы избежать возобновления клинически существенного воспалительного ответа. В некоторый момент должно быть принято решение о прекращении терапии и пациент должен наблюдаться на предмет возможного рецидива. В идеале, кортикостероидная терапия должна быть прекращена, когда не имеется никакого потенциала для возобновления альвеолита и гранулематозного воспаления. Однако, противовоспалительная терапия настолько эффективно подавляет воспалительный ответ, что крайне сложно определить момент, когда не имеется дальнейшего потенциала для рецидива. Поэтому, лечение легочного саркоидоза кортикостероидами может быть категоризирована в шесть стадий (Таблица 2). Ни дозировки ни продолжительность стадий не стандартизированы. Вероятно, эти шесть стадий должны быть индивидуализированы на основании серьезности болезни и ответа пациента на терапию. Однако, примерные дозы и продолжительности стадий были предложены в медицинской литературе и в настоящее время рассматриваются как общетерапевтические руководящие принципы.

Шесть фаз лечения

Начальная дозировка

Оптимальная начальная доза кортикостероидов неизвестна. Начальная стартовая доза преднизона - обычно от 30 до 40 mg ежедневно, хотя назначение 1 mg/kg также рекомендуется. В предлагалось, что большие дозировки могут потребоваться, если имеются серьезные повреждения глаз, значительная гиперкальцемия, неврологические осложнения или вовлечение миокарда.

Переход к поддерживающей терапии

Симптоматическое улучшение обычно происходит в пределах месяца после начала терапии, и с этого момента можно начинать снижение дозы в течение 2-6 недель. В предположено, что отсутствие улучшения в пределах месяца подразумевает, что пациент невосприимчив к действию кортикостероидов или саркоидоз не является основной причиной легочной дисфункции. В случае более продолжительной терапии и больших дозировок, эта ситуация встречается редко. Переход к поддерживающей дозе обычно происходит за 1-3 месяца, сроки более 6 месяцев также были предложены.

Решение о переходе к поддерживающей дозе должно быть основано на стабилизации или улучшении легочной функции. Спирометрия позволяет адеквантно оценить легочную функцию в большинстве случаев.

Некоторые авторы использовали рентгенограмму грудной клетки, чтобы контролировать клинический статус пациентов. Исследования функции легких и рентгенограмма грудной клетки должны быть расценены как дополнительные тесты. Рентгенограмма грудной клетки обнаруживает присутствие и степень паренхиматозного вовлечения, а исследования функции легких оценивают физиологические последствия болезни.

Рентгенограмма грудной клетки должна производиться, когда у пациента развиваются ухудшение легочной функции, потому что это может предполагать наличие неизвестной ранее клинической проблемы. Например, нормальная рентгенограмма на фоне ухудшения легочной функции может предполагать эндобронхиальный саркоидоз, стероидную миопатию или легочную сосудистую болезнь. Кардиомегалия может означать вовлечение миокарда в саркоидоз. Обнаружение новых инфильтратов на рентгенограмме может побудить начать более агрессивную иммуносупрессивную терапию. Хотя некоторые авторы использовали рентгенограмму грудной клетки, чтобы контролировать клинический статус пациента, полезность последовательных рентгенограмм в случае устойчивой или улучшающейся легочной функции спорна.

Увеличение дозы кортикостероидов у бессимптомных пациентов с ухудшением легочной функции или рентгенограммы также спорно. Доза кортикостероидов обычно не меняется, если не имеется значительного ухудшения легочной функции, потому что легочный саркоидоз может иметь переменное течение непосредственно перед ремиссией. Легочные инфильтраты могут появляться на рентгенограмме до развития признаков дисфункции легкого.

После того, как у большинства пациентов с острой формой легочного саркоидоза после начальной фазы терапии высокими дозами начинается улучшение, главной задачей становится переход к поддерживающей дозе при контроле за возможным рецидивом.

Важно обратить внимание, что в этот период измерение «активности» гранулематозного воспаления обычно не используются для принятия решения о возобновлении терапии. Для оценки активности саркоидоза предлагалось использовать самые разнообразные маркеры, включая CD4+ лимфоциты, активизированные макробактериофаги и цитокины. Исследования показали, что только три клинических теста могут отражать «активность болезни»: уровень ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке (АПФ), изучение клеточного состава бронхо-альвеолярного смыва (БАЛ) и сцинтиграфия легких с галлием-67 (GS). Однако, данные других исследований указывают, что эти тесты не позволяют точно предсказывать прогноз, ответ на кортикостероидную терапию и интенсивность гранулематозного воспаления.

Даже если вышеупомянутые испытания могли бы точно отражать степень активного гранулематозного воспаления, остается вопрос, требует ли она начала терапии. Гранулематозное воспаление часто спонтанно исчезает, хотя некоторые считают, что с терапией оно может исчезать быстрее. Наиболее опасным результатом деятельности легочного саркоидоза является фиброз, но неясно, зависит ли риск фиброза исключительно от степени гранулематозного воспаления или имеются какие-либо другие факторы. В настоящее время, не существует данных, позволяющих утверждать, что терапия, основанная исключительно на результатах измерения любого из индексов «активности» гранулематозного воспаления' позволяет предсказать отдаленный результат терапии. Поэтому для пациентов с устойчивой легочной функцией схема терапии не должна меняться только на основе лабораторных свидетельств об «активности '' болезни.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемые поддерживающие дозы кортикостероидов находятся в пределах от 10 до 15 mg ежедневно, хотя дозировка 0.25 mg/kg/ в день также используется. Продолжительность поддерживающей терапии спорна. Некоторые считают, что терапия может быть прекращена уже через 6 месяцев после стартовой терапии. Однако, другие исследования показали, что, когда терапия продолжалась по крайней мере 1 год, риск рецидивов был меньше и легочная функция лучше в отдаленный период. Получение этих выгод должно быть тщательно взвешено, так как при увеличении продолжительности терапии растет риск побочных эффектов, многие из которых, впрочем, являются обратимыми (увеличение веса, эйфория, прыщи). Применение дозирования через день может существенно уменьшить побочные эффекты при сохранении эффективности ежедневной терапии.

Прекращение терапии

Прекращение поддерживающей терапии обычно рекомендуется производить за срок от 6-недель до 3-месяцев. Однако каждый этап снижения дозировки не рекомендуется проводить быстрее чем за 2 недели, так как это минимальное время для появления рецидива, если противовоспалительная терапия недостаточна.

Контроль после окончания терапии

Как уже было упомянуто, функциональный контроль легких - наиболее полезный способ контроля после окончания терапии. Также упоминалось что, измерение активности гранулематозного воспаления с помощью ACE, BAL и GS не должны быть руководящими принципами для контроля за рецидивом и терапии, так как плохо коррелируют с отдаленным прогнозом.

Хотя многие источники рекомендуют, чтобы пациенты наблюдались в течение 1 года после окончания терапии, 20% рецидивов происходит после 1 года, и 10% после 2 лет от момента прекращения кортикостероидной терапии. В ретроспективном обзоре рентгенографическая стадия и раса пациента не коррелировала с частотой рецидива. Рецидив чаще наблюдается у тех, у кого кроме саркоидоза имелась другое серьезное заболевание. Наличие узловатой эритемы связано с более низким риском рецидива. На основаннии этих данных, считается что наблюдать пациентов, подвергавшихся кортикостероидной терапии необходимо в течение не менее 2 лет после окончания терапии.

Лечение рецидива

Рецидивы происходят у 20-50% пациентов после прекращения терапии. Рецидивы лечатся аналогично перначальной терапии но с более высокими дозами от 2 до 6 недель, с постепенным переходом к поддерживающей терапии. Некоторых авторы рекомендуют более высокие поддерживающие дозы и продление периода поддерживающей терапии у пациентов после рецидива. Альтернативные противовоспалительные средства, могут применяться самостоятельно или как способ уменьшить дозировку кортикостероидов, если требуются ежедневные дозы преднизона более 20 mg.

Лечение хронического легочного саркоидоза

Как упомянуто выше, большинство смертельных случаев при хроническом течении саркоидоза происходит из-за прогрессирующей болезни легкого. Три четверти пациентов, принимающие кортикостероиды в течение 5 лет, имеют рецидив, после прекращения терапии. Почти все рецидивы происходят в пределах 1-2 месяца после прекращения терапии. Более 90% этих пациентов может поддерживаться на режиме 15 mg преднизона и 65% на 10 mg ежедневно. Эти данные означают, что применение кортикостероидов для лечения хронического легочного саркоидоза должно быть иным, чем для острого саркоидоза, и поэтому дозирование и стадии терапии должны быть изменены для этой группы пациентов. Эта группа демонстрировала склонность к развитию легочного фиброза, который минимально восприимчив или резистентен к кортикостероидам и другим противовоспалительным средствам. Так как гранулематозное воспаление, вероятно, приводит к фиброзу, то имеет смысл немедленно начинать кортикостероидную терапию, если имеются свидетельства активного гранулематозного воспаления.

Дозировка должна уменьшаться очень медленно, с постоянным функциональным контролем легких и рентгенограммой грудной клетки. Прекращение кортикостероидной терапии обычно бывает неудачным. В этой группе пациентов (даже бессимптомных) ухудшение рентгенографичекой картины или дисфункция легкого в течение поддерживающей терапии вероятно оправдывают увеличение дозы кортикостероидов, чтобы избежать фиброза.

Часто переход на меньшие дозы кортикостероидов становится возможен тем быстрее, чем более высокие дозы использовались для начального лечения или для лечения рецидива. Если терапию не удается прекратить из-за рецидивов, дожна быть установлена самая возможно низкая поддерживающая доза кортикостероидов. Как только эта доза достигнута, должно быть принято решение будет ли дальнейшая поддерживающая кортикостероидная терапия иметь меньший риск чем использование альтернативного противовоспалительного средства. Зависимость пациента от кортикостероидов не должна рассмотреться как неудача. Относительно успешный опыт продолжительного использования кортикостероидов и сравнительно небольшое количество побочных эффектов должно быть учтено при рассмотрении альтернативных терапий, например более токсичных препаратов или даже трансплантации легкого.

Альтернативные средства

Альтернативные средства могут применяться для пациентов с легочным саркоидозом, не отвечающим на терапию кортикостероидами или при невозможности их применения из-за побочных эффектов. Детальное обсуждение альтернативных средств для лечения саркоидоза приведено в и в настоящей статье не рассматривается. Из альтернативных средств, наиболее хорошо изучено действие метотрексата. Пациенты с острым легочным саркоидозом получавшие 10 mg метотрексата в неделю, имели такую-же динамику как пациенты принимавшие кортикостероиды (40 mg ежедневно в течение 2 месяцев, затем 20 mg ежедневно). Метотрексат - единственное альтернативное средство, которое было эффективным для лечения хронического саркоидоза, но продолжительное лечение этим средством затруднена из-за высокого риска гепатотоксичности. Другие альтернативные средства для лечения острого саркоидоза - азатиоприн и пентоксифиллин. Хлорамбуцил также эффективен для лечения саркоидоза, но значительное количество побочных эффектов, включая риск развития злокачественных образований, делает его использование ограниченным. Гидроксихлорохин был найден полезным для кожного саркоидоза, но его эффективность при лечении легочного саркоидоза незначительна.

Лечение легочного саркоидоза не должно начинаться немедленно, потому что его естественным течением может быть стабилизация и ремиссия. Решение о начале лечения должно быть основано на наличии клинически существенных признаков прогресса болезни или серьезной дисфункции легкого. Кортикостероиды - основное средство для лечения острого легочного саркоидоза. Поскольку высокие дозы кортикостероидов обычно требуются в течение короткого периода времени, а рецидив возможен, когда терапия прекращена, рационально проводить лечение острого легочного саркоидоза в шесть стадий: первоначальная дозировка, переход к поддерживающей дозе, поддерживающая терапия, контроль без терапии и терапия в случае рецидива. Хронический легочный саркоидоз обычно требует более агрессивной кортикостероидной терапии. Для этих пациентов терапия обычно требуется в течение нескольких лет или даже пожизненно. Альтернативные противовоспалительные средства могут применяться, когда побочные эффекты кортикостероидов станут существенными.

Размещено на Allbest.ru