Кольцо Флейшера при "субклиническом" кератоконусе (клинический случай)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кольцо Флейшера при «субклиническом» кератоконусе (клинический случай)

Патеюк Л.С.

Резюме

Кератоконус (КК) - эктатическое заболевание роговицы, клинически проявляющееся постепенным увеличением силы неправильного роговичного астигматизма с прогрессирующим снижением зрительных функций. Диагностика этого заболевания на развитых стадиях с типичной клинической картиной, как правило, не представляет затруднений. Сложности в офтальмологической практике возникают в нетипичных случаях КК с непрогрессирующим течением и/или в случаях КК на самых начальных стадиях его развития. Возросшая в настоящее время актуальность верификации диагноза на самых начальных стадиях заболевания в первую очередь обусловлена рисками прогрессирования кератэктазии после кераторефракционных вмешательств в случаях недиагностированного КК. В некоторой степени диагностику осложняет существующая терминологическая неопределенность ввиду отсутствия однозначного трактования таких понятий, как «субклиническая стадия КК», «латентный КК», «forme fruste КК», «подозрение на КК» и др.

Под нашим наблюдением находился пациент Д. 23 лет, обратившийся с целью предоперационного обследования на предмет возможности проведения эксимерлазерной коррекции зрения. В результате офтальмологического обследования был поставлен диагноз «кератоконус обоих глаз»: развитой на правом глазу и начальный на левом. Особенность клинической картины заключается, во-первых, в отсутствии прогрессирующего течения заболевания на обоих глазах, а во-вторых, в отсутствии патологических кератотопографических изменений на левом глазу при наличии па- тогномоничного для КК биомикроскопического признака - кольца Флейшера. Приведенный в настоящей статье клинический случай наличия кольца Флейшера в отсутствие кератотопографических отклонений объясним с позиции современной концепции патогенеза КК, согласно которой протрузия роговицы возникает вследствие деструктивных изменений в соединительнотканной строме, вызванных нарушением метаболизма минеральных элементов халькофильной группы - меди, цинка и железа. Примечателен факт того, что нарушение минерального обмена в роговице проявляется в виде кольца Флейшера уже на самой начальной стадии КК - на этапе ультра- и микроструктурных изменений, еще до развития кератотопографических отклонений.

Ключевые слова: субклинический кератоконус, forme fruste, латентный кератоконус, подозрение на кератоконус, абортивная форма, кератотопография, кольцо Флейшера

Abstract

Fleischer Ring in "Subclinical" Keratoconus (Clinical Case)

Pateyuk L.

Keratoconus (KC) is an ectatic disorder of the cornea, characterized by gradually increasing irregular corneal astigmatism with a progressive visual impairment. Diagnosis at advanced stages of the disease with typical clinical manifestations is a matter of routine. Nevertheless, recognition of unusual cases of KC with a non-progressive course and/or at the initial stages is still a challenge in ophthalmological practice. Nowadays early KC precise diagnosis is highly relevant due to considerable risks of keratectasia progression after keratorefractive surgery performed in cases of undiagnosed disease. The diagnostic approach is some kind complicated by the terminological confusion since the uncertain interpretation of such terms as "subclinical stage of KC¹, "latent KC¹, "forme fruste KC", "KC suspect¹, etc. exists.

Here in the article we present a clinical observation of 23 years old male patient, who underwent pre op screening for excimer laser surgery. Ophthalmologic examination revealed KC in both eyes: moderate/advanced stage on the right eye, and early/mild stage on the left eye. This clinical case singularity is that the disease didn't progress in both eyes, and that the left one showed no corneal topographic abnormalities, but exhibited Fleischer ring - KC pathognomonic slit-lamp sign.

The presence of Fleischer ring in the absence of corneal topographic abnormalities in the described clinical case could be explained within the modern concept of KC pathogenesis, which states that corneal protrusion occurs due to destructive changes in the corneal stroma connective tissue, resulted from chalcophile minerals (copper, zinc and iron) dismetabolism. It is noteworthy that mineral metabolism impairment manifests itself in the form of a Fleischer ring at the very initial stage of KC - stage of ultra- and microstructural changes, prior to corneal topographic abnormalities.

Keywords: subclinical keratoconus, Forme Fruste, latent keratoconus, keratoconus suspect, abortive form, keratotopography, Fleischer ring

Введение

Кератоконус (КК) - невоспалительное двустороннее хроническое эктатическое заболевание роговицы дегенеративно-дистрофического характера, проявляющееся ее истончением и протрузией в центральной и парацентральной зоне с изменением формы роговицы до конусовидной. Как правило, заболевание характеризуется прогрессирующим течением и специфической клинической картиной: наблюдается постепенное увеличение силы иррегулярного роговичного астигматизма с соответствующим снижением зрительных функций. Диагностика КК не представляет особых трудностей при развитых стадиях этого заболевания и/или наличии специфических проявлений, таких как прогрессирование астигматизма, характерные показатели авторефрактокератометрии, патогномоничная биомикроскопическая картина роговицы и кератотопографический паттерн кератэктазии [1-4]. Однако в офтальмологической практике встречаются случаи КК, когда заболевание не имеет типичных клинических проявлений.

В первом варианте постановка правильного диагноза затруднена ввиду отсутствия явной манифестной клинической картины: прогрессирования аметропии не происходит, зрительные функции сохраняются стабильными на протяжении многих лет, а параметры роговичного астигматизма, определяемые при рутинных методах стандартного офтальмологического обследования (авторефрактокератометрия и визометрия с максимальной очковой коррекцией), не имеют признаков иррегулярности. Зачастую таких пациентов врачи-офтальмологи ведут с диагнозом «миопический астигматизм», так как подозрение на кератэктазию в этих ситуациях не возникает, и кератотопографию не назначают [1-4].

Во втором варианте сложную диагностическую задачу представляют случаи КК на самом начальном этапе развития заболевания, когда выявляемые методом компьютерной кератотопотомографии «микродефекты» оптической регулярности и толщины роговицы еще не развились, а наличие только ультра- и микроструктурных дегенеративно-дистрофических изменений в тканях роговицы не является специфическим и патогномоничным признаком. В этих случаях наиболее часто пациентов без окончательного диагноза или с диагнозом «подозрение на КК» оставляют под наблюдением с целью мониторинга для оценки динамики патологического процесса [1-5].

В научной литературе и офтальмологической практике используется ряд терминов, применяемых в случаях КК с нетипичной клинической картиной или на начальных этапах развития КК - когда диагностика этого заболевания затруднена. Такие определения, как «субклинический» КК, «преклинический», «доклинический», «латентный», «скрытый», «начальный», «ранний», «топографический», «абортивный», «спящий», «несостоявшийся», «forme fruste», «подозрение на КК», используются авторами классификаций, врачами-офтальмологами и научными исследователями в различных контекстах и с разными значениями.

Многими авторами понятия «субклиническая (доклиническая, преклиническая) форма», «forme fruste», «латентный КК» и «подозрение на КК» рассматриваются как синонимичные в принципе или по отношению друг к другу [1, 2, 6-13].

Наиболее часто эти термины используют в клинических ситуациях, когда при наличии подтвержденного КК на парном глазу отсутствуют признаки заболевания на исследуемом [2, 3, 6, 14-18]. Кроме того, эти понятия могут быть применены в отношении родственников пациентов с верифицированным КК, у которых заболевание менее выражено и проявляется только незначительными кератотопографическими отклонениями [7, 19-21], а также в ситуациях, когда КК был диагностирован случайным образом или при скрининговом обследовании, например, у пациентов с астигматизмом или у кандидатов на эксимерлазерную коррекцию зрения [15, 22-24].

Вводя в обиход вышеперечисленные определения, авторы пытаются обозначить самую начальную стадию развития патологического процесса в роговице, при которой, в отличие от манифестной формы, отсутствуют клинические признаки заболевания. Применительно к области офтальмологии клиническими проявлениями, или клиническими симптомами, называют только те, которые могут быть определены при применении рутинных методов стандартного офтальмологического обследования (сбор анамнеза и жалоб, визуальный осмотр, визометрия, авторефрактокератометрия, биомикроскопия, ретиноскопия). Соответственно, большинство исследователей склонны считать, что самые ранние признаки самых начальных стадий КК могут быть выявлены только методами компьютерной кератотопографии и керато- томографии [2, 3, 6, 10, 14, 17, 25-27].

Некоторые авторы отмечают, что «forme fruste» (как «стертая», «несвершившаяся», «незавершенная», «абортивная» форма) - не склонное к прогрессированию или не имеющее признаков прогрессирования состояние [2], хотя для обозначения характера течения КК были введены такие понятия, как «непрогрессирующая» («стабильная», «неклассическая») форма, а также «медленно прогрессирующая» и «быстро прогрессирующая» формы [10, 28].

На практике потребность в точной верификация диагноза и детальном обследовании пациентов на предмет КК появляется при решении вопроса о возможности проведения кераторефракционного хирургического вмешательства - во избежание послеоперационного (ятрогенно спровоцированного) прогрессирования кератэк- тазии. Развитие этого тяжелого осложнения большинство авторов связывают с наличием определенной предрасположенности к КК или с наличием КК на самой начальной стадии его развития, предшествующей характерным кератотопографическим изменениям [1-4, 9, 22, 29].

С целью максимально раннего установления диагноза КК при отсутствии керато-топографических проявлений эктазии были предприняты попытки выявления маркеров этого заболевания или рисков его развития при помощи некоторых специфических методов исследований. Посредством конфокальной микроскопии, генетического типирования, анализа биомеханических свойств и аберрометрии роговицы были хорошо изучены и подробно описаны характерные для КК изменения. В отношении КК эти методы обследования не являются в достаточной мере информативными, имеют относительно невысокую чувствительность и специфичность, в связи с чем широкого повсеместного распространения в рутинной клинической практике так и не получили [2, 4, 6, 14, 16, 29-34]. Вопросы же ранней диагностики КК на стадии, предшествующей развитию кератотопографических изменений, по-прежнему остаются трудноразрешимой задачей.

Описание клинического наблюдения

Пациент Д., 23 года, обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с целью обследования на предмет возможности проведения эксимерлазерной коррекции зрения. Из анамнеза пациент сообщил, что зрение у него ухудшилось в старшем школьном возрасте, были диагностированы миопия и сложный миопический астигматизм обоих глаз. В течение последних нескольких лет до обследования пациент стабильно пользовался очковой коррекцией, силу линз не менял; считает зрение стабильным на протяжении последних двух-трех лет, согласно данным базовых методов офтальмологического обследования (авторефрактокератометрия, визометрия с максимальной очковой коррекцией) прогрессирование аметропии не наблюдалось. Травматические повреждения, хирургические вмешательства, аллергические и другие тяжелые заболевания глаз в анамнезе отрицает; контактной коррекцией зрения никогда не пользовался. Анамнез жизни без особенностей, сопутствующие заболевания отрицает. Семейный анамнез по части глазных болезней не отягощен.

Результаты визометрии:

¦ острота зрения правого глаза - 0,2 с/к, sph - 2,5, cyl - 2,0, ax165 = 1,0;

¦ острота зрения левого глаза - 0 с/к, sph - 1,0, cyl - 1,0, ax95 = 1,0.

Результаты авторефрактокератометрии в условиях медикаментозной циклоплегии:

¦ рефракция правого глаза: sph - 3,00, cyl - 2,50, ax163;

¦ рефракция левого глаза: sph - 1,25, cyl - 1,25, ax95;

¦ преломляющая сила роговицы правого глаза: K1 = 44,00 дптр 166°, K2 = 46,75 дптр 76°;

¦ преломляющая сила роговицы левого глаза: K1 = 42,00 дптр 93°, K2 = 43,25 дптр 3°. При комплексном диагностическом обследовании у пациента был верифицирован КК правого глаза на основании компьютерной кератотопографии, проведенной на анализаторах переднего отдела глаза типа ротационной Шаймпфлюг-камеры - Galilei G4 (Ziemer, Швейцария) и Pentacam HR (Oculus, Германия). При этом на левом глазу топографическая картина соответствовала правильному обратному роговичному астигматизму (паттерн «симметричный галстук-бабочка»); патологических изменений, характерных для КК, выявлено не было, прогностические индексы риска наличия кератэктазии соответствовали норме (рис. 1,2).

Рис. 1. Результаты компьютерной кератотопографии по данным Galilei G4

Биомикроскопия роговицы позволила визуализировать специфические признаки КК на обоих глазах: кольцо Флейшера и проминирующие нервы роговицы. Справа пигментное кольцо выглядит более ярким и отчетливым как в диффузном, так и в фокальном освещении щелевой лампы. Слева пигментация менее выраженная, линия видна только в фокальном освещении и преимущественно при большом увеличении, в диффузном освещении практически не определяется (рис. 3).

Особенность клинического наблюдения заключена в том, что КК обоих глаз у пациента не прогрессирует, что подтверждено двухлетним периодом нашего наблюдения. Можно сказать, что заболевание приняло абортивную форму, или имеет абортивное течение. Кроме того, на левом глазу КК не проявлен ни на одном из двух вариантов высокоточной и высокотехнологичной компьютерной кератотопографии, но при этом имеет специфические типичные для КК признаки, выявляемые при рутинном биомикроскопическом исследовании. Таким образом, термин «субклинический» в наблюдаемом нами случае применять по отношению к левому глазу не совсем корректно.

Рис. 3. Биомикроскопическая картина роговицы пациента

Обсуждение

При обследовании пациентов с КК можно выявить ряд морфологических изменений роговицы, характерных для данного заболевания, в том числе расположенное в основании эктазии (парацентральная зона роговицы) пигментное кольцо Флейшера - специфический патогномоничный для КК биомикроскопический признак; его наличие подтверждает диагноз [1-4].

Кольцо Флейшера встречается на любых этапах патологического процесса при КК, хотя чаще определяется при развитых стадиях заболевания. Некоторые авторы считают этот признак свидетельством прогрессирования протрузии [2, 4, 6, 35-37]. В доступной литературе опубликовано уникальное клиническое наблюдение преходящего КК с временным проявлением видимого кольца Флейшера и его последующим регрессом [38]. Кольцо Флейшера может выявляться при биомикроскопии и в отсутствие патологических кератотопографических изменений, например, у родственников пациентов с подтвержденным КК, в популяции здоровых лиц или среди пациентов с роговичным астигматизмом. Дискутабельным остается вопрос, расценивать ли кольцо Флейшера как верифицирующий КК симптом, как возможный вариант нормы или как признак, указывающий на субклиническую форму заболевания [7, 15, 27]. Принимая во внимание тот факт, что кольцо Флейшера является симптомом, специфическим исключительно для КК, было бы логичным считать этот признак патогномоничным и достаточным для верификации диагноза. Классифицировать в этом случае КК как субклинический представляется не совсем корректным ввиду того, что кольцо Флейшера рассматривается как клинический биомикроскопический симптом этого заболевания [1-4, 35].

Первоначально появление кольца Флейшера при КК связывали с эпителиальными отложениями пигмента вследствие нарушения сферичности роговицы и последующего аномального неравномерного распределения слезной пленки в основании эктазии [4]. При гистологическом исследовании качественной химической реакцией с «берлинской лазурью» было доказано присутствие железа в базальных клетках эпителия в зоне пигментного кольца [39]. Современными методами аналитической химии (рентгенофлуоресцентный анализ и энергодисперсионная рентгеновская спектроскопия на базе сканирующего электронного микроскопа) было определено накопление меди, железа и цинка (элементы халькофильной группы) в зоне кольца Флейшера (в поверхностных слоях стромы, в области боуменовой мембраны и в эпителии роговицы), что послужило основой для новой концепции патогенеза КК [40]. Согласно современным представлениям, причиной деструктивных изменений в тканях роговицы при этом заболевании является минеральный дисметаболизм с аномальным перераспределением химических элементов. При КК в тканях роговицы нарушена миграция элементов халькофильной группы - меди, железа и цинка [40-45].

роговица кольцо флейшер кератоконус

Заключение

Проявление видимого кольца Флейшера еще до возникновения кератотопо-графических признаков эктазии, отмеченное в данном клиническом наблюдении, говорит о первостепенности нарушения минерального обмена в развитии КК, что свидетельствует в пользу современной концепции патогенеза этого заболевания. Отсутствие видимого кольца Флейшера при начальных стадиях КК можно объяснить сложностями инструментальной визуализации вследствие слабой пигментации на этом этапе развития заболевания.

роговица кольцо флейшер кератоконус

Литepaтypa

1. Alio J.L. Keratoconus: Recent advances in diagnosis and treatment. Springer; 2016.

2. Barbara A., Rabinowitz Y.S. Textbook on keratoconus: New insights. JP Medical Ltd; 2011.

3. Sinjab M.M. Quick guide to the management of keratoconus. Springer; 2011.

4. Wang M., Swartz T.S. Keratoconus and keratoectasia:prevention, diagnosis, and treatment. SLACK Inc; 2010.

5. Avetisov S. Keratoconus: modern approaches to pathogenetic studies, diagnosis, optical correction, and treatment. Vestn Oftalmol. 2014;130(6):37-43. (in Russian)

6. Egorova G., Rogova A. Keratoconus. Diagnostic and monitoring methods. VestnikOftalmologii. 2013;129(1):61-66. (in Russian)

7. Kriszt A., Losonczy G., Berta A., Takacs L. Presence of Fleischer ring and prominent corneal nerves in keratoconus relatives and normal controls. IntJOphthalmol. 2015;8(5):922-7.

8. Li X., Rabinowitz Y.S., Rasheed K., Yang H. Longitudinal study of the normal eyes in unilateral keratoconus patients. Ophthalmology. 2004;111(3):440-6.

9. Oganisyan K., Sayfutdinova E. Projection scanning keratotopographer in the diagnostics of «forme fruste» keratoconus. Point of view. East-West. 2016;3:22-25. (in Russian)

10. Izmailova S., Malyugin B., Sahnov S., Komarova O., Yarkin D., Malyshev I. Ten years of experience in applying an original algorithm for surgical treatment of patients with the initial stages of keratoconus. Fyodorov Journal of Ophthalmic Surgery. 2021;3:28-39. (in Russian)

11. Klyce S.D. Chasing the suspect: keratoconus. BrJ Ophthalmol. 2008;93(7):845-7.

12. Esporcatte L.P.G., Salomao M.Q., Lopes B.T., Sena N.Jr, Machado A.P., Ambrosio R.Jr. Redefining Forme Fruste Keratoconus as Ectasia Susceptibillity. Acta Scientific Ophthalmology. 2021;4(4):177-186.

13. Egorova G., Mitichkina T., Rogova A. Rannyaya diagnostika latentnogo keratokonusa. X S"ezd Oftal'mologov Rossii: sbornik tezisov konferentsii. 2015:184. (in Russian)

14. Egorova G., Rogova A., Mitichkina T. Diagnostic value of confocal microscopy in primary corneal ectasia. Vestnik Oftalmologii. 2012;128(6):25-29. (in Russian)

15. Shakir A.N., Alwan E.H. Prevalence of keratoconus in patients with astigmatism more than two diopters: a cross-sectional study. Int J Med Invest. 2019;8(2):12-22.

16. Shargorodskaya I. Izuchenie biomekhanicheskikh svoistv rogovitsy pri subklinicheskom keratokonuse. Vestnik problem biologii i meditsiny. 2016;4(1(133)):239-246. (in Russian)

17. Henriquez M.A., Hadid M., Izquierdo L. Jr. A Systematic Review of Subclinical Keratoconus and Forme Fruste Keratoconus. J Refract Surg. 2020;36(4):270-279.

18. Ueki R. Differentiation of forme fruste keratoconus from normal cornea using parameters of corneal tomography, aberration, and biomechanics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:3705.

19. Amsler M. The "forme fruste" of keratoconus. Wien Klin Wochenschr. 1961;73:842-3.

20. Saad A., Gatinel D. Topographic and tomographic properties of forme fruste keratoconus corneas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(11):5546- 55.

21. Amsler M. Keratocone classique et keratocone fruste, arguments unitaires. Ophthalmologica. 1946;111(2-3):96-101.

22. Bikbov M., Surkova V., Usubov E., Titoian K. Assessment of the significance of the keratotopography scanner in the diagnosis of subclinical keratoconus. RMJ. Clinical ophthalmology. 2017;3:145-149. (in Russian)

23. Lapeyre G., Fournie P., Vernet R., Roseng S., Malecaze F., Bouzigon E., Touboul D. Keratoconus Prevalence in Families: A French Study. Cornea. 2020;39(12):1473-1479.

24. Degle S. Detektion des subklinischen Keratokonus. Klin Monbl Augenheilkd. 2022;239(2):233-252.

25. Slade S.G., Springs C., Trattler W.B., Woodhams T. Classifying Keratoconus. Cataract & refractive surgery today. 2006;74-76.

26. Rabinowitz Y.S. Videokeratographic indices to aid in screening for keratoconus. J Refract Surg. 1995;11:371-379.

27. Shi Y. Strategies for improving the early diagnosis of keratoconus. Clin Optom (Auckl). 2016;8:13-21.

28. Abugova T. Klinicheskaya klassifikatsiya pervichnogo keratokonusa. Sovremennaya optometriya. 2010;5:17-20. (in Russian)

29. Neroev V., Khanjian A., Zaitseva O. Modern potentialities in prevention of post-LASIK complications and accurate post-LASIK IOP measurement. Refractive surgery and ophthalmology. 2007;7(1):5-9. (in Russian)

30. Comaish I.F., Lawless M.A. Progressive post-LASIK keratectasia: biomechanical instability or chronic disease process? J Cataract Refract Surg. 2002;28(12):2206-13.

31. Ambrosio R. Jr, Noqueira L.P., Caldas D.L., Fontes B.M., Luz A., Cazal J.O., Alves M.R., Belin M.W. Evaluation of Corneal Shape and Biomechanics Before LASIK. Int Ophthalmol Clin. 2011;51(2):11-38.

32. Skorodumova L., Belodedova A., Sharova E., Malyugin B. Biomeditsinskaya khimiya. 2019;65(1):9-20 (in Russian)

33. Skorodumova L., Belodedova A., Zakharova E., Sharova E., Bikbov M., Usubov E., Antonova O., Malyugin B. Association of single nucleotide variants in the COL5A1 gene and adjacent intergenic space with keratoconus in a cohort of patients from Russia. Fyodorov Journal of Ophthalmic Surgery. 2020;(1):6-13. (in Russian)

34. Kulikov A., Churashov S., Kamilova T., Reituzov V. Molecular genetic aspects of keratoconus pathogenesis. Ophthalmology journal. 2017;2(10):62- 71. (in Russian)

35. Zadnik K., Barr J.T., Gordon M.O., Edrington T.B. Biomicroscopic signs and disease severity in keratoconus. Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study Group. Cornea. 1996;15(2):139-146.

36. Edrington T.B., Zadnik K., Barr J.T. Keratoconus. Optom. Clin. 1995;3(4):65-73.

37. Khurana A.K. Theory and practice of optics and refraction. Elsevier; 2008.

38. Downie LE. Transiency of Fleischer's rings in Forme-Fruste keratoconus. Ophthalmology. 2013;120(5):1101 .e1 --8.

39. Krachmer J.H., Palay D.A. Cornea. Atlas. Elsevier; 2013.

40. Avetisov S., Mamikonyan V., Novikov I., Pateyuk L., Osipyan G., Kiriushchenkova N. Abnormal distribution of trace elements in keratoconic corneas. VestnikOftalmologii. 2015;131(6):34-42. (in Russian)

41. Dudakova L., Liskova P., Jirsova K. Is copper imbalance an environmental factor influencing keratoconus development? Med Hypotheses. 2015;84(5):518-24.

42. Lasagni Vitar R.M., Bonelli F., Rama P., Ferrari G. Nutritional and Metabolic Imbalance in Keratoconus. Nutrients. 2022;14(4):913.

43. Shetty R., D'Souza S., Khamar P., Ghosh A., Nuijts R.M.M.A., Sethu S. Biochemical Markers and Alterations in Keratoconus. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2020;9(6):533-540.

44. Molokhia S., Muddana S.K.K., Hironori Uehara, Michael Burr, Haeli hauritz, James McCulloch, Balamurali K Ambati. IVMED-80 Eye Drops for Treatment of Keratoconus. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59:4454.

45. Molokhia S., Muddana S.K., Haeli Hauritz, Yuting Qiu, Michael Burr, Arturo Chayet, Balamurali K Ambati. IVMED 80 eye drops for treatment of keratoconus in patients - Phase 1/2a. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61:2587.

Размещено на Allbest.ru