Роль эозинофильных лейкоцитов при патологических процессах

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА

на тему: «Роль эозинофильных лейкоцитов при патологических процессах»



Список используемых сокращений

ИФН-г - интерферон гамма

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ФНО-б - фактор некроза опухоли альфа

ECP эозинофильный катионный протеин

ECF фактор хемотаксиса эозинофилов

EDN эозинофильный нейротоксин

EETs - эозинофильные внеклеточные ловушки

ЕРО эозинофильная пероксидаза

FGF-2 фактор роста фибробластов

Fc-фрагмент кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина

GM-CSF гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

LTC₄ - лейкотриен C4

MBP главный щелочной белок

МНС II главный комплекс гистосовместимости класса II

PGE2 - простагландин Е2

SRS-A - медленнореагирующая субстанция анафилаксии

TGF- - трансформирующий фактор роста

Th2 Т-хелперы 2-го типа

TLR Толл-подобные рецепторы

TNFфактор некроза опухоли

VEGFсосудистый эндотелиальный фактор роста



Введение

Проблема роли эозинофильных лейкоцитов при протекающих в организме человека патологических процессах, в настоящее время является особенно актуальной. Актуальность этой проблемы заключается в том, что эозинофильные лейкоциты, будучи клетками врождённого иммунитета, участвуют в механизмах инфекционно-аллергического воспаления, являющегося патогенетической основой гельминтозов и аллергических заболеваний, в также многих бактериальных и вирусных инфекционных заболеваний.

Эозинофильные лейкоциты, или эозинофилы, о которых пойдет речь в данной научно-исследовательской работе, впервые были идентифицированы в 1846 г. английским анатомом T. Jones, а затем повторно открыты в 1879 г. P. Erlich, который применил для окраски этих клеток кислый краситель эозин [14].

Эозинофильные лейкоциты являются разновидностью гранулярных лейкоцитов и находятся в крови и тканях здорового человека в небольших количествах (1-5% от общего числа лейкоцитов крови). Увеличение их содержания выше нормы на 5% и более называется «эозинофилией крови», а на 15-20% «большой эозинофилией», или «гиперэозинофилией». Понижение же относительного числа эозинофилов ниже 2% в крови называется «эозинопенией» [8].

Изменение нормального содержания эозинофилов в крови может указывать на то, что в организме человека протекают патологические процессы. Эти патологические процессы могут вызываться при различных аллергических реакциях, опухолевых процессах, инвазиях гельминтов, а также при бактериальных и вирусных инфекциях.

Поэтому целью данной исследовательской работы является изучение роли эозинофильных лейкоцитов в патогенезе заболеваний инфекционной и неинфекционой природы.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1) изучить структуру, кинетику и функции эозинофильных гранулоцитов;

2) рассмотреть причины повышения и понижения числа эозинофильных лейкоцитов в крови;

3) изучить, какую роль играют эозинофильные лейкоциты в патогенезе различных патологических процессов и заболеваний.



1. Характеристика эозинофильных лейкоцитов

1.1 Морфология и кинетика эозинофильных лейкоцитов

Морфологически эозинофильный лейкоцит представляет собой гранулярную клетку размером 12-17 мкм, содержащую эксцентрично расположенное ядро с частично сжатым хроматином и остатками нуклеол. Ядро эозинофила состоит из двух, реже - трёх сегментов [9, 14].

Эозинофильные лейкоциты легко узнаются на мазках благодаря наличию в цитоплазме многочисленных крупных специфических гранул и малочисленных мелких азурофильных гранул [9,7]. Единственными органеллами эозинофила являются митохондрии и аппарат Гольджи. Кроме того, на своей поверхности эозинофилы имеют мембранные рецепторы Fc-фрагментов IgG, IgM и IgE, компонентов комплемента C1s, C3a, C3b, C4 и C5a, хемокина эотаксина, интерлейкинов [7].

При изучении морфологии эозинофильных лейкоцитов особое внимание уделяется их гранулам. Это обусловлено тем, что в специфических гранулах эозинофильного лейкоцита накапливаются белки, которые обладают антимикробным и антипаразитарным действием, а также инактивируют некоторые биологически активные соединения, такие как гистамин, гепарин, простагландины [9]. Именно с помощью этих гранул эозинофил осуществляет свои функции.

Так, специфические (эозинофильные) гранулы величиной 0,5-1,5 мкм имеют овальную форму и содержат удлинённое кристаллическое тельце кристаллоид, имеющий структуру кубической решётки и состоящий в основном из антипаразитарного агента главного щелочного (основного) белка (major basic protein -- MBP), который обуславливает ацидофилию (способность эозинофила окрашиваться кислым красителем эозином) гранул, благодаря чему эозинофильные гранулы приобретают оранжево-розовый цвет.

Также в специфических гранулах содержатся:

· основные эозинофильные протеины: главный щелочной белок (MBP), эозинофильный катионный протеин (ECP), эозинофильная пероксидаза (ЕРО) и эозинофильный нейротоксин (EDN);

· ферменты: коллагеназа, эластаза, в-глюкоронидаза, катепсин, РНКаза, миелопероксидаза;

· цитокины: ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-4, GM-CSF и др. [7, 10, 14].

Мелкие же азурофильные гранулы содержат арилсульфатазу, кислую фосфатазу, пероксидазу, ECP [7, 14].

Стоит обратить внимание на свойства специфических эозинофильных белков. Ведь именно они при аллергических и воспалительных реакциях в организме секретируются в кровь и обуславливают цитотоксичность эозинофилов по отношению к паразитам, бактериям и вирусам.

Так, MBP оказывает токсическое действие на микробов, а также выполняет противопаразитарную функцию путём повреждения клеточной оболочки паразитов. Кроме того данный протеин повреждает клетки эпителия дыхательных путей в условиях эозинофилии у больных бронхиальной астмой [7, 18].

Важно отметить, что MBP осуществляет свои функции совместно с другими эозинофильными протеинами, а именно, с ЕСР и ЕDN.

ЕСР участвует в противовирусной защите организма, обладает бактерицидными свойствами, а также токсическим действием по отношению к паразитам, осуществляя таким образом противопаразитарную функцию. Также эозинофильный катионный протеин вызывает выделение гистамина из базофилов и тучных клеток, участвуя таким образом в реализации в организме человека воспалительных реакций, и участвует в ингибировании пролиферации Т-лимфоцитов, благодаря чему обеспечивается регуляция клеточно-опосредованных иммунных реакций [13, 14].

Эозинофильный нейротоксин (EDN), который также обозначают как «эозинофильный белок Х» [14], обладает антипаразитарным действием и противовирусной активностью. Однако данный белок, кроме положительного влияния на организм, оказывает токсическое действие на центральную нервную систему человека.

Эозинофильная пероксидаза (ЕРО) имеет способность вызывать дегрануляцию (секрецию в кровь) тучных клеток и разрушать фагоцитарных рецепторов на нейтрофилах, а также привлекать макрофаги в очаг воспаления и связываться с поверхностью опухолевых клеток, из-за чего они становятся восприимчивыми к цитолизу, вызванному макрофагами [14].

В специфических гранулах накапливаются белки, обладающие антимикробным и антипаразитарным действием, а также инактивирующие некоторые биологически активные соединения (гистамин, гепарин, простагландины) [9]. эозинофильный гранулоцит патогенез лейкоцит

Таким образом, изучив содержимое гранул эозинофильных лейкоцитов, можно прийти к выводу, что эозинофильные лейкоциты являются агрессивными эффекторными клетками, участвующими в воспалительных реакциях и защите организма от патогенных микроорганизмов (бактерий, вирусов) и паразитов.

Эозинофильные лейкоциты образуются в миелоидной ткани в красном костном мозге. На ранних стадиях развития эозинофильных лейкоцитов одним из основных регуляторов их пролиферации и дифференцировки является IL-3, который также обладает способностью пролонгировать жизнь эозинофильным лейкоцитам [4]. А в регуляции финальных стадий созревания эозинофильных лейкоцитов и поступления их в периферическую кровь, а после и во внутренние органы ключевую роль играет IL-5 [15].

Общая продолжительность жизни эозинофильных лейкоцитов составляет 10-12 дней. Их созревание от миелобласта до зрелой клетки происходит в течение 24 часов, затем уже зрелые эозинофилы остаются в костном мозге еще в течение 3-4 суток, после чего эозинофилы мигрируют в кровь и циркулируют там до 10 часов. [12].

Из крови эозинофилы мигрируют в ткани, являющиеся очагом воспалении, - в легкие, желудочно-кишечный тракт и кожу под действием эотаксина-1, гистамина, фактора хемотаксиса эозинофилов (ECF), IL-5 и др. [7].

Важно отметить, что период жизни зрелых эозинофилов в тканях составляет от 3--6 часов до 3--6 суток (в среднем 48 ч.) и зависит от локального воздействия медиаторов, которые выделяются элементами микроокружения и самими эозинофилами.

После реализации своих функций в тканях эозинофильные лейкоциты подвергаются апоптозу в сосудистом русле и паренхиматозных органах (легкие, печень, селезенка) [14].

Однако эозинофильные лейкоциты могут сохраняться в тканях в течение нескольких недель. В результате такого отсроченного апоптоза происходит увеличении количества эозинофилов в соматических тканях и возникают эозинофилии и гиперэозинофилии крови [24].

Таким образом, для эозинофилов кровь является промежуточной средой, позволяющей им мигрировать в органы и ткани, где и реализуются их основные функции.

1.2 Функции эозинофильных лейкоцитов

Эозинофильные лейкоциты выполняют в организме человека ряд важных функций.

Благодаря своей способности к фагоцитозу, эозинофилы осуществляют антибактериальную функцию, мигрируя из циркуляции в очаг воспаления и эффективно поглощая бактерии и микробные антигены, полностью их расщепляя высокотоксичными супероксидными и нитроксидными радикалами. Этот процесс расщепления микроорганизмов осуществляется путём инициации в их клеточных стенках процессов перекисного окисления мембранных липидов [12, 14].

Также эозинофильные лейкоциты осуществляют антигельминтную функцию, атакуя в очаге воспаления паразиты (размеры которых значительно превосходят размеры самих эозинофилов) цитотоксическими веществами (цитокинами), выделяемые из гранул при дегрануляции эозинофилов. В дегрануляции эозинофилов существенную роль играют IgE и IgG, которые соединяются своими Fab-фрагментами с поверхностными антигенами паразитов, а своими Fc-фрагментами - со специфическими рецепторами на мембране эозинофилов. Таким образом, благодаря высокой экспрессии мембранных рецепторов эозинофила к тяжелой цепи (Fc-фрагменту) IgE, а также при прямом распознавании патогенов с помощью семейства рецепторов TLR (Toll-like receptor, или Толл-подобных рецепторов, TLR1, TLR2, TLR3 и др.) эозинофил прикрепляется к патогену [12].

Важной функцией эозинофильных лейкоцитов является секреция цитокинов. Цитокины, секретируемые эозинофилами, представляют собой низкомолекулярные белки, контролирующие иммунный ответ, а также регулирующие реакцию организма на экзогенную инфекцию, репарацию тканей, клиренс антигенов и восстановление гомеостаза [10].

Эозинофилы продуцируют, депонируют и секретируют около 35 цитокинов [12, 13], таких как: трансформирующий фактор роста-, трансформирующий фактор роста-в, интерлейкин-13, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста нерва, интерлейкин-5, эотаксины, фактор некроза опухолей-б, гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и другие. Причём секреция цитокинов эозинофилами осуществляется разными путями: классическим или сложным экзоцитозом, постепенной дегрануляцией, а также цитолизом [10].

Важно отметить тот факт, что содержимое гранул, выделяющееся из активированных эозинофилов, оказывавает токсическое действие не только на гельминты, но и на клетки человека, особенно на эпителий кишечника, реснитчатый эпителий бронхиального дерева, легких и кожу [12].

Кроме того, секретируемые эозинофильными лейкоцитами цитокины с провоспалительной (IL-2, IL-12, ИФН-г, ФНО-б), противовоспалительной (IL-4, IL-5, IL-13) и иммуносупрессорной (IL-10, TGF-в) активностью, участвуют в реализации и регуляции Th1и Th2-опосредованного иммунного ответа [12], что свидетельствует о том, что эозинофильные лейкоциты осуществляют иммунорегуляторную функцию, которая заключается в нейтрализации лейкотриенов, фагоцировании иммунных комплексов, угнетении дегрануляции тучных клеток и базофилов, а также разрушении гистамина [24].

Функция участия эозинофильных лейкоцитов в развитии аллергических реакций заключается в том, что они, выделяя содержимое своих гранул, инактивируют гистамин и лейкотриен LTC₄. При этом активированные эозинофилы вырабатывают ингибитор, который блокирует дегрануляцию тучных клеток, а также ингибируют медленнореагирующую субстанцию анафилаксии (SRS-A), выделяемый базофилами и тучными клетками [7]. Эозинофилы, поглощая медиатор аллергии гистамин, регулируют таким образом направленность аллергической реакции [12].

Помимо выше описанных функций эозинофильные лейкоциты участвуют также в формировании эозинофильных внеклеточных ловушек (EETs) для обезвреживания патогенных микроорганизмов. Эозинофильные внеклеточные ловушки (EETs) представляют собой сетчатые ДНК-структуры митохондриального происхождения. Их формирование является частью врождённого иммунного ответа и происходит следующим образом: в результате цитолиза под воздействием НАДФН-оксидазы ядра эозинофилов теряют свою форму и распадаются, заполняя цитоплазму эозинофилов молекулами ДНК, затем происходит разрыв плазматической мембраны и сети ДНК выбрасываются во внеклеточное пространство вместе с эозинофильными гранулами, в результате чего клетка эозинофильного лейкоцита погибает. Этот процесс по времени длится несколько секунд. Гибель эозинофильных лейкоцитов в результате выброса ЕЕТs получила название EETosis [3, 5].

Важно подчеркнуть, что неспособность клеток врождённого иммунитета формировать ЕЕТs может приводить к сепсису, а также другим инфекционным осложнениям, что особенно характерно для новорождённых [3].

Эозинофильные внеклеточные ловушки присутствуют при различных инфекционных и неинфекционных заболеваниях, в частности при воспалительных заболеваниях кожи и кишечника, при таких аллергических заболеваниях, как бронхиальная астма, контактный дерматит, крапивница и аллергические реакции на лекарства, а также при аутоиммунных и эозинофильных заболеваниях [5, 24].



2. Понятие эозинофилии, причины её развития

В норме эозинофилы составляют лишь небольшую долю лейкоцитов периферической крови - 1-5% от общего числа лейкоцитов. Количество эозинофилов в крови у здоровых людей регулируется эндокринной и вегетативной нервной системами, обеспечивающими колебания их суточного ритма: вечером и утром содержание эозинофилов примерно на 20% меньше среднесуточного, а в полночь на 30% больше [12].

Увеличение в крови относительного содержания эозинофильных лейкоцитов выше 5% или их абсолютного содержания более 0,45•10⁹/л называется эозинофилией.

Повышение содержания эозинофилов в крови свидетельствует о наличии в организме человека патологическиех процессов, таких как аллергических, инфекционных или глистных, а также паразитарных заболеваний [8, 24].

Увеличение количества эозинофилов более 1,5 •10⁹/л (выше 15-20 % от общего числа лейкоцитов) называется гиперэозинофилией (большой эозинофилией).

Гиперэозинофилия является серьёзным патологическим процессом, который может привести к характерным поражениям эндотелия, миелиновых нервных волокон и окружающих тканей, в связи с воздействием большого количества токсических веществ, высвобождающихся из гранул эозинофилов. Длительная гиперэозинофилия любого происхождения может приводить к развитию эозинофильной инфильтрации органов и тканей. Поэтому важно как можно раньше диагностировать основное заболевание, приведшее к развитию гиперэозинофилии [2].

Выделяют следующие причины развития эозинофилии:

· Паразитарные инвазии - гельминтозы с тканевой локализацией паразитов или их личинок (трематодозы, цестодозы, нематодозы), инвазии простейшими (амёбиаз, токсоплазмоз, малярия, лямблиоз) и членистоногими (инвазия чесоточного клеща);

· Вирусные и бактериальные инфекции герпес, бруцеллёз, скарлатина, сифилис, туберкулёз и др.;

· Аллергические заболевания бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, атопический дерматит, пищевая аллергия, отек Квинке, а также легочные эозинофилии, сывороточная болезнь и др.;

· Некоторые кожные заболевания экзема, псориаз, ихтиоз и др.;

· Различные опухоли (при раке кожи, щитовидной железы, желудка, лёгких, шейки матки и влагалища, поджелудочной железы и т.д.), а также лимфогранулематозы (лимфомы Ходжкина) и неходжкинские лимфомы;

· Гастроэнтерологические заболевания эозинофильный гастрит, болезнь Крона, глютеновая энтеропатия и др.;

· Иммунодефицитные состояния селективный иммунодефицит IgА, синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldrich syndrome), синдром Ди Джорджи, синдром гиперпродукции IgЕ;

· Лечение интерлейкином IL-2;

· Системные заболевания соединительной ткани васкулиты, склеродермия, синдром Чарга-Стросса (Churg-Strauss), болезнь Шульмана (диффузный эозинофильный фасциит), синдром Толоса-Ханта (Tolosa-Hunt syndrome), ревматизм, дерматомиозит и др.;

· Синдром эозинофилии-миалгии;

· Гемобластозы хронический миелолейкоз (ХМЛ), миелодиспластические синдромы, острый миеломонобластный лейкоз, а также хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром;

· Состояния после облучения и спленэктомии, а также состояния при дефиците магния, саркоидозе, хронической надпочечниковой недостаточности;

· Эндокринопатии гипофизарная кахексия, микседема и др.;

· При применении лекарственных средств (антибиотиков, сульфаниламидов и др.) [1, 2, 4, 8, 10, 15, 19].



3. Понятие эозинопении, причины её развития

Эозинопенией называется состояние, при котором снижается относительное содержание эозинофилов в крови (ниже 2%) или их абсолютное число менее чем 0,09 ^. 10⁹/л. Такое изменение количества эозинофильных лейкоцитов на общем количестве лейкоцитов не отражается [8].

Причиной развития эозинопении могут служить:

· Острые инфекционные заболевания;

· Сепсис;

· Стресс;

· Вирусные инфекции;

· Состояние при миелотоксической форме агранулоцитоза [8].

Точные механизмы развития эозинопении в настоящее время не определены. Однако существует предположение о возможности возникновения эозинопении в результате высвобождения хемотоксических факторов острого воспаления в кровоток. Таким образом, снижение содержания эозинофилов в крови свидетельствует о наличии в организме острого воспалительного процесса [16].



4. Роль эозинофильных лейкоцитов в патогенезе неинфекционных заболеваний

4.1 Роль эозинофилов при аллергических заболеваниях

Отличительной чертой большинства аллергических заболеваний является эозинофилия. У больных, страдающих аллергическими заболеваниями, повышение количества эозинофилов в крови связано с вовлечением эозинофилов в реакции гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного типа [12].

К аллергическим заболеваниям относят, как уже было упомянуто выше, такие заболевания, как аллергический ринит, бронхиальную астму, риноконъюнктивит, эозинофильную пневмонию, крапивницу, атопический дерматит, пищевую аллергию, отёк Квинке и др. [2, 11, 13].

Аллергия как таковая является, по определению И.С.Гущина, аллерген / антиген-специфической гиперчувствительностью организма, в основе которой лежит иммунологически опосредуемая реакция воспаления [11].

Эозинофильные лейкоциты играют важную роль в аллергических реакциях при различных типах чувствительности. Являясь классическими клетками врождённого иммунитета, эозинофилы выступают в качестве антигенпредставляющих клеток, вызывая инициацию или усиление антиген-специфический иммунный ответ. Как антигенпредставляющие клетки эозинофилы принимают участие не только в патофизиологической, но и в иммунологической стадии аллергической реакции [11].

Установлено, что эозинофильные лейкоциты различной локализации (в периферической крови, лимфатических узлах, слизистой носа, бронхах и лёгких) экспрессируют главный комплекс гистосовместимости класса II (МНС II), а также кортистимулирующие белки (CD 40 и CD 80|86). При аллергических реакциях при помощи МНС II происходит представление антигена (аллергена), а кортистимулирующие белки обеспечивают взаимодействие эозинофилов с Т-клетками, а также их активацию, усиляя таким образом иммуно-опосредуемое воспаление. Экспрессию вышеуказанных молекулярных комплексов усиливают GM-CSF и IL-5, которые являются факторами, участвующими в активации эозинофилов. Кроме того, эозинофилы обладают способностью оказывать влияние на дифференцировку Т-хелперов в Th-клетки, что является важным аспектом их участия в адаптивном иммунитете и реакциях гиперчувствительности организма. Так, на ранних стадиях иммунного ответа в лимфатических узлах и тканях эозинофилы являются источником таких Th2-поляризующих цитокинов, как IL-4, IL-13 и IL-25. Этот факт подтверждается обнаружением в эозинофилах, выделенных их воздухоносных путей и кожи, высокого содержания IL-4 [11].

Эозинофильные лейкоциты в аллергическом процессе участвуют в поздней фазе lgE-зависимого аллергического воспаления, которая формируется через 2-8 ч воздействия аллергена на организм человека. Поздняя фаза lgE-зависимого аллергического воспаления характеризуется развитием микроциркуляторных изменений, а также экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах, благодаря чему происходит миграция лейкоцитов (эозинофилов, в частности) и их направленное перемещение в очаг аллергической реакции, вызванное хемоаттрактантами. При этом важно подчеркнуть, что значительную роль во вовлечении эозинофильных лейкоцитов в аллергическое воспаление играет химаза -специфическая протеаза тучных клеток. Установлено, что химаза стимулирует экспрессию эозинофилами молекул адгезии, а также индуцирует синтез ими цитокинов и эозинофильную инфильтрацию тканей. Кроме того в поздней фазе lgЕ-зависимой аллергической реакции эозинофилы совместно с базофилами, моноцитами, лимфацитами и нейтрофилами секретируют разнообразные медиаторы, оказывая мощный цитотоксическицй и провоспалительный эффекты, что способствует поддержанию и усилению аллергического воспаления. В результате формируется персистирующая клеточная инфильтрация, хроническое аллергическое воспаление и связанная с ним тканевая неспесифическая гиперреактивность [11].

Известно, что в процессе аллергическое реакции активированные эозинофильные лейкоциты повреждают эпителий дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, пневмоциты 1-го и 2-го типа, клетки эпидермиса, а также усиливают в повреждённых тканях процессы фиброзообразования и ремоделирования [11].

В тканевом ремоделировании эозинофилы выполняют особую роль. Как известно, процесс тканевого ремоделирования включает фиброз и ангиогенез, которые тесно связаны с воспалением на всех его стадиях и зависят от уровня профибротических и проангиотических медиаторов, продукцию которых и осуществляют эозинофилы наряду с другими воспалительными клетками (тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами), а также резидентными клетками (эпителиальными, фибробластами, кератиноцитами и гладкомышечными клетками). В настоящее время установлено, что эозинофильные лейкоциты являются продуцентами профибротических (TGF-, FGF-2) и ангиогенных (VEGF, FGF-2, NGF) цитокиновых ростовых факторов, под действием которых осуществляется пролиферация и дифференцировка фибробластов и эндотелия, депозиция белков экстрацеллюлярного матрикса и синтез коллагена, а также рост сосудов. Эти процессы регулируются следующими провоспалительными медиаторами: IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-, ФАТ, PGE-1, PGE-2, а также оксидом азота [11].

Важно отметить, что при хронических аллергических заболеваниях органов дыхания ремоделирование бронхолёгочного аппарата включает:

· морфологические изменения ресничного эпителия,

· гипертрофию и гиперплазию гладкой мускулатуры,

· избыточную депозицию коллагена,

· фиброз и ангиогенез.

Эти процессы приводят к самым различным функциональным нарушениям процесса дыхания [11].

В следствие ремоделирования повреждённых тканей, в котором эозинофильные лейкоциты принимают активное участие, происходит утолщение стенок дыхательных путей за счёт увеличения массы гладкомышечной ткани, отложения коллагена и других матриксных белков, а также за счёт формирования новых кровеносных сосудов, что приводит к сужению просвета бронхов и формированию их гиперреактивности. Многие авторы высказывают мнение о том, что эозинофильные лейкоциты таким образом непосредственно участвуют в обострении бронхиальной астмы [12, 13]. Вследствие этого, эозинофильная инфильтрация является дополнительным диагностическим признаком бронхиальной астмы [22].

Рассмотрим патогенез некоторых аллергических заболеваний.

Такое заболевание дыхательной системы, как бронхиальная астма представляет собой сложную специализированную форму иммунного ответа, при котором секреция Th2-лимфоцитами цитокинов, способных индуцировать и потенциировать lgE-зависимый выброс гистамина из базофилов, обуславливает накопление и активацию эозинофильных лейкоцитов в бронхолёгочной ткани. Накапливаясь в лёгочной ткани, эозинофилы вызывают повреждения слизистой оболочки дыхательных путей и связанных с ними нервов, что приводит к развитию бронхиальной гиперреактивности [13].

Важно отметить, что бронхиальная гиперреактивность характеризуется чрезмерно выраженным бронхоспазмом, возникающим в ответ на различные неспецифические раздражители. Кроме того, накопление эозинофилов также может сопровождаться появлением эозинофильных инфильтратов в лёгочной ткани, которые проявляются ренгенологическими затемнениями в лёгких [1].

Такое аллергическое заболевание дыхательной системы как аллергический ринит часто рассматривается как состояние, предшествующее бронхиальной астме. При этом заболевании эозинофилия часто обнаруживается не только в периферической крови, но и в секрете носовых ходов, причём периферическая эозинофилия может и не наблюдаться. Назальная эозинофилия имеет диагностическое значение у детей 4% и свыше 10-23% у взрослых, что позволяет отличать аллергический ринит от вирусной инфекции и других патологических процессов. При этом важно отметить, что назальная эозинофилии может наблюдаться у больных, не имеющих симптомов аллергического ринита [1].

4.2 Роль эозинофилов в патогенезе эозинофил-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Эозинофильные лейкоциты в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) являются преобладающей популяцией тканевых лейкоцитов. Они располагаются в пределах собственной пластинки слизистой оболочки всех отделов ЖКТ, кроме пищевода, и выполняют противопаразитарную функцию [15, 17].

Избыточное накопление эозинофильных лейкоцитов в ЖКТ вызывает эозинофильное гастроинтестинальное расстройство (ЭГИР), которое представляет собой спектр довольно редких желудочно-кишечных расстройств. Эти расстройства характеризуются эозинофильным воспалением, не связанным с такими известными причинами эозинофилии, как паразитарные инвазии, реакция на лекарственный препарат или злокачественное образование [15]. ЭГИР может поражать любой отдел или даже несколько отделов ЖКТ от пищевода до кишечника, приводя к появлению эозинофил-ассоциированных желудочно-кишечным заболеваниям, к которым относят: эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный энтерит и эозинофильный колит [13, 15, 17].

Установлено, что эозинофил-ассоциированные расстройства занимают промежуточное положение между истинной lgE-зависимой пищевой аллергией и клеточно-опосредованной гиперчувствительностью (циалкией) [13].

Важно при этом отметить, что большинство вариантов ЭГИР развивается при отсутствии эозинофилии периферической крови, особенно при эозинофильном эзофагите и эозинофильном колите. Данная особенность отличает ЭГИР от таких классических состояний эозинофилии в крови, как гиперэозинофильный синдром (ГЭС), при котором наблюдается значительное повышение уровня эозинофилов крови (?1500/мкл) и эозинофильная инфильтрация, а также клинические симптомы поражения кожи и внутренних органов (сердца, лёгких). Кроме того, при ГЭС наблюдается эозинофильная инфильтрация разных отделов ЖКТ, которая, как правило, не вызывает у человека рвоту, потерю веса, боли в животе, а также к диарею [15].

Например, эозинофилия в кишечнике может развиваться как вторичный фактор при вызванном Helicobacter Pylori гастрите, при циалкии, аутоиммунных заболеваниях, системных заболеваниях соединительной ткани, воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), а также при злокачественных опухолях, гельминтозах и реакциях на некоторые лекарственные преператы [15].

При таких воспалительных заболеваниях кишечника, как болезнь Крона и язвенный колит эозинофильные лейкоциты составляют небольшой процент инфильтрующих лейкоцитов, однако их уровень свидетельствует об ухудшении течения заболевания [13,15]

Также установлено, что эозинофильные лейкоциты являются ключевыми эффекторными клетками в эозинофильных расстройствах ЖКТ [17], например, принимают участие в ремоделировании пищевода при эозинофильном эзофагите. Также эозинофильные лейкоциты, вырабатывая трансформирующий фактор роста (TGF-в), а также его сигнальную молекулу SMAD2/3, регулируют таким образом развитие фиброза в эзофагальной субэпителиальной области [13], что может способствовать к ремоделированию этой ткани.

4.3 Роль эозинофилов в патогенезе различных опухолевых процессов

Повышенное содержание эозинофильных лейкоцитов может также свидетельствовать об опухолевом процессе в организме человека.

Эозинофилия может наблюдаться при различных опухолях: раке кожи, желудка, лёгких, щитовидной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, раке шейки матки и влагалища, яичников, гипернефроидном раке почки, а также при опухолях мочевого пузыря и назофарингеальных опухолях. Кроме того, установлено, что при остором лимфолейкозе, остром миелобластном лейкозе, лимфогрануломатозе, а также при Ти В-лимфомах наблюдается гиперэозиофилия [1].

Причина инфильтрации опухолей эозинофилами заключается в том, что эозинофилы появляются в местах локализации опухолевых клеток в ответ на выделяемый опухолью эозинофильный хемотаксический фактор (ECF). Важно отметить, что ECF выделяют только некоторые опухоли, например, его продуцируют В-клеточные лимфомы, стимулированные Т-клетками [1]. Кроме того, установлено, что некоторые опухолевые клетки способны продуцировать также IL-3, IL-5, эотаксин и другие хемокины, которые могут воздействовать на дифференцировку и миграцию эозинофильных лейкоцитов [17].

Инфильтрация опухоли эозинофилами получила название опухоль-ассоциированной тканевой эозинофилии (ТАТЕ). ТАТЕ может присутствовать как на начальной стадии развития опухоли, так и сохраняться на протяжении всего периода жизни опухолевой ткани [17]. То есть, высокая эозинофилия может быть как одним из ранних симптомов начальной стадии опухолевого процесса, так и признаком некротизирующейся опухоли.

Многочисленными исследованиями было показано, что эозинофильные лейкоциты, принимая участие в противоопухолевом иммунитете, могут играть положительную роль в патогенезе многих опухолевых процессах. Установлено, что противоопухолевая активность эозинофилов обусловлена их способностью к фагоцитозу и цитотоксическому действию [13].

Так, установлено, что дегрануляция эозинофильных лейкоцитов, в результате которой они выделяют такие цитокины, как IL-3, IL-5 и GM-CSF, ведёт к положительному прогнозу опухолевого процесса [1, 17, 21, 23]. Например, опытным путём было выяснено, что IL-5 участвует в апоптозе опухолевых клеток и активирует эозинофильные лейкоциты, которые путём секреции ECP и MBP повреждают опухолевые клетки, приводя их к некрозу [17].

В то же время эозинофильная реакция при опухолевом процессе может иметь и другой механизм, который отражает специфический иммунный ответ на антигенную стимуляцию опухолевой тканью. Подтверждением этого служат описанные в литературе довольно редкие случаи лимфогранулематоза и неходжинских лимфом, сопровождающиеся гиперэозинофилией, протекали в сочетании с гиперпродукцией лимфацитами крови ключевых факторов, регулирующих функциональную активность эозинофильных лейкоцитов [13].

В настоящее время нет точных данных, которые бы точно указывали на то, какую роль играет инфильтрация опухолей эозинофилами на опухолевые процессы в организме человека. Многие исследователи склоняются к мнению, что эозинофильные лейкоциты в большинстве случаев играют положительную роль, способствуя снижению прогрессирования опухоли [17, 21, 23]. Однако существуют данные и о том, что активность эозинофильных лейкоцитов может содействовать метастазированию опухолей [21].



5. Роль эозинофильных лейкоцитов в патогенезе гельминтозов и инфекций бактериальной и вирусной этиологии

5.1 Роль эозинофилов в патогенезе гельминтозов

Наиболее частой инфекционной причиной эозинофилии являются глистные инвазии. В этом случае эозинофилия может обуславливаться иммунным ответом на инвазию гельминтов, а также зависеть от стадий развития гельминта в организме человека. Причём уровень эозинофилии при этом будет зависеть от обширности тканевой инвазии. Однако в тех случаях, когда гельминты находятся только в тканях, тканевая эозинофилия не всегда может сопровождаться эозинофилией периферической крови [1].

Многие гельминты повреждают ткани организма человека путём провоцируемых ими воспалительных изменений, не связанных с иммунными механизмами. Однако для этой цели гельминты не выделяют специальных веществ, которые бы оказывали токсическое действие на ткани, но некоторые продукты их метаболизма (например, секреты гельминтов, обеспечивающие их внедрение в ткани; половые гормоны паразитов; экскременты и др.) являются антигенами и способствуют развитию воспалительных реакций. В результате в организме человека возникает сильный иммунный ответ на выделение антигенов паразитами по типу гиперчувствительности немедленного типа, сопровождающийся интенсивной выработкой Th2-медиаторов, образованием IgEили IgG-антител В-клетками гуморального иммунитета, а также эозинофилией крови и тканей [6, 13]. Помимо эозинофилов, в очаге воспаления появляются также лимфоциты, нейтрофилы, фиброциты, фибробласты, макрофаги, тучные и плазматические клетки [6].

Важно отметить, что локализацию эозинофильных лейкоцитов около паразитов и усиление их антипаразитарных функций обеспечивают IgE-зависимые реакции тучных клеток, вызывающие дегрануляцию эозинофилов. Дегрануляция эозинофилов при этом проявляется в слиянии их гранул (содержащих EDN, ЕРО, гистоминазу, фосфолипазу Д, гидролитические ферменты, кислую фосфатазу. коллагеназу, а также Zn и катепсин) с цитоплазматической мембраной и высвобождения их содержимого в межклеточное вещество [6].

Эозинофильные лейкоциты играют положительную роль в патогенезе не всех, а только некоторых гельминтозов, например, при инвазии личинками нематод [25]. Так, установлено, что эозинофильные лейкоциты обладают способностью в присутствие антител прикрепляться к личинками некоторых паразитов (например, к личинкам шестисом, микрофилярий и анкилостомид) и выделять лизосомальные ферменты, повреждая таким образом клеточную поверхность гельминта и приводить к его гибели [6]. Таким образом, эозинофильные лейкоциты участвуют в антипаразитарной защите организма.

В то же время эозинофильные лейкоциты могут вызывать развитие осложнений при инфекционных заболеваниях, вызванных гельминтами. Это связано с тем, что обладая высоким цитотоксическим потенциалом, эозинофилы повреждают не только клетки гельминтов, но и ткани человека, например, сосудистого эндотелия, эндо - и миокарда, что может послужить к развитию таких заболеваний, как эндомиокардит, эозинофильный миокардит и др. [13].

Эозинофильным лейкоцитам принадлежит основная роль в защитных реакциях при следующих видах гельминтозов: анкилостомидозах, шистосомозах, стронгилоидозе, токсокарозе, трихинеллезе, филяриатозах, а также эхинококкозе и цистицеркозе. При других же паразитарных инфекциях их роль менее значительна [1, 6, 13, 25].

5.2 Роль эозинофилов при бактериальных и вирусных инфекциях

При острых бактериальных и вирусных инфекциях количество эозинофильных лейкоцитов обычно снижается, то есть наблюдается эозинопения. Эозинопения может возникать под влиянием увеличения уровня эндогенных глюкокортикоидов и медиаторов воспаления, которые высвобождаются при инфекционном процессе в организме [1].

Эозинофильные лейкоциты участвуют в противовирусной и антибактериальной защите организма человека, благодаря своим способностям фагоцитировать микроорганизмы и образовывать эозинофильные внеклеточные ловушки, о чём было сказано выше [3, 12, 14, 24].

Эозинофилы принимают участие при инфекциях, вызванных Respiratory synсytial virus, Micobacterium tuberculosis, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Staphilococcus aureus и др. Так, например, эозинофилы, экспрессирующие toll-подобные рецепторы второго типа, обладают способностью взаимодействовать с Micobacterium tuberculosis, вследствие чего происходит высвобождение -дефензимов и эозинофильной пероксидазы (ЕРО), которые вызывают повреждение клеточной стенки и последующий лизис бактерии [12, 13].

Также эозинофильные лейкоциты принимают активное участие в противовирусном иммунитете путём высвобождения цитотоксических факторов [13]. Например, эозинофилы продуцируют

-синтазу, оказывающую прямое противовирусное действие на вирус парагриппа и RSV (Respiratory Syncytial Virus) [20].



Заключение

Таким образом, можно прийти к заключению, что эозинофильные лейкоциты играют при патологических процессах весьма существенную роль.

При аллергических реакциях эозинофилы ингибируют медиатор аллергии гистамин и медленно-реагирующую субстанцию анафилаксии (SRS-A), выделяемые базофилами и тучными клетками соединительной ткани, контролируя таким образом ход аллергических реакций. В аллергическом процессе эозинофилы участвуют в поздней фазе lgE-зависимого аллергического воспаления, секретируя совместно с базофилами, моноцитами, лимфацитами и нейтрофилами разнообразные медиаторы, оказывающие мощный цитотоксическицй и провоспалительный эффекты, что способствует поддержанию и усилению аллергического воспаления. Кроме того, эозинофильные лейкоциты в процессе аллергической реакции способствуют усилению в повреждённых тканях процессы фиброзообразования и ремоделирования, что вызывает обострение аллергических заболеваний, например бронхиальной астмы.

При эозинофил-ассоциированных заболеваниях ЖКТ эозинофильные лейкоциты, накапливаясь в избыточном количестве в пределах lamina propria mucosae ЖКТ и выполняя противопаразитарную функцию, вызывают эозинофильное воспаление. Также эозинофилы, вырабатывая трансформирующий фактор роста (TGF-в), участвуют в ремоделировании пищевода при таком эозинофил-ассоциированном желудочно-кишечном заболевании, как эозинофильный эзофагит.

При различных опухолевых процессах эозинофильные лейкоциты инфильтрируют опухоль в ответ на выделяемый ею эозинофильный хемотаксический фактор (ECF) и другие хемотаксические вещества и в некоторых случаях могут повреждать опухолевые клетки путём дегрануляции, воздействуя на опухолевые клетки такими цитакинами, как IL-3, IL-5 и GM-CSF, а также такими цитотаксическими белками, как ECP и MBP, что может приводить к их некрозу, что свидетельствует о том, что эозинофилы способны вызывать благоприятный прогноз опухолевого заболевания.

При гельминтозах эозинофильные лейкоциты, накапливаясь в местах локализации паразитов, осуществляют адгезию к их поверхности и путём дегрануляции, высвобождая цитокины и цитотоксические белки, оказывают повреждающее действие на гельминтов (особенно личинок гельминтов), приводя к их гибели. Таким образом, эозинофильные лейкоциты защищают организм от паразитов.

При бактериальных и вирусных инфекциях эозинофильные лейкоциты принимают активное участие в противовирусном иммунитете путём высвобождения цитотоксических факторов, а также участвуют в антибактериальной защите организма человека путём фагоцитирования патогенных бактерий, а также формирования эозинофильных внеклеточных ловушек, что приводит к гибели бактериальных клеток.



Список литературы

1. Ассоциированные с эозинофилией заболевания и расстройства / Е.С. Енисеева, Г.М. Орлова, Н.О. Сараева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - №6. - С. 14-20.

2. Войцеховский В.В. Эозинофилии / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, С.С. Целуйко // Амурский медицинский журнал. - 2015. - №1. - С. 6-17.

3. Кравцов А.Л. Формирование внеклеточных ловушек - эффективный механизм защиты организма от патогена / А.Л. Кравцов // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012. - С. 69-74.

4. Механизмы нарушения кооперации эозинофилов и иммуноцитов при формировании больших эозинофилий крови / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Л.С. Литвинова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - C. 52-60.

5. Минина Е.С. Эозинофильные внеклеточные ловушки: роль в норме и при патологии / Е.С. Минина, П.Д. Новиков, С.А. Сенькович // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2019. - Т.18, №5. - С. 26-34.

6. Начева Л.В. Клеточные реакции при гельминтозах / Л.В. Начева, А.В. Литягина // Российский паразитологический журнал. - 2012. - С. 80-86.

7. Орлов. Р.С. Нормальная физиология: учебник / Р.С. Орлов, А.Д. Ноздрачев. 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 832 с.

8. Патофизиология: учебник: в 2 т. /под ред. В.В.Новицкого, О.И. Уразовой. 5-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - Т.2. - 592 с.

9. Быков В.Л. Гистология, цитология и эмбриология. Атлас: учебное пособие / В.Л. Быков, С.И. Юшканцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 296 с.

10. Секреция цитокинов при эозинофилии у детей / Е.А. Ружицкая, Т.В. Виноградова, А.В. Семенов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - C. 29-36.

11. Черняк Б.А. Эозинофилы и аллергия / Б.А. Черняк, И.И. Воржева // Российский аллергологический журнал. - 2013. - №4. - С. 3-12.

12. Эозинофил - защитник или агрессор? / Г. Д. Большакова, И.Ю. Стюф, Н.Ю. Черныш [и др.] // Клиническая больница. - 2017. - Т. 21, №3. - C. 30-35.

13. Эозинофил и его роль в патологии / Ю.В. Колобовникова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий [и др.] // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2011. - C. 6-13.

14. Эозинофил: современный взгляд на кинетику, структуру и функцию / Ю.В. Колобовникова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, №1. - C. 30-36.

15. Эозинофильная патология толстого кишечника / Л.М. Немцов, Г.И. Юпатов, Л.А. Гавриленко [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2018. - Т.17, №4. - С. 7-21.

16. Bass D.A. Eosinopenia of acute infection: Production of eosinopenia by chemotactic factors of acute inflammation / D.A. Bass, T.A. Gonwa, P. Szejda et al. // J. Clin. Invest. - 1980. - Vol. 65, N 6 Jun. - P. 1265-1271.

17. Davis B.P. Eosinophils and Cancer / B.P. Davis, M.E. Rothenberg // Cancer Immunol. Res. - 2014. Vol. 2, N 1 Jan. - P. 1-8.

18. Eng S.S. The Role and Immunobiology of Eosinophils in the Respiratory System: a Comprehensive Review / S.S. Eng, M.L. DeFelice // Clin. Rev. Allergy. Immunol. -2016. - Vol. 50, N 2 Apr. - P. 140-158.

19. Ihn H. Eosinophilic fasciitis: From pathophysiology to treatment / H. Ihn // Allergol. Int. - 2019. Vol. 68, N 4 Oct. - P. 437-439.

20. Lindsley A.W. Eosinophil responses during COVID-19 infections and coronavirus vaccination / A.W. Lindsley, J.T. Schwartz, M.E. Rothenberg // J. Allergy. Clin. Immonol. - 2020. - Vol. 146, N 1 Jul. - P. 1-7.

21. O'Sullivan J.A. Eosinophils and eosinophil-associated diseases: An update / J.A. O'Sullivan, B.S. Bochner // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 141, N 2 Feb. - P. 505-517.

22. Ramirez G.A. Eosinophils from Physiology to Disease: A Comprehensive Review / G.A. Ramirez, M.-R. Yacoub, M. Ripa et al. // Biomed. Res. Int. - 2018. - Vol. 2018, Jan. - P. 1-28.

23. Sakkal S. Eosinophils in Cancer: Favourable or Unfavourable? / S. Sakkal, S. Miller, V. Apostolopoulos, K. Nurgali // Current Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 23, N 7. - P. 650-666.

24. Simon H.-U. The Cellular Functions of Eosinophils: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020 / H.-U. Simon, S. Yousefi, N. Germie et al. // Int. Arch. Allergy. Immunol. - 2020. - Vol. 181, N 1. - P. 11-23.

25. Yasuda K. Pole of eosinophils in protective immunity against secondary nematode infections / K. Yasuda, E. Kuroda // Immunol. Med. - 2019. - Vol. 42, N 4 Dec. - P. 148-155.

Размещено на Allbest.ru