Оцінка клінічної ефективності алергенімунотерапії у пацієнтів з алергічними хворобами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

^{1Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького}

²ТзОВ «Львівський медичний інститут»

³"Національний медичний університет імені О. О. Богомольця

Оцінка клінічної ефективності алергенімунотерапії у пацієнтів з алергічними хворобами

Зубченко С.О.¹, Гайдучокі.Г.², Юр'єв С.Д.³, Чопяк В.В.¹

РЕЗЮМЕ

Патогенетично обумовленим методом лікування алергічних захворювань є специфічна алергенімуно- терапія (АІТ). Існують різні способи введення алерго- вакцини: від традиційних - субкутанних (СКІТ), до порівняно нових - сублінгвальних (СЛІТ). Ефективність алергенімунотерапії і безпека для пацієнта є метою багатьох досліджень.

Мета. Аналіз клінічної ефективності АІТ з використанням різних способів введення алерговакцини (СЛІТ і СКІТ) у пацієнтів з алергічними хворобами.

Матеріали і методи. Групу спостереження склали 165 хворих на різні алергічні хвороби, з них 73 (44,2%) жінок і 92 (55,8%) чоловіків, віком 32,6±2,4 років. Виконували загальні клінічні, лабораторні, інструментальні, специфічні алергологічні, в т.ч. молекулярні дослідження. Для АІТ використовували АЛК- СОЇД (суміш полімеризованих екстрактів алергенів), для СЛІТ - спрей сублінгвальний ОРАЛТЕК, виробництва «Inmunotek», Іспанія. Оцінку клінічної ефективності на різних етапах трьохрічного періоду лікування проводили за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ).

Результати дослідження. Оцінку проводили у трьох групах: 87 (52,7%) осіб (група СЛІТ), 78 (47,3%) осіб (група СКІТ) і 42 пацієнтів з алергічними хворобами (контрольна група). Визначили, що у пацієнтів на АІТ незалежно від способу введення алерговакцини спостерігалось достовірне зниження оцінки за ВАШ верхніх носових, верхніх неносових і нижніх симптомів через 36 місяців терапії порівняно з контрольною групою. Натомість, достовірної різниці оцінки симптомів між групами на СЛІТ і СКІТ на усіх етапах спостереження (р>0,05) не виявлено.

Висновок. Проведений трьохрічний курс АІТ вакциною виробництва «Inmunotek», Іспанія, незалежно від способів її введення (сублінгвального чи субку- танного), продемонстрував точність персоніфікованого вибору алерговакцини на підставі молекулярних досліджень і високу клінічну ефективність у пацієнтів з різними типами алергічних хвороб, що підтверджувалось критеріями ВАШ.

Ключові слова: алергенімунотерапія, СКІТ, СЛІТ, ВАШ, молекулярна діагностика.

РЕЗЮМЕ

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛЕРГЕНИММУНОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ

Зубченко С.О., ГайдучокИ.Г., Юрьев С.Д., ЧопякВ.В.

Патогенетически обусловленным методом лечения аллергических заболеваний является специфическая аллергениммунотерапия (АИТ). Существуют различные способы введения аллерговакцины: от традиционных - субкутанних (СКИТ), до сравнительно новых - сублингвальных (СЛИТ). Эффективность аллергениммунотерапии и безопасность для пациента является целью многих исследований.

Цель. Анализ клинической эффективности АИТ с использованием различных способов введения аллерговакцины (СДИТ и СКИТ) у пациентов с аллергическими болезнями.

Материалы и методы. Группу наблюдения составили 165 больных различными аллергическими болезнями, из них 73 (44,2%) женщин и 92 (55,8%) мужчин в возрасте 32,6 ± 2,4 лет. Выполняли общие клинические, лабораторные, инструментальные, специальные аллергологические, в т.ч. молекулярные исследования. Для АИТ использовали АЛКСОИД (смесь полимеризированных экстрактов аллергенов), для СЛИТ - спрей сублингвальный ОРАЛТЕК, производства «Inmunotek», Испания. Оценку клинической эффективности на разных этапах трехлетнего периода лечения проводили, используя визуальную аналоговую шкалу (ВАШ).

Результаты исследования. Оценку проводили в трех группах: 87 (52,7%) человек (группа СЛИТ), 78 (47,3%) человек (группа СКИТ) и 42 пациента с аллергическими болезнями (контрольная группа). Определили, что у пациентов на АИТ, независимо от способа введения аллерговакцины, наблюдалось достоверное снижение оценки по ВАШ верхних носовых, верхних неносових и нижних симптомов через 36 месяцев терапии по сравнению с контрольной группой. Причём, достоверной разницы оценки симптомов между группами на СЛИТ и СКИТ на всех этапах наблюдения (р> 0,05) не отмечалось.

Выводы. Проведенный трехлетний курс АИТ вакциной производства «Inmunotek», Испания, независимо от способов ее введения (сублингвального или субкутанного), продемонстрировал точность персонифицированного выбора аллерговакцины на основании молекулярных исследований и высокую клиническую эффективность у пациентов с различными типами аллергических болезней, что подтверждалось критериям ВАШ.

Ключевые слова: аллергениммунотерапия, СКИТ, СЛИТ, ВАШ, молекулярная диагностика.

SUMMARY

EVALUATION OF CLINICAL EFFICIENCY OF ALLERGEN IMUNOTHERAPY IN PATIENTS WITH ALLERGIC DISEASES

Zubchenko S., Gaiduchok I., YurievS, Chopyak V.

Pathogenetically determined method of treatment of allergic diseases is specific allergen immunotherapy (AIT). There are different ways to administer the allergy vaccine: from traditional - subcutaneous (SKIT), to relatively new -sublingual (SLIT). The effectiveness of allergen immunotherapy and safety for each patient has been linked to many studies.

Purpose. Analysis of the clinical effectiveness of AIT using different methods of allergy vaccine (SLIT and SKIT) in patients with allergic diseases.

Materials and methods. The observation group consisted of 165 patients with various allergic diseases, including 73 (44.2%) female and 92 (55.8%) male, aged 32.6 ± 2.4 years. Performed general clinical, laboratory, instrumental, specific allergology, including component research. For AIT used ALXOID (a mixture of polymerized allergen extracts), for SLIT - sublingual spray ORALTEK, manufactured by Inmunotek, Spain. Evaluation of clinical efficacy at different stages of the three-year treatment period was performed on a visual analog scale (VAS).

Results. The assessment was performed in three groups: 87 (52.7%) individuals (SLIT group), 78 (47.3%) individuals (SKIT group) and 42 patients with allergic diseases (control group). It was determined that in patients with AIT, regardless of the method of administration of allergy vaccine, there was a significant decrease in the assessment of VAS upper nasal, upper non-nasal and lower symptoms after 36 months of therapy compared with the control group. In contrast, no significant difference in symptom assessment between the SLIT and SKIT groups was found at all stages of follow-up (p> 0.05).

Conclusions. A three-year course of AIT vaccine manufactured by Inmunotek, Spain, regardless of the route of administration (sublingual or subcutaneous), demonstrated the accuracy of personalized allergy vaccine selection based on molecular studies and high clinical efficacy in patients with different types of allergic diseases, as confirmed by VAS.

Key words: allergen immunotherapy, SKIT, SLIT, VAS, component-resolved diagnostics.

ВСТУП

На сьогоднішній день алергію можна сміливо назвати хворобою XXI століття. З кожним роком збільшується кількість пацієнтів, які звертаються зі скаргами, пов'язаними з різними видами алергопатології [1, 10]. Прояви алергічних хвороб різноманітні, а, відтак, різними є варіанти терапії гострих алергічних станів і хронічних алергічних захворювань. Важливо, що симптоматична фармакотерапія у більшості випадків лише тимчасово купує алергосимпто- матику, а в низки пацієнтів після тривалого використання певних препаратів формується резистентність. Натомість, єдиним патогенетично обумовленим методом лікування алергічних захворювань, який був визнаний Всесвітньою організацією охорони здоров'я, є специфічна алергенімунотерапія (АІТ). Специфічна АІТ полягає у багаторазовому введенні сенсибілізованим особам причинно-значущих алергенів у субпорогових дозах, що призводить до активації імуномодулюючих механізмів і забезпечення стійкої ремісії симптомів під час подальшого впливу природних алергенів [2, 7]. На сьогодні АІТ добре себе зарекомендувала при лікуванні алергічного риніту (АР), алергічної бронхіальної астми (БА), атопічного дерматиту (АД), інсектної алергії тощо [5, 12, 13, 17]. Традиційно АІТ проводять у вигляді субкутанних ін'єкцій (СКІТ). Су- блінгвальний підхід (СЛІТ) як альтернатива, на сьогоднішній день набув значного інтересу і також широко використовується, особливо у дитячій популяції [11, 15]. Звичайно, ефективність АІТ залежить від якості алерговакцини, однак темою багатьох дискусій залишаються питання досконалості методик введення препарату, їх клінічної ефективності, безпеки в плані побічних реакцій [8, 13].

Метою нашої роботи було проаналізувати клінічну ефективність АІТ з використанням різних способів введення алерговакцини (СЛІТ і СКІТ) у пацієнтів з алергічними хворобами.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

алергенімунотерапія субкутанний сублінгвальний

Дослідження проводилось відповідно до 7-го перегляду принципів Гельсінкської декларації прав людини (2013), Конвенції Ради Європи про права людини і біо-медицину та відповідних законів України. У рандомізований спосіб обстежено 858 хворих, які звернулись на консультативний прийом на кафедру клінічної імунології та алергології ЛНМУ ім. Данила Галицького впродовж 2016-2017 років із попередньою стратифікацією за наявністю алергічної симптоматики. Всім пацієнтам проводили комплексне клініко-лабораторне обстеження, інструментальні, цитологічні та специфічні алергологічні дослідження.

Шкірні прик-тести (ШПТ) виконували екстрактами респіраторних алергенів (Inmunotek, Іспанія) за стандартною методикою [9]. Рівень загального сироваткового IgE і специфічних IgE до компонентів алергенів визначали за допомогою колориметричного ферментного аналізу (Macro Array Diagnostic) ALEX, Австрія [10]. Оцінку функції зовнішнього дихання проводили за допомогою діагностичного комплексу Спектр+ «Нейрософт», Харків (Україна). Вимірювання оксиду азоту проводили з використанням електрохімічного аналізатора NioxVero® (Circassia) [3].

Для СКІТ використовували АЛКСОІД (суміш полімеризованих екстрактів алергенів), для СЛІТ - спрей сублінгвальний ОРАЛТЕК (Суміш алергенів) і ОРАЛТЕК (Моноалерген), виробництва «Inmunotek», Іспанія.

Клінічні діагнози визначені за критеріями Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (АИА, 2016), Global initiative for asthma (GINA, 20162017), уніфікованим клінічним протоколом «Ато- пічний дерматит» (2016).

Оцінку ефективності проводили за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) [14, 16]. За допомогою лінійки оцінювання вимірювали відстані (мм) на 10-сантиметровій лінії між кінцем «відсутність ознак симптому» та міткою пацієнта, забезпечуючи діапазон оцінок від 0-100, зокрема: відсутність симптому (або ознак) (0-4 мм), легкі ознаки (ознака / симптом чітко присутні, але з мінімальною вираженістю; легко переноситься) (5-44 мм), помірні ознаки (певне відчуття ознаки / симптому, що турбує, але переноситься легко) (45-74 мм) та тяжкі ознаки (ознака / симптом, який тяжко переносити; порушує щоденну працездатність і життя і / або сон). (75-100 мм).

Розподіл симптомів наступний: верхні симптоми (четверо носових і троє неносових (очних) симптомів), двоє нижніх симптомів. Порівнювали симптоми до лікування і після 6, 12, 24, 36 місяців АІТ.

У групу для подальшого дослідження увійшло 165 осіб, з них 73 (44,2%) жінок і 92 (55,8%) чоловіків, вік яких складав 32,6±2,4 років (від 18 до 52 років), які дали інформовану згоду на проведення АІТ і за власним бажанням визначили спосіб введення алерговакцини: група СЛІТ - 87 (52,7%) осіб і група СКІТ - 78 (47,3%) осіб. Групу порівняння склали 42 пацієнти з АХ відповідного віку і статі, які з різних причин відмовились від АІТ і приймали відповідну симптоматичну терапію.

Статистичну обробку результатів досліджень здійснювали із застосуванням загальноприйнятих методів варіаційної статистики за допомогою статистичного пакету прикладних програм «Microsoft Office Excel-2011» і «Statistica for Windows» з використанням t-критерію Ст'юдента. Для оцінки достовірності відмінностей виборок застосовували непараметричний метод за критерієм Wilcoxona. За мінімальний поріг вірогідності приймали значення р<0,05 [6].

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

На момент консультативного обстеження пацієнти звернулися з наступними скаргами (n=207): у 102 (49,3%) хворих - періодичне чихання, у 92 (44,4%) - ринорея, у 140 (67,6%) - закладеність носа, у 102 (49,3%) - свербіж, у 73 (35,3%) - ринокон'юнктивіт, у 37 (17,9%) - сухість шкірних покривів, у 19 (9,2%) - еритематозно-сквамоз- ні висипання на шкірі верхніх кінцівок, верхньої частини грудної клітки, шиї тощо зі свербежем, у 51 (24,6%) - кашель різного характеру, у 27 (13,0%) - утруднене дихання.

У загальному аналізі крові у 39 (18,8%) осіб виявлена еозинофілія легкого ступеня (від 0,6 до 1,5 Г/л). У мазку-відбитку слизової порожнини носа у 104 (50,2%) осіб виявлена збільшена кількість еозинофілів (від 17,0% до 65,0% у полі зору). За даними інструментальних досліджень: ОФВ1 складав в середньому 73,2±2,1%, середні результати FeNO (ppb) - 27,3 ±5,4.

Усім пацієнтам проведені ШПТ екстрактами суміші різних груп респіраторних алергенів. За результатами ШПТ виявлено: у 82 хворих (39,6%) була сенсибілізація алергенами кліщів домашнього пилу (КДП), у 102 (49,3%) - до екстракту трав, у 55 (26,6%) - до алергенів весняних дерев, у 14 (6,8%) - суміші бур'янів, у 15 (7,2%)

- домашніх тварин (кіт, собака), у семи (3,4%)

- цвілевих грибків (A. Alternata). Причому, у 134 (64,7%) пацієнтів виявлена полісенсибілізація.

Згідно Консенсусу з молекулярної алерго- діагностики (A WAO-ARIA-GA2LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics, 2013), отримавши на перших етапах досліджень анамнестичні, клінічні дані, які вказували на наявність у всіх пацієнтів алергопатології і підтверджувались позитивними ШПТ до респіраторних алергенів, пацієнтам (особливо з полі- сенсибілізацією) було запропоновано виконати молекулярні дослідження [10]. У подальшому молекулярні дослідження виконали пацієнти, які вирішили приймати АІТ (n=165).

На підставі аналізу молекулярних досліджень за допомогою ALEX у пацієнтів була підтверджена сенсибілізація до мажорних респіраторних алергенів, а в деяких осіб також виявлені мінорні компоненти: у чотирьох (2,4%) - дерев (Bet v 4), у 14 (8,5%) - злакових трав (Phl p 7/12) і в одного (0,6%) - КДП (Der p 10).

АІТ різними способами введення рекомендували пацієнтам з наявністю мажорних компонентів (висока ефективність) або мажорних+мінорних компонентів (середня ефективність) [10]. Зауважимо, що серед цих пацієнтів не було осіб лише з мінорними компонентами і, відповідно - прогностично низькою ефективністю АІТ.

Таким чином, використовуючи компонентну алергодіагностику на етапі виявлення справжньої сенсибілізації у пацієнтів з АР та/чи БА та/чи АД, сенсибілізованих до різних груп респіраторних алергенів, ми прогнозували ефективність АІТ до її призначення: 149 (90,3%) хворим з високим і 16 (9,7%) особам з середнім прогнозами ефективності терапії.

Дослідження загального сироваткового IgE (за ALEX) показали, що в 102 (61,8%) хворих виявлено збільшення вмісту цього показника у крові в межах 284±75,4 МО/мл.

На підставі суб'єктивних і об'єктивних показників, результатів лабораторних і специфічних алергологічних досліджень, за критеріями позиційних документів у пацієнтів були верифі- ковані різні типи алергічних хвороб і запропоновано АІТ. Розподіл пацієнтів по групах залежно від верифікованого діагнозу і способу введення алерговакцини подано в таблиці 1.

Найчастіше пацієнти на СЛІТ отримували Суміш алергенів трав, КДП і дерев, а четверо осіб отримували по дві вакцини (Суміші трав і КДП, суміші дерев і трав) за рекомендованою схемою: до обіду і після обіду. Аналогічно, як і у випадку приймання СЛІТ, пацієнти на СКІТ найчастіше отримували суміш алергенів трав, КДП і дерев; з них четверо осіб отримували по дві вакцини (суміші трав і КДП, КДП і дерев) за відповідною схемою. Пацієнти на АІТ (при необхідності) і групи порівняння отримували відповідну протоколам симптоматичну і базисну терапію.

Таблиця 1

Розподіл пацієнтів по групах залежно від верифікованого діагнозу

Ефективність терапії визначалася за допомогою оцінки клінічних симптомів із використанням шкали ВАШ. Зокрема, при аналізі верхніх носових симптомів нами відзначалося достовірне зниження оцінки за ВАШ при використанні СЛІТ з 34,0 мм (24,0;50,0) на початку лікування до 10,0 мм (6,0;16,0) через 36 місяців терапії (р=0,0003). Схожа картина виявлялась і при використанні СКІТ: 32,5 мм (20,0;52,3) до початку лікування проти 9,0 мм (5,0;15,0) через 36 місяців терапії, р=0,0002 (рис. 1).

Рис. 1 Результати оцінки верхніх носових симптомів за шкалою ВАШ у пацієнтів, які отримували СЛІТ (n=87) і СКІТ (n=78)

Водночас достовірної різниці щодо оцінки за ВАШ верхніх носових симптомів між групами дослідження на усіх етапах оцінювання нами не спостерігалося (р>0,05).

Що стосується верхніх неносових симптомів, то на тлі проведення СЛІТ і СКІТ ми також виявили достовірне їх зниження на 36 тижні спостереження порівняно з вихідним рівнем: з 35,0 мм (25,0;44,0) до 11,0 мм (9,0;14,0), р=0,0003 та з 34,5 мм (25,0;45,0) до 11,0 мм (7,0;13,0), р=0,0004, відповідно (рис. 2).

Рис. 2 Результати оцінки верхніх неносових симптомів за шкалою ВАШ у пацієнтів, які отримували СЛІТ (n=87) і СКІТ (n=78)

Достовірної різниці оцінки верхніх неносових симптомів за ВАШ при проведенні СЛІТ і СКІТ на усіх етапах спостереження (р>0,05) не спостерігалося.

При аналізі оцінок нижніх симптомів за ВАШ, застосування СЛІТ і СКІТ також характеризувалося достовірним зниженням даної алергосиптоматики: з 29,5 мм (24,0;37,0) до 10,0 мм (8,0;13,0), р=0,0001, та з 31,5 мм (22,0;37,0) до 10,0 мм (8,0;13,0), р=0,0001, відповідно. Як і при верхніх симптомах, достовірної різниці у динаміці оцінки нижніх симптомів за ВАШ залежно від виду АІТ не спостерігалося (рис 3).

Рис. 3 Результати оцінки нижніх симптомів за шкалою ВАШ у пацієнтів, які отримували СЛІТ (n=87) і СКІТ (n=78)

Про ефективність використання АІТ щодо оцінки нижніх симптомів у пацієнтів з БА свідчать і дані інструментальних досліджень (показники спірометрії і FeNO). Якщо до початку АІТ середні показники ОФВ1, % складали 75,8±4,8 і 71,4±3,9, то після 36 місяців - 84,7±6,3 (р=0,034) та 83,5±4,7 (р=0,028) (при СЛІТ і СКІТ, відповідно). Подібна різниця була і при оцінці показників FeNO: до лікування - 27,3±5,4 та 27,5±4,8, а після 3-х років АІТ 19,7±6,2 (р=0,034) і 18,9±3,3 (р=0,041) (при СЛІТ і СКІТ, відповідно).

Зважаючи на відсутність достовірної різниці при використанні СЛІТ і СКІТ, у подальшому ми об'єднали даних пацієнтів у групу АІТ. Порівняння результатів лікування у групі АІТ з контрольною групою наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Порівняння показників ВАШ на тлі проведення АІТ з контрольною групою

Примітки: * - р<0,05 - між групами дослідження на кожному з етапів спостереження;

* - р<0,05 - порівняно з вихідними значеннями

Загалом, ми не спостерігали достовірної різниці щодо оцінки верхніх носових симптомів за ВАШ при проведенні АІТ і базової терапії на 6 місяці лікування (22,0 мм (15,0;23,0) проти 25,0 мм (16,8;42,3), р=0,091). Водночас, уже починаючи з 12 місяця лікування (18,0 мм (12,0;26,0) проти 26,0 мм (17,0;37,0), р=0,021), на 24 місяці (13,0 мм (8,0;19,0) проти 23,0 мм (14,8;34,0), р=0,009) та на 36 місяці спостереження (9,0 мм (5,0;15,0) проти 25,5 мм (17,8;37,0), р=0,001), статистична різниця щодо оцінки за шкалою ВАШ між групами дослідження виявлялась достовірною.

На підставі виконаних досліджень можна зробити наступний висновок: проведений трьохрічний курс АІТ вакциною виробництва «Inmunotek», Іспанія, незалежно від способів її введення (сублінгвального чи підшкірного), продемонстрував точність персоніфікованого вибору алерговакцини на підставі молекулярних досліджень і високу клінічну ефективність у пацієнтів з різними типами АХ, що підтверджувалось критеріями ВАШ.

ЛІТЕРАТУРА

1. Аллахвердиева Л.И., Салим-заде Г.Э. Алгоритм отбора пациентов и мониторинг эффективности аллерген-специфической иммунотерапии. Journal of Azerbaijan Allergy and Clinical Immunology, Scientific-practical journal Vol. 5; № 2, 2017, Р43-52.

2. Воробьева О.В., Гущин И.С. Молекулярнобиологические основы аллерген-специфи- ческой иммунотерапии. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю.А. Овчинникова. 2011;7(3):54-71.

3. Гашинова К. Ю. Вимірювання фракції видихуваного оксиду азоту (FeNO) при астмі: космічні технології в реальній клінічній практиці. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2020;2(123):66-38.

4. Зубченко С.О., Маруняк С.Р. Оцінювання якості життя пацієнтів із пилковою алергією до та після курсу сублінгвальної імунотерапії. Патологія. 2018;2(43):201-215.

5. Маслова Л.В. Сублингвальная иммунотерапия респираторной аллергии: иммунологическая эффективность. Імунологія та алергологія: наука і практика, №2 (2013), С.2-11.

6. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских даных. Приминение пакета прикладных програм STATISTICA. М:Медиасфера; 2002. 312 с.

7. Akdis M., Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;119(4):780-789.

8. Bae J.M., Choi Y.Y., Park C.O., Chung K.Y., Lee K.H. Efficacy of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;132(1):110-117.

9. Bousquet J, Heinzerling L, Bachert C, Papadopoulos N, Bousquet P, Burney P et al. Practical guide to skin prick tests in allergy to aeroallergens. Allergy. 2012 Jan;67(1):18-24.

10. Canonica G.W, Ansotequi I.J., Pawankar R, Schmid-Grendelmeier P., Marianne van Hage, Baena-Cagnani C. et al. A WAO-ARIA-GA2LEN consensus document on molecular-based allerdy diagnostics. World Allergy Organ. J 2013;6:13.

11. Canonica G. W., Linda Cok, Ruby Pawankar, Carlos E Baena-Cagnani, Michael Blaiss, Sergio Bonini et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014 Mar 28;7(1):6. doi: 10.1186/1939-4551-7-6.

12. Choi J.S., Ryu H.R., Yoon C.H., Kim J.H., Baek J.O., Roh J.Y. et al. Treatment of patients with refractory atopic dermatitis sensitized to house dust mites by using sublingual allergen immunotherapy. Ann. Dermatol. 2015;27(1):82-86.

13. James T.L., Nelson N., Lockey R., CoxL. et al., Mechanisms of immunotherapy In: Allergen immunotherapy: A practical parameter second update. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;120(3):38.

14. Ludger Klimek, Karl-Christian Bergmann, Tilo Biedermann, Jean Bousquet, Peter Hellings, Kirsten Jung etal. Visual analogue scales (VAS): Measuring instruments for the documentation of symptoms and therapy monitoring in cases of allergic rhinitis in everyday health care. Allergo J Int. 2017;26(1):16-24. doi: 10.1007/ s40629-016-0006-7

15. Novak N., Bieber T., Allam J.P. Immunological mechanisms of sublingual allergen-specific immunotherapy. Allergy. 2011;65(6):733-739.

16. Paul-Dauphin A, Guillemin F, Virion J M, Brian on S. Bias. Precision in Visual Analogue Scales: A Randomized Controlled Trial. American Journal of Epidemiology 1999;150(10):1117-1127 DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009937

17. Zubchenko SO, Yurjev SD, Marunyak SR. Molecular allergodiagnostics as a method of differential approach to the choice of allergo- immunotherapy for allergy to pets. Science and Education a new Dimension Natural and Technical Sciences. 2016; 4(10- Iss 91):21-29.

Размещено на Allbest.ru