Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Геноміка раку сечового міхура

Геноміка раку сечового міхура

Аналіз ключових молекулярно-генетичних порушень, що пов’язані з розвитком та прогресуванням раку сечового міхура. Характерні генетичні альтерації щодо регуляторів клітинного циклу, рецепторних тирозинкіназ, елементів низхідних каскадів сигнальних шляхів.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык украинский
Дата добавления 17.06.2022
Размер файла 39,0 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Геноміка раку сечового міхура

О.М. Сулаєва1, Д.О. Шапочка1, О.Е. Стаховський2, О.Я. Загоруйко1, Н.В. Стефінів1, Т.О. Степанова1, Д.А. Рожкова1

1 Медична лабораторія CSD, Київ; 2Національний інститут раку, Київ;

Цей огляд присвячений аналізу ключових молекулярно-генетичних порушень, що пов'язані з розвитком та прогресуванням раку сечового міхура (РСМ). РСМ є захворюванням зі складним генетичним ландшафтом і гетерогенними молекулярними, морфологічними та клінічними характеристиками. Для нього характерні генетичні альтерації щодо регуляторів клітинного циклу (онкогени та гени-супресори пухлинного росту), рецепторних тирозинкіназ та елементів низхідних каскадів сигнальних шляхів, регуляторів ремоделювання хроматину, в тому числі регуляторів модифікації гістонів і компонентів SWI/SNF комплексу ремоделювання нуклеосом, а також ферментів репарації ДНК. Вивчення генетичного ландшафту відіграло ключову роль в розробці концепції молекулярного типування та персоналізованої терапії РСМ.

Ключові слова: рак сечового міхура; геноміка; генетичні альтерації; персоналізована терапія.

О.Н. Сулаева, Д.А. Шапочка,

А.Э. Стаховский, О.Я. Загоруйко,

Н.В. Стефинив, Т.А. Степанова, Д.А. Рожкова

ГЕНОМИКА РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Данный обзор посвящен анализу ключевых молекулярно-генетических нарушений, сопряженных с развитием и прогрессированием рака мочевого пузыря (РМП).

РМП является заболеванием со сложным генетическим ландшафтом и гетерогенными молекулярными, морфологическими и клиническими характеристиками. Для него характерны генетические альтерации, затрагивающие регуляторы клеточного цикла (онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста), рецепторные тирозинкиназы и элементы каскадов нисходящих сигнальных путей, регуляторы ремоделирования хроматина, включая гистонмо- дифицирующие гены и компоненты SWI/SNF комплекса ремоделирования нуклеосом, регуляторы транскрипции, а также ферменты репарации ДНК. Изучение геномики РМП играет решающую роль в разработке концепции молекулярного типирования и персонализированной терапии РМП. молекулярний генетичний порушення тирозинкіназ

Ключевые слова: рак мочевого пузыря; геномика; генетические альтерации; персонализированная терапия.

O.N. Sulaieva1, D.O. Shapochka1,

0. E. Stakhovskiy2, O.Ya. Zahoruiko1,

N.V. Stefiniv1, T.A. Stepanova1, D.A. Rozhkova1

GENOMICS OF BLADDER CANCER

The review is dedicated to the analysis of key molecular genetic alterations associated with the development and progression of bladder cancer (BC). BC is a disease with a complex genetic landscape and heterogeneous molecular, histological and clinical characteristics. BC is characterized by genetic alterations affecting cell cycle regulators (oncogenes and tumor suppressor genes), receptor tyrosine kinases and downstream signaling pathways, chromatin remodeling regulators, including histone-modifying genes and SWI/ SNF components of the nucleosome remodeling complex, transcription regulators as well as DNA repair enzymes. Investigation of genetic landscape has played a key role in the development of the concept of BC molecular subtyping and personalized therapy.

Key words: bladder cancer; genomics; genetic alterations; personalized therapy.

Пухлини сечового міхура мають гетерогенну морфологію, схильність до дивергентного диференціювання і складний генетичний ландшафт [1-3]. Більшість з них (70-80%) відносяться до папілярних неоплазій низького ступеня злоякісності [1]. Всупереч досить сприятливому прогнозу (5-річна виживаність становить 95%), 50-70% рецидивує, а 10-15% - прогресує в м'язово-інвазивний рак [2-4]. Це й стало причиною активного інтересу до розуміння молекулярно-генетичних механізмів рецидивів і прогресування уротеліаль- них неоплазій, а також стимулювало пошук надійних прогностичних і молекулярних біомаркерів, що дають можливість оптиміз- увати менеджмент, а також персоналізувати лікування хворих на рак сечового міхура (РСМ) [5-9]. Завдяки масштабним дослідженням Міжнародного консорціуму з вивчення геному раку (ICGC), групи Атлас геному раку (TCGA) та серії локальних проєктів, були детально вивчені й описані генетичні альтерації при різних видах злоякісних новоутворень, в тому числі й РСМ [6, 8, 10]. Виявилося, що за складністю молекулярного ландшафту РСМ займає третє місце - після раку легенів і меланоми [10]. Нині ідентифіковано понад 300 мутацій, 200 варіантів порушень кількості копій, 20 реаранжирувань при РСМ [11, 12]. Наразі визнано, що прогноз і вибір лікування пацієнтів з уротеліальними пухлинами повинен враховувати не тільки на патогісто- логічні, але й молекулярні особливості [1, 11, 13, 14].

В рамках даного огляду проведено аналіз ключових молекулярно-генетичних альтерацій, пов'язаних з розвитком і прогресуванням РСМ. Вивчення молекулярної біології та геноміки уротеліальних пухлин показало дивергенцію шляхів їх розвитку [16]. Розвиток неінвазивних неоплазій, як правило, відбувається через механізм гіперплазії [1, 2, 17]. Найвразливішою при РСМ є хромосома 9 (можлива втрата всієї або ділянок хромосоми) [7, 16]. Серед генів у її складі, які відповідають за розвиток РСМ, особливої уваги заслуговують TSC1 (ген- супресор пухлин, локалізований в 9q.34) і p16/ARF (розташований в ділянці 9p) [2, 9, 13]. Втрата супресорів пухлинного росту в складі хромосоми 9 сприяє посиленню проліферації клітин уротелію з розвитком плоскої і/або папілярної гіперплазії [7]. Патогенез м'язовонеінвазивного РСМ (МНІРСМ) реалізується через три варіанти генетичних альтерацій. Всі вони пов'язані з роботою рецепторних тирозинкіназ і включають порушення в генах FGFR-3, H-RAS і PI3KCA [6, 12]. Найчастішим варіантом альтерацій під час розвитку папілярних карцином низького ступеня злоякісності є активація точкових мутацій у гені рецепторної тирозинкінази в складі рецептора 3-го типу до фактора росту фібробластів (FGFR-3), який розташований в 4p16.3 [15, 16]. Мутації FGFR3 виявлені майже в 80% папілярних неінвазивних уротеліальних пухлин [15, 17]. Хоча вони асоційовані з високим ризиком рецидиву, нині не виявлено взаємозв'язку з прогресуванням пухлинного росту. Інші первинні генетичні альтерації включають активацію HRAS і PI3K, які промотують клітинний ріст з трансформацією в уротеліальну неоплазію [8, 13]. Незважаючи на наявність хромосомних альтерацій (переважно в 9-й хромосомі) і мутацій у генах рецепторних тирозинкіназ, залучених у прискорення клітинного циклу (FGFR3, PIK3CA і HRAS), ці пухлини мають сприятливий прогноз.

На відміну від цього, інвазивний РСМ розвивається через інші механізми - прогресування папілярних пухлин високого ступеня злоякісності, або через формування карциноми in situ (CIS) [20-23]. Морфологічно це проявляється розвитком дисплазії, яка може реалізуватися на тлі наявних делецій хромосоми 9, але за відсутності мутації FGFR3 [20, 21]. Морфогенез інвазивних карцином непа- пілярного патерну чи прогресії папілярних МНІРСМ в м'язовоінвазивний РСМ (МІРСМ) включає зміни в генах-супресорах, що відповідають за контроль клітинного циклу, в тому числі ТР53 і RB1 [22, 23]. Крім того, розвиток МІРСМ супроводжується порушенням кількості копій, втратою гетерозиготності, посиленням генетичної нестабільності [11, 14, 23].

Оскільки до ключових факторів ризику РСМ належить куріння і дія хімічних агентів з ДНК-ушкоджуючим ефектом, при ініціації повноекзомного секвенування в рамках проєкту TCGA передбачалося виявити взаємозв'язок куріння і табако-асоційованого мутагенезу [23-25]. Однак всупереч очікуванням, TCGA не виявив таких закономірностей, хоча у курців було відзначено посилення специфічного патерну метилювання ДНК. Цікаво, що при цьому більшість РСМ мали мутації в генах NFE2L2 (NRF2) і TXNIP, що кодують білки, які пригнічують пошкоджуючий ефект вільних радикалів кисню при дії асоційованих з курінням канцерогенів [23, 24, 26]. Ці мутації часто визначаються при раку легені та пухлинах голови і шиї. Слід зазначити, що ризик їхнього утворення також асоційований з курінням. Однак прямого зв'язку між мутаціями NFE2L2 і/або TXNIP та статусом курця при РСМ не виявлено. Повторний аналіз вихідної когорти TCGA дав змогу ідентифікувати у курців нову ДНК- мутаційну сигнатуру, асоційовану з інактиву- ючими мутаціями в гені ERCC2, який кодує фермент репарації ДНК в зоні ексцизії нук- леотидів [27]. Ймовірно, інактивуючі мутації ERCC2 можуть бути драйверами сигнатур, специфічних для РСМ [28].

Не менш цікаві дані були отримані у відношенні ролі APOBEC - групи противірусних білків, які промотують деамінування цитозину і мутагенезу в окремих ланцюжках ДНК або мРНК. Серед різних варіантів генів сімейства APOBEC, найчастіше при солідних пухлинах реєструється гіперекс- пресія APOBEC3B [29]. Характерно, що при РСМ визначається істотно вища експресія APOBEC3B порівняно з іншими злоякісними пухлинами. Аналіз мутаційних патернів показав, що значна частка мутаційного навантаження пухлини пов'язана з APOBEC3B- опосередкованим мутагенезом [29, 30].

Ефект підвищеної експресії APOBEC3B може посилюватися при дії різних хімічних канцерогенів, промотуючих АРОВЕС3В-опо- средкований мутагенез за рахунок індукції формування одноланцюгових пошкоджень ДНК [27, 31]. Закономірно, що APOBEC-асо- ційовані мутаційні сигнатури характерні для МІРСМ, а також виявляються при МНІРСМ з високим ризиком прогресії в МІРСМ варіант [23, 32, 33]. Узагальнюючи представлені дані, можна сказати, що APOBEC-опосередкова- ний мутагенез може відігравати центральну роль у запуску геномної гетерогенності і прогресуванні РСМ [29].

При РСМ ідентифіковано кілька десятків генів (рис. 1), найчастіше мутують TP53 і IRS4 (частота мутацій яких варіює від 44% для TP53 до 2% для IRS4) [11, 24, 27]. Група дослідників проєкту TCGA провели повноек- зомне секвенування пухлин пацієнтів з РСМ, ідентифікували при цьому 39,312 соматичних мутацій (включаючи 38,012 точкових мутацій і 1,138 інсерцій/делецій), встановивши, що в середньому в межах однієї карциноми зустрічається 7,7, або 5,5 на Mb точкових мутацій [26, 30].

Таблиця 1. Найпоширеніші варіанти мутацій у клітинах м'язовонеінвазивного (МНІРСМ) і м'язовоінвазивного (МІРСМ) раку сечового міхура

ГЕН

ПРОДУКТ ГЕНА

МНІРСМ

МІРСМ

РЕГУЛЯТОРИ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

CDKN1A

Інгібітор 1A циклінзалежної кінази - пригнічує комплекс циклін- CDK2 або CDK4, обмежуючи прогресію клітинного циклу в Gl- фазі. Експресія гена контролюється пухлинним супресором -білком p53. Саме CDKN1A реалізує р53-залежну зупинку клітинного циклу в Gl-фазі при дії різних стресових стимулів.

CDKN2A

Інгібітор 2A циклінзалежної кінази - р16, пригнічує активність CDK4. Є стабілізатором білка супресора пухлинного росту p53, взаємодіє з MDM2, білком, відповідальним за деградацію p53. Насамкінець, зупиняє прогресію клітинного циклу в фазі G1.

RB1

Кодує білок ретинобластоми, онкосупресор, негативний регулятор клітинного циклу. Білок RB1 стабілізує конститутивний гетерохроматин, стимулює перехід в фазу G0. Активація відбувається при фосфорилюванні комплексом CDK3/циклін C. Активний RB1 взаємодіє з E2F1, репресуючи його транскрипцію, викликаючи зупинку клітинного циклу і вихід в фазу G0. Рекрутує и активує гістонові метилтрансферази SUV39H1, KMT5B и KMT5C, а також контролює триметилювання гістону H4 `Lys-20', модулюючи епігенетичний контроль експресії генів.

ТР53

Білок р53 відповідає на різні варіанти клітинного стресу, регулює експресію таргетних генів, викликаючи зупинку клітинного циклу, апоптоз, старіння, репарацію ДНК або зміну метаболізму. р53 стимулює транскрипцію інгібіторів CDK, зупиняючи клітинний цикл. Апоптоз запускається через стимуляцію експресії BAX і FAS або за рахунок репресії Bcl-2. Крім того, р53 індукує транскрипцію довгих некодуючих РНК - lincRNA-p21 і lincRNA-Mklnl, залучених у контроль апоптозу і клітинного циклу.

TERT

Теломеразоасоційований білок 2. Теломераза - РНК-полімераза, що підтримує довжину теломер за рахунок додавання повторів TTAGGG. Фермент складається з білка зі зворотною транскриптазною активністю і РНК-компонента, який є «шаблоном» для додавання теломерних повторів.

Регулятори міграції

RHOB

Rho-пов'язаний GTP-зв'язуючий білок RhoB - медіатор апоптозу в пухлинних клітинах, регулює адгезію трансформованих клітин

RHOА

Трансформуючий білок, мала ГТФаза, регулює міграцію клітин.

РЕГУЛЯТОРИ ТРАНСКРИПЦІЇ

ELF3

Епітелійспецифічний активатор транскрипції

ZFP36L1

Відноситься до генів ранньої відповіді. Регулює активацію транскрипції при дії факторів росту

KLF5

Транскрипційний активатор, асоційований з підвищенням проліферації і активності РНК-полімерази 2

NFE2L2

Білок, що кодує транскрипційний фактор, який регулює гени елементів антиоксидантної відповіді (ARE) і їх промотори

RXRA

Ретиноїдні X-рецептори - ядерні рецептори до стероїдних і тире- оїдних гормонів, регулятори транскрипції

Ферменти репарації ДНК

ERCC2

Продукт гена - білок XPD, компонент транскрипційного комплексу TFIIH, який регулює транскрипцію генів і репарацію пошкодженої ДНК.

РЕГУЛЯТОРИ РЕМОДЕЛЮВАННЯ ХРОМА ТИНУ

KDM6A

Лізин деметилаза 6А, каталізує деметилювання гістону Н3 (ген локалізований на Х-хромосомі)

AR1D1A

Компонент великого АТФ-залежного хроматинремоделюючого комплексу SNF/SWI, необхідного для транскрипційної активації генів, які в нормі репресовані.

BRWD1

Білок, що містить бромодомен і WD-повтори, регулює ремоделю- вання хроматину, залучений у контроль проліферації і апоптозу.

EP300

Гістонацетилтрансфераза P300, регулює транскрипцію через ремоделювання хроматину. Відіграє важливу роль у контролі проліферації і диференціювання клітин. Опосередковує цАМФ-ре- гуляцію за рахунок зв'язування з фосфорильованим білком CREB. Є коактиватором HIFla (фактора, індукованого гіпоксією 1-альфа) і сприяє стимуляції генів, індукованих гіпоксією, включаючи VEGF.

MBD1

Білок, що містить, метил-CpG-зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з метильованою ДНК, і може репресувати транскрипцію метильованих генів

MLL2

Гістонметилтрансфераза - метилює гістон Н3 у позиції Lys-4 (H3K4me), є частиною комплексу ASCOM, який є транскрипційним регулятором Я-глобуліну і генів естрогенових рецепторів. H3K4me є специфічною міткою для епігенетичної транскрипційної активації.

STAG2

Стромальний антиген, субодиниця когезивного комплексу, регулює поділ сестринських хроматид під час поділу клітини. Таргетна інактивація гена призводить до дефектів зчеплення хроматид і анеуплоїдії.

РЕЦЕПТОРНІ ТИРОЗИНКІНАЗИІ СИГНАЛЬНІ ШЛЯХИ

ERBB2

Член сімейства тирозинкіназних рецепторів до епідермального фактора росту (EGF). Цей білок не має домена, що зв'язує ліганд (фактор росту), але він тісно пов'язаний з іншими рецепторами, що зв'язують EGF, формуючи гетеродимер, який стабілізує зв'язування ліганда, підвищуючи кіназну активність і посилюючи сигнальний каскад із залученням мітогенактивованих протеїнкіназ і фосфоінозитол-3-кінази .

ERBB3

Цей мембранний білок містить лігандзв'язуючий домен, але не має активного кіназного домену. Для передачі сигналу необхідна гетеродимеризація з іншими членами родини рецепторів до EGF, що мають кіназною активністю. Гетеродимеризація призводить до активації сигнальних шляхів, що стимулюють проліферацію або диференціювання.

ERBB4

Рецепторна тирозинкіназа, зв'язує ліганди (неурегуліни і EGF) і забезпечує передачу сигналу всередину клітини. Мутації гена асоційовані з різними варіантами карцином.

FGFR3

Член сімейства рецепторів до фактора росту фібробластів (FGFR), включає три домени: зв'язуючий фактор росту, трансмембранний, цитоплазматичний тирозинкіназний. Цей рецептор може зв'язувати як кислий, так і основний FGF.

IRS4

Субстрат 4 інсулінового рецептора - цитоплазматичний білок, працює як посередник між різними рецепторами до факторів росту (включаючи IGF1R і FGFR1) і системою сигналізації мітогенакти- вуючих сигнальних шляхів, стимулюючи сигнальний шлях AKT1 і фосфорилювання BAD, забезпечуючи антиапоптогенний ефект.

TGFBR1

Рецептор 1-го типу до трансформуючого фактора росту Я, є се- рин/треоніновою кіназою, реалізує ефекти TGFЯ, бере участь в епітелій-мезенхімній трансформації через SMAD-незалежний сигнальний шлях.

TYRO3

Рецепторна тирозинкіназа, що активується продуктами TULP1 і GAS6, залучена в контроль виживання, проліферації і імунорегуля- ції. Активація TYRO3 стимулює РІ3-кіназу, AKT і транслокацію NF- kB в ядро, з посиленням транскрипції генів, регульованих NF-kB.

HRAS

ГТФаза, сигнальний трансдуктор, що опосередковує зв'язок між рецепторами до факторів росту і регуляторами транскрипції.

KRAS

ГТФаза, трансдуктор, стимулюючий онкогенні події за рахунок зниження транскрипції генів-супресорів пухлинного росту

PIK3CA

Каталітична a-субодиниця фосфоінозитол-3-кінази - елемента сигнального каскаду, взаємопов'язаного з AKT- і mTOR-сигналь- ними шляхами, і активуючого ріст, виживання, проліферацію та міграцію клітин.

TSC1

Продукт гена-супресора пухлинного росту - білок гамартін, стабілізує ГТФ-аза активуючий білок туберін. Комплекс гамартін- туберін пригнічує mTORCl-сигнальний каскад, який є ключовим регулятором анаболічного зростання клітин.

TXNIP

Тиоредоксинзв'язуючий білок, член сімейства арестину, відноситься до супресорів пухлинного росту. Пригнічує антиоксидантну функцію тиоредоксину, викликаючи накопичення активних радикалів кисню і оксидативний стрес. Регулює метаболізм клітини і стрес ендоплазматичного ретикулума.

Дані про гени представлені на основі інформації GeneCards®:

The Human Gene Database https://www.genecards.org/

Третій та четвертий стовпчики таблиці демонструють частоту мутацій при МНІРСМ та МІРСМ І і - не характерні; - визначаються рідко; - визначаються часто.

Аналіз генетичних альтерацій у поєднанні з клінічними даними, гістологічними характеристиками РСМ і результатами оцінки РНК експресії дав змогу встановити низку ключових для розвитку геноміки РСМ фактів. Виявилося, що близько половини (49%) всіх зразків мали мутації TP53, причому наявність цієї мутації була взаємовиключена з ампліфікацією (9%) або гіперекспресією (29%) MDM2 [11, 24]. Тобто за фактом в 76% зразків МІРСМ була знижена експресія ТР53. Більшість мутацій RB1 були інактивуючими та ніколи не поєднувалися з делеціями CDKN2A. Мутації PIK3CA були відносно частими, тоді як FGFR3-мута- ції визначалися лише в 12% випадків МІРСМ [21]. Крім вже відомих генетичних альтерацій, TCGA-проєкт ідентифікував залучення низки інших генів, альтерації яких мали клінічну значущість при РСМ. До них відносяться: MLL (27%), CDKN1A (14%), ERCC2 (12%), STAG2 (11%), RXR (9%), ELF3 (8%), NFE2L2 (8%), KLF5 (8%), TXNIP (7 %), FOXQ1 (5%), RHOB (5%), FOXA1 (5%), PAIP1 (5%), BTG2 (5%), ZFP36L1 (5%), RHOA (4%) і CCND3 (4%) [10, 23]. Мутації в деяких інших генах визначалися з відносно високою частотою (наприклад, 11% - CREBBP і MLL3, 9% - ATM, 7% - NF1, 6% - FBXW7), проте їх визнали статистично незначущими, оскільки кількість мутацій відповідала очікуваним випадковим подіям («шуму»), ймовірність розвитку яких пропорційна розмірам генів [24].

Низка мутацій мали пов'язані ознаки і виявлялися в парах: TP53 і RB1, STAG2 і FGFR3, MLL2 і NFE2L2, KDM6A і FGFR3, ERBB3 і ERBB4. Водночас мутації в деяких генах були взаємно виключаючі, наприклад, TP53 і будь-який варіант сімейства RAS генів, або RB1 і FGFR3 [18, 20, 23]. Інтегрований аналіз мутацій і даних про варіації кількості копій виявив кілька кластерів у яких найчастіше визначаються генетичні альтерації при РСМ (табл. 1). До них відносяться:

регулятори клітинного циклу (онкогени і гени-супресори пухлинного росту) [2, 9, 13, 35]

рецепторні тирозинкінази і елементи каскадів низхідних сигнальних шляхів [7, 10, 18, 19] регулятори ремоделювання хроматину, включаючи гістонмодифікуючі гени (89%) і компоненти SWI/SNF комплексу ремоделю- вання нуклеосом (64%) [21, 33, 34].

регулятори транскрипції, а також ферменти репарації ДНК [16, 17, 27, 28]

Деякі генетичні порушення є універсальними й визначаються як при МНІРСМ, так і при МІРСМ. Однак при цьому значна частина альтерацій має специфічні асоціації з інвазивністю РСМ. Крім мутацій, для РСМ характерні також часті варіації кількості копій генів, залучених в контроль клітинного циклу, апоптозу, сигнальних шляхів і ремо- делювання хроматину (табл. 2).

Таблиця 2. Зміна кількості копій різних генів при РСМ

Ампліфікації

Делеції

BCL2L1

Регулятор апоптозу

ARID1A

Регулятор ремоделювання хроматину

BEND3

Регулятор ремоделювання хроматину

CDKN2A

Регулятор клітинного циклу

BIRC3

Регулятор апоптозу

CREBBP

Регулятор ремоделювання хроматину

CCND1

Регулятор клітинного циклу

CCSER1

Регулятор клітинного циклу

CCNE1

Регулятор клітинного циклу

FHIT

Регулятор апоптозу

E2F3

Фактор елонгації

FOXQ1

Регулятор транскрипції

EGFR

Рецепторні тирозинкінази

IKZF2

Регулятор транскрипції

ERBB2

Рецепторні тирозинкінази

LRP1B

Регулятор міграції

FGFR3

Рецепторні тирозинкінази

NCOR1

Регулятор ремоделювання хроматину

GDI2

Регулятор міграції

PDE4D

Елемент сигналізації - контроль рівня цАМФ

MDM2

Регулятор клітинного циклу

PTEN

Елемент сигналізації - регуляція mTOR

MYC

Регулятор транскрипції

RB1

Контроль клітинного циклу

MYCL

Регулятор транскрипції

WWOX

Контроль клітинного циклу

PPARG

Регулятор транскрипції

PRKCI

Сигнальні шляхи

PVRL4

Зв'язок з матриксом

SOX4

Регулятор транскрипції

YWHAZ

Сигнальна трансдукція

ZNF703

Транскрипція

Згідно з результатами повноекзомного секвенування, при РСМ досить часто визначаються мутації ферментів, залучених у модифікацію хроматину [33]. Серед них інактивуючі мутації в гені деметилази гісто- на H3 лізин 27 (H3K27) - KDM6A (також відомому як UTX) [34, 35]. Частіше вони визначаються при МНІРСМ (32-43%), тоді як інактивуючі - в сімействі метилтрансферази гістона H3 в позиції лізину 4 (H3K4) MLL2 поширеніші при МІРСМ (19%) [26]. Причому мутації KDM6A і MLL2 взаємовиключені [11]. Передбачається, що мутації в цих генах знижують експресію РНК- полімерази, можливо це пов'язано з втратою диференційованого фенотипу, хоча ці дані зараз підтверджені тільки в експерименті [35].

Основні відмінності між МІРСМ і МНІРСМ стосуються інактивації TP53 і рівня ге- номної нестабільності [22, 25]. При МІРСМ мутації TP53 спостерігаються більш ніж в 50% випадків, але набагато рідше виявляється при МНІРСМ (20% пухлин). Це в основному стосується МНІРСМ високого ступеня злоякісності (T1G3) [22], що підкреслює роль ТР53 в розвитку МІРСМ. Інактивація RB1 та- кож частіше спостерігається при МІРСМ, що свідчить про тенденцію до асоціації мутацій RB1 і TP53 [8, 23]. Однак така закономірність не виявлена щодо інгібітора циклінзалежних кіназ (CDKN2A), що регулюють активність RB1, котрі виявляються як при МНІРСМ, так і в МІРСМ (50%) [29].

Активуючі мутації в промоторі теломе- рази (TERT1) характерні і для МНІРСМ, і для МІРСМ [35]. Вони реєструються в значній кількості пухлин, що робить даний вид мутацій зручним біомаркером для раннього виявлення рецидиву і може бути потенційною мішенню для обмеження пухлинної прогресії [36 ].

Таким чином, РСМ є захворюванням зі складним генетичним ландшафтом і гетерогенними молекулярними, морфологічними та клінічними характеристиками. Для нього характерні генетичні альтерації щодо регуляторів клітинного циклу (онкогени та гени- супресори пухлинного росту), рецепторних тирозинкіназ та елементів низхідних каскадів сигнальних шляхів, регуляторів ремоделю- вання хроматину, в тому числі регуляторів модифікації гістонів і компонентів SWI/ SNF комплексу ремоделювання нуклеосом, а також ферментів репарації ДНК. Вивчення генетичного ландшафту відіграло ключову роль у розробці концепції молекулярного типування та персоналізованої терапії РСМ.

REFERENCES

1. Sulaieva ON, Selesnov OO, Ponomarchuk RM, Stakhovskiy OE, Shapochka DO. Bladder cancer: risk factors and prognostic markers. Klin khir. 2019; 86(11): 59-64.

2. Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA. Bladder cancer.

Lancet. 2016; 388: 2796-810.

3. Blaveri E, Simko JP, Korkola JE, Brewer JL, Baehner

F, Mehta K. Bladder cancer outcome and subtype classification by gene expression. Clin Cancer Res. 2005; 11: 4044-55.

4. Bray F, Ferlay J, Soeijomataram I, Siegel RL, Torre LA,

Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6): 394-424.

5. Boormans JL, Zwarthoff EC, Black PC, Goebell PJ,

Kamat AM, Nawroth R. New horizons in bladder cancer research. Urol Oncol. 2019; 18: 1078-1439.

6. Knowles MA, Hurst CD. Molecular biology of bladder

cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat Rev Cancer. 2015; 15: 25-41.

7. Sulaieva ON, Stakhovskyi ЬE, Shapochka DO. Bladder

Cancer: Risk Factors and Prognostic Markers. Practical oncology. 2019, 2(4); 5-13.

8. Kim J, Akbani R, Creighton CJ, Lerner SP, Weinstein

JN, Getz G, Kwiatkowski DJ. Invasive bladder cancer: genomic insights and therapeutic promise. Clin Cancer Res. 2015; 21: 4514-24.

9. Kobayashi T. Understanding the biology of urothelial

cancer metastasis. Asian J Urol. 2016; 3(4): 211-22.

10. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive

molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014; 507: 315-22.

11. Chan KS, Espinosa I, Chao M, Wong D, Ailles L, Diehn

M. Identification, molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic targeting of human bladder tumor-initiating cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106(33):14016-14021. doi: 10.1073/pnas.0906549106

12. Nordentoft I, Lamy P, Birkenkamp-Demtroder K,

Shumansky K, Vang S, Hornsh0j H. Mutational context and diverse clonal development in early and late bladder cancer. Cell Rep. 2014; 7: 1649-63.

13. Miyake M, Owari T, Hori S, Nakai Y, Fujimoto K.

Emerging biomarkers for the diagnosis and monitoring of urothelial carcinoma. Res Rep Urol. 2018; 10: 251-261.

14. Shin K, Lim A, Odegaard JI, Honeycutt JD, Kawano

S, Hsieh MH, Beachy PA. Cellular origin of bladder neoplasia and tissue dynamics of its progression to invasive carcinoma. Nat Cell Biol. 2014; 16: 469-78.

15. Sjodahl G, Lovgren K, Lauss M, Patschan O, Gudjonsson

S, Chebil G. Toward a molecular pathologic classification of urothelial carcinoma. Am J Pathol. 2013;183:681-91.

16. Edward M. Messing Molecular Landscape of Non-Muscle

Invasive Bladder Cancer. Bladder Cancer. 2018; 4(1): 131-2.

17. di Martino E, L'Hote CG, Kennedy W, Tomlinson DC,

Knowles MA. Mutant fibroblast growth factor receptor 3 induces intracellular signaling and cellular transformation in a cell type- and mutation-specific manner. Oncogene. 2009; 28: 4306-16.

18. Hedegaard J, Lamy P, Nordentoft I, Algaba F, Heyer S,

Ulh0i BP. Comprehensive transcriptional analysis of early-stage urothelial carcinoma. Cancer Cell. 2016; 30: 27-42.

19. van Rhijn BW, Lurkin I, Radvanyi F, Kirkels WJ, van

der Kwast TH, Zwarthoff EC. The fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutation is a strong indicator of superficial bladder cancer with low recurrence rate. Cancer Res. 2001; 61: 1265-8.

20. McConkey DJ, Choi W, Dinney CP. New insights into

subtypes of invasive bladder cancer: considerations of the clinician. Eur Urol. 2014; 66: 609-10.

21. Lindgren D, Frigyesi A, Gudjonsson S, Sjцdahl G, Hallden

C, Chebil G. Combined gene expression and genomic profiling define two intrinsic molecular subtypes of urothelial carcinoma and gene signatures for molecular grading and outcome. Cancer Res. 2010; 70: 3463-72.

22. Lopez-Knowles E, Hernandez S, Kogevinas M, Lloreta

J, Amorцs A, Tardцn A, Carrato A, Kishore S, Serra C. The p53 pathway and outcome among patients with T1G3 bladder tumors. Clin Cancer Res. 2006; 12: 6029-36.

23. Weinstein J, Akbani R, Broom B. The Cancer Genome

Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014; 507: 315-22.

24. Matulay JT, Kamat AM. Advances in risk stratification

of bladder cancer to guide personalized medicine. F1000Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-1137.

25. Choi W, Ochoa A, McConkey DJ, Aine M, Hцglund M,

Kim WY, Real FX, Kiltie AE. Genetic Alterations in the Molecular Subtypes of Bladder Cancer: Illustration in the Cancer Genome Atlas Dataset. Eur Urol. 2017; 72(3): 354-65.

26. Plimack ER, Dunbrack RL, Brennan TA, Andrake MD,

Zhou Y, Serebriiskii IG, Slifker M. Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2015; 68: 959-67.

27. Van Allen EM, Mouw KW, Kim P, Iyer G, Wagle N, Al-

Ahmadie H, Zhu C, Ostrovnaya I, Kryukov GV Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov. 2014; 4: 1140-53.

28. Swanton C, McGranahan N, Starrett GJ, Harris RS.

APOBEC enzymes: mutagenic fuel for cancer evolution and heterogeneity. Cancer Discov. 2015; 5: 704-12.

29. Aine M, Eriksson P, Liedberg F, Sjodahl G, Hoglund

M. Biological determinants of bladder cancer gene expression subtypes. Sci Rep. 2015; 5: 10957.

30. Ansari AA, Park I, Kim I, Park S, Ahn SM, Lee JL.

Genomics of drug sensitivity in bladder cancer: an integrated resource for pharmacogenomic analysis in bladder cancer. BMC Med Genomics. 2018; 11: 88.

31. Dyrskjot L, Zieger K, Kruhoffer M, Thykjaer T, Jensen JL,

Primdahl H. A molecular signature in superficial bladder carcinoma predicts clinical outcome. Clin Cancer Res. 2005; 11: 4029-36.

32. Duenas M, Perez-Figueroa A, Oliveira C, Suarez-Cabrera

C, Sousa A, Oliveira P. Gene Expression Analyses in Non Muscle Invasive Bladder Cancer Reveals a Role for Alternative Splicing and Tp53 Status. Sci Rep. 2019; 9(1): 10362.

33. Gui Y, Guo G, Huang Y, Hu X, Tang A, Gao S. Frequent

mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat Genet. 2011; 43: 875-8.

34. Hurst CD, Alder O, Platt FM, Droop A, Stead LF, Bums

JE. Genomic subtypes of non-invasive bladder cancer with distinct metabolic profile and female gender bias in KDM6A mutation frequency. Cancer Cell. 2017; 32: 701-15.

35. Allory Y, Beukers W, Sagrera A, Flandez M, Marques M,

Marquez M. Telomerase reverse transcriptase promoter mutations in bladder cancer: high frequency across stages, detection in urine, and lack of association with outcome. Eur Urol. 2014;65:360-6

36. Borah S, Xi L, Zaug AJ, Powell NM, Dancik GM, Cohen SB. Cancer. TERT promoter mutations and telomerase reactivation in urothelial cancer. Science. 2015; 347: 1006-10.

Размещено на Allbest.ru


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены