Антисинтетазний синдром з позиції клінічного імунолога

Размещено на http://www.allbest.ru/

АНТИСИНТЕТАЗНИЙ СИНДРОМ З ПОЗИЦІЇ КЛІНІЧНОГО ІМУНОЛОГА

Ліщук-Якимович Х., Чоп'як В., Синенький О., Пукаляк Р.

Кафедра клінічної імунології та алергології, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького,

КНП ЛОР «Львівський обласний клінічний діагностичний центр»

КНП ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня»

Львів, Україна

Антисинтетазний синдром (АСС) - клініко-лабораторний синдром, що формується в хворих з ідіопатичною запальною міопатією (поліміозитом - ПМ або дерматоміозитом - ДМ) і характеризується розвитком інтерстиційної хвороби легень (ІХЛ), а саме синдрому фіброзуючого альвеоліту, резистентністю до традиційної глюкокортікоїдної терапії та наявністю міозит-специфічних аутоантитіл [1].

Згідно даних епідеміологічних досліджень спостерігається ріст захворюваності на ДМ/ПМ у всьому світі з тенденцією до переважання у країнах Південної Європи, але особливо це фіксується в Південній Європі порівняно із Північною [2]. В середньому частота розповсюдження ПМ/ДМ в людській популяції становить від 6 випадків на 100 000 населення, зокрема АСС0.6 - на 100 000 [3]. Гендерні особливості АСС складають співвідношення жінок та чоловіків - 2-3:1 [2]. Захворювання частіше розвивається у віці від 5 до 15 років і від 45 до 65 років, тому виокремлюють ювенільну форму і дерматоміозит дорослих [2,3]. Етіологія первинного дерматоміозиту залишається невідома. Вважають, що в основі розвитку захворювання лежить патологічна активація системи комплементу під дією антигенів (наприклад, інфекційних збудників або деяких лікарських препаратів) і наступне вивільнення прозапальних цитокінів, збільшують синтез молекул адгезії на ендотеліальних клітинах та індукують міграцію активованих лімфоцитів (В-клітин, CD4 + -Т-лімфоцитів, плазмоцитів) в перимізії та ендомізії [4].

Провідним клінічним проявом ПМ/ДМ є симетрична слабкість проксимальних відділів м'язів кінцівок, пов'язана з аутоімунним запаленням скелетної посмугованої м'язової тканини. Найтиповішими проявами є неможливість підвестись з ліжка, підняти голову з горизонтального положення через слабість м'язів шийного відділу. При ураженні м'язів глотки, гортані і верхньої третини стравоходу розвиваються дисфонія і дисфагія. У випадку ДМ спостерігаєтся кутанний синдром, геліотропний пара- орбітальний набряк, а також виражена сухість, лущення і тріщини на шкірі долонь, так звані «руки механіка» [1-3]. Ураження шкіри зазвичай передує появі м'язової слабкості або ж розвивається одночасно з нею. Шкірний висип може посилитися під дією ультрафіолетового випромінювання.

Виділяють атипові варіанти дерматоміозиту, коли відсутні ознаки запалення м'язової тканини (аміопатичний дерматоміозит) або є лабораторні маркери ушкодження м'язової тканини, але без м'язової слабкості (гіпоміопатичний варіант) [5].

Патологія легень - провідний компонент антисинтетазного синдрому, який є найбільш важким і прогностично несприятливим підтипом ПМ/ДМ [6] і, окрім міозиту, характеризується гострим початком, гарячкою, ураженням шкіри, феноменом Рейно, неерозивним артритом або артралгіями. Дебютує переважно у весняний період. Такі пацієнти зазвичай резистентні до традиційної терапії, у них високий ризик загострень на тлі зниження дози ГК [6,7].

Труднощі своєчасної діагностики СФА при ПМ/ДМ пов'язана з його схожістю до ідіопатічного фіброзуючого альвеоліту (ІФА).

Лабораторними патогномонічними ознаками АСС є виявлення міозит-специфічних антисинтетазних антитіл (анти Jo-1, анти-Мі-2, анти PL-7, анти PL-12, анти-SRP та і ін.), висока активність сироваткової креатинінфосфокінази (КФК), підвищення рівня креатиніну, а також ас- партатамінотрансферази, лактатдегідрогенази, альдолази, хоча рівень КФК підвищений не завжди. Наприклад, анти-Мі2 антитіла (до ядерної ДНК гелікази) виявляються в 10-20% пацієнтів з дерматоміозитом і асоціюються із сприятливим перебігом захворювання [6], а наявність анти- TIF і анти-ЫХР-2 антитіл - із ймовірністю паранеопластичного дерматоміозиту [8,9]. АнтиSRP антитіла характерні для некротизуючого аутоімуного міозиту [9].

Характерні для запальної міопатії зміни виявляють під час проведення інструментальних обстежень, а саме голкової електроміографії, яка дає можливість виявити локалізацію ураження, визначити ступінь порушення функції, стадію та характер патологічного процесу. Дане обстеження дає можливість контролювати ефективність призначеної терапії.

Комп'ютерна томографія високої роздільної здатності знімка використовується для виявлення пошкодження легеневої тканини.

МРТ - рання діагностика захворювання завдяки виявленню набряку м'язової тканини, в т.ч., ще до появи клінічних ознак хвороби.

Функціональні легеневі тести, зокрема спірометрія - найпростіший і найбільш поширений метод для виявлення порушень вентиляційної функції легень.

Морфологічні дослідження. В основі ПМ, ДМ, а також міозиту з включеннями лежать різні патогенетичні механізми. Так, дерматоміозит є комплемент-залежною мікроангіопатією, що веде до руйнування капілярів, підвищеної інфільтрації плазмою та запальними клітинами в перифасцикулярних просторах. Запалення є здебільшого периваскулярне, але може поєднуватись з перифасцикулярною атрофією м'язових волокон. Наявність перифасцикуляр- ної атрофії, навіть при відсутності запалення, підвищує ймовірність наявності дерматоміозиту [10].

При поліміозиті і спорадичних міозитах із включеннями в ендомізії спостерігаються множинні вогнища запалення, де виявляються CD8+ Т-клітини з експресією антигенів МНС-I, що розташовуються на поповерхні більшості волокон. Комплекс МНС-I і CD8 + характерний для поліміозиту та АСС.

Запальні зміни при міозиті з включеннями, як правило, більш помітні на початку захворювання. Надалі переважають дегенеративні зміни (наприклад, «окреслені» вакуолі, включення тубулофіламентів). Крім того, спорадичний міозит з включеннями відрізняється наявністю вакуоль з депозитами амілоїду, зазвичай розташованими всередині або поряд з вакуолями [9,10].

Нещодавно робоча група International Myositis Classification Criteria Project під егідою Американської колегії ревматологів (ACR) і Європейської антиревматичної ліги (EULAR) розроблені нові класифікаційні критерії дерматоміозиту та інших запальних міопатій на підставі обстеження 976 пацієнтів та 624 пацієнтів, які склали контрольну групу [11,12].

Нові класифікаційні критерії запальних міопатій (IMCCP, ACR, EULAR, 2016)

Примітка: * Якщо проведена біопсія, отриману суму необхідно помножити на 0,9 і додати до балів, отриманих при описі біопсії. При відсутності ураження шкіри біопсія обов'язкова. Висока ймовірність запальної міопатії, якщо загальний бал становить > 7,5 (> 8,7 при відсутності ураження шкіри) [11,12].

ідіопатична запальна міопатія антисинтетазний синдром

Основу лікування складають глюкокортикоїди (ГК) в адекватній дозі (не менше 1 мг / кг / добу) протягом щонайменше 2,5-3 міс. з повільним подальшим зниженням дози до підтримуючої [10]. Ранній початок лікування асоціюється з більш сприятливим прогнозом. До препаратів другого ряду належать імуносупресанти (метотрексат, азатіоприн, циклоспорин А, мофетилу мікофенолат). Препаратом вибору при розвитку інтерстиційного легеневого фіброзу є цикло- фосфамід (ЦФ) [13,14].

Представляють інтерес і особливості клінічного дебюту антисинтетазного синдрому з проявами СФА та синтезом міозитспецифічних антитіл на відміну від класичної маніфестації хвороби з кутанного або м'язового синдрому [14]. Наводимо власні спостереження хворого з антисинтетазним синдромом.

Пацієнт, 49 років, спостерігається на кафедрі клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького з 2009 року. Захворювання почалося із активних загальних симптомів (загальної слабкості, підвищеної стомлюваності, задишки, артралгій дрібних суглобів кистей, періодично виникала гарячка до 39°С).

В анамнезі: фотосенсибілізація з 2009 року з тенденцією до наростання. З'явились болі в суглобах, м'язах, гарячка; почастішали герпетичні висипання, розвинулися артрити дрібних суглобів кистей рук, втрата ваги, міалгії, ШОЕ 85 мм / год, ревматоідний фактор (РФ) 96 МО/мл (норма до 14), антицитрулінові антитіла (a-CCP) 21 Од/мл (норма < 7), 25-Гідроксивітамін D 16,4 нг/мл (норма >30).

Попередньо встановлено ревматоїдний артрит, проводилася терапія із застосуванням метотрексату 7,5 мг / тиждень, преднізолону 15 мг / добу з подальшим зменшенням дози до 5 мг/ добу, однак ефект був короткочасним. В 2011 р. самостійно припинив терапію через неефективність, при цьому утримувались суглобовий та міалгічний синдроми, стійкий субфебрилітет, ранкова скутість. У 2013 р. виявлені анемія (Hb 101 г/л), LE-клітини, антинуклеарні антитіла (АНА), що при відсутності ерозивного процесу на рентгенограмах кистей і стоп дозволило переглянути діагноз на користь системного червоного вовчака. Призначено преднізолон 40-30 мг/ добу, делагіл 250 мг/добу. На цьому тлі зберігалися загальна слабкість, міалгії, субфебрилітет. З 2014 р. - набряк обличчя, гомілок, наростання м'язової слабкості на фоні різкого підвищення рівня креатинінфосфокінази. З 2014 року - епізоди гарячки до 39,0-40,0°С та наростання проксимальної м'язової слабкості, задишка, з'явився параорбітальний набряк, еритема шкіри шиї, ділянки декольте, передпліч, феномен Рейно. При госпіталізації в 2015 р. виявивлено: кальцинат правої сідничної області та крепітацію в нижніх відділах обох легень. В аналізах крові - стійке збільшення рівня КФК до 466 Од / л (норма 39-308), АЛТ 365 Од / л, АСТ 206 Од / л, ЛДГ919 (норма 225-450), Hb 104 г / л, ШОЕ 45 мм / год, кріоглобуліни +3, РФ 96, АНА 9,6 ОД, цистатин C 1.88 мг/мл, С-реактивний протеїн 96,3 мг/л (норма до 5), низькомолекулярні циркулюючі імунні комплекси 372 ОД (норма до 115). Враховуючи високу лабораторну активність з включенням імунологічних показників, рекомендовано дообстеження сироваки на наявність міозит- специфічних антитіл (м'язево-скелетна панель «Polycheck», BIOCHECK, Germany), в якій було виявлено анти-0о-1 80,0 kU/l (норма до 4,5), PL-12 19 kU/l (норма до 4,5), PL-7 11 kU/l (норма до 4,5). При КТ грудної клітини визначалися поширені двосторонні дифузні інтерстиціальні зміни в нижніх відділах легень («матове скло»). ЖЄЛ 76%, DLCO 47%. Клініко-лабораторна картина відповідала діагнозу ДМ гострого перебігу з антисинтетазним синдромом. Проведена пульс-терапія: метипред 1000 мг в/в 5 днів у поєднанні з циклофосфаном в дозі 1000 мг 1 день, пероральна доза ГК підвищена до 60 мг / добу. На тлі терапії відзначалися зниження м'язової слабкості, зменшення задишки, тенденція до нормалізації рівня КФК і зниження рівня анти-0о 1-антитіл до 47,6 kU/l (норма до 4,5), PL-12 9,4 kU/l (норма до 4,5), PL-7 4,8 kU/l (норма до 4,5), низькомолекулярні циркулюючі імунні комплекси 160 ОД (норма до 115). При зниженні дози ГК до 20 мг / добу через 6 міс терапії спостерігалися невелике збільшення вмісту КФК до 890 Од /л, помірна м'язова слабкість на фоні негативної динаміки КТ легенів: консолідація фіброзних зон в базальних сегментах нижніх часток; утримуються ознаки «матового скла». Доза ГК знову підвищена до 40 мг/добу, циклофосфаміду - до 1200 мг / міс (по 600 мг на 2 тижні).

У 2019 р. при плановому обстеженні динаміка розцінена як позитивна (нормалізація рівня КФК і анти-0о-1-антитіл до 6,5 Од / л), але недостатня, так як зберігалися інтерстиційні зміни на зразок «матового скла», за даними КТ легень, наростали ознаки фіброзу (формування «стільникової легені»). До терапії доданий мофетил мікофенолат 500 мг / добу. До 2020 року стан залишається стабільним, утримується незначна крепітація в нижніх відділах легень, більше справа, задишка при помірному фізичному навантаженні. На КТ легень - зменшення інтерстійних змін. В даний час триває комбінована терапія з застосуванням глюкокортикостероїдів та мофетил мікофенолату.

Даний клінічний приклад об'єднує наявність класичного симптомокомплексу, характерного для антисинтетазного синдрому, із значущим порушенням в роботі імунної системи. Виявлені високі титри анти-0о-1-, PL-12 - PL-7-антитіл, рівень яких корелював з активністю легеневої патології, при цьому спостерігався ефект лікування (хоча і не цілковитий).

В західній літературі описані схожі випадки [14], коли у пацієнтів з прогресуючими змінами інтерстицію легеневої тканини, анти-Jo 1-анти- тіла не визначалися. Виходячи з цього, науковці заперечують загальноприйняту думку, що анти- Jo1 антитіла є прогностично несприятливими. Будучи предикторами ІХЛ, наявність анти-Jo^ антитіл може вказувати на позитивну відповідь на терапію та сприятливий прогноз[14].

У багатьох публікаціях останніх років описано менш виражене м'язове ураження у хворих з антисинтетазним синдромом. Так, Uzunhan Y і співавт. [15] вважають поганою прогностичною ознакою не лише серопозитивність за рахунок присутності антисинтетазних антитіл, але і низькі рівні КФК, а незначне зниження м'язової сили в поєднанні з синдромом фіброзуючого альвеоліту розцінюють як фактор ризику швид- копрогресуючої ІХЛ.

Антисинтетазний синдром залишається актуальною міждисциплінарною проблемою, обговорення якої із описом схожих клінічних випадків дасть можливість вчасної діагностики та терапії таких хворих.

ЛІТЕРАТУРА

1. Антелава О.А., Насонов Е.Л. (2013) Фенотипические особенности и клиническая неоднородность антисинтетазного синдрома. Соврем. ревматология, 3: 4146.

2. [Malik A, Hayat G, Kalia JS, Guzman MA. Idiopathic Inflammatory Myopathies: Clinical Approach and Management. Front Neurol. 2016;7:64. Published 2016 May 20. doi:10.3389/fneur.2016.00064].

3. [Marin FL, Sampaio HP. Antisynthetase Syndrome and Autoantibodies: A Literature Review and Report of 4 Cases. Am J Case Rep. 2019;20:1094-1103. Published 2019 Jul 25. doi:10.12659/AJCR.916178].

4. Dalakas MC. Inflammatory muscle diseases. N Engl J Med. 2015;372(18):1734-1747. doi:10.1056/NEJMra1402225

5. McGrath ER, Doughty CT, Amato AA. Autoimmune Myopathies: Updates on Evaluation and Treatment. Neurotherapeutics. 2018;15(4):976-994. doi:10.1007/s13311- 018-00676-2

6. Masiak A, Marzec M, Kulczycka J, Zdrojewski Z. The clinical phenotype associated with antisynthetase autoantibodies. Reumatologia. 2020;58(1):4-8. doi:10.5114/ reum.2020.93505

7. Hervier B, Uzunhan Y Inflammatory Myopathy- Related Interstitial Lung Disease: From Pathophysiology to Treatment. Front Med (Lausanne). 2020;6:326. Published 2020 Jan 17. doi:10.3389/fmed.2019.00326

8. Gonzalez-Bello Y Garcia-Valladares I, Reyes-Perez IV, et al. Myositis-Specific Antibodies and Myositis-Associated Antibodies in Patients With Idiopathic Inflammatory Myopathies From the PANLAR Myositis Study Group [published online ahead of print, 2020 Feb 20]. J Clin Rheumatol. 2020;10.1097/ RHU.0000000000001350. doi:10.1097/RHU.0000000000001350

9. Temmoku J, Sato S, Fujita Y et al. Clinical significance of myositis-specific autoantibody profiles in Japanese patients with polymyo- sitis/dermatomyositis. Medicine (Baltimore). 2019;98(20):e15578. doi:10.1097/MD.000000000001557

10. Tirelli C, Morandi V, Valentini A, et al. Multidisciplinary Approach in the Early Detection of Undiagnosed Connective Tissue Diseases in Patients With Interstitial Lung Disease: A Retrospective Cohort Study. Front Med (Lausanne). 2020;7:11. Published 2020 Feb 18. doi:10.3389/fmed.2020.00011

11. Leclair V, Lundberg IE. New Myositis Classification Criteria - What We Have Learned Since Bohan and Peter. Curr Rheumatol Rep. 2018;20:18. doi: 10.1007/s11926-018- 0726-4.

12. Bolko L, Gitiaux C, Allenbach Y Dermatomyosites Nouveaux anticorps, nou- velle classification [Dermatomyositis: new antibody, new classification]. Med Sci (Paris). 2019;35 Hors serie n° 2:18-23. doi:10.1051/ medsci/2019178

13. Glaubitz S, Zeng R, Schmidt J. New insights into the treatment of myositis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2020;12:1759720X19886494. Published 2020 Jan 8. doi:10.1177/1759720X19886494

14. Cavagna L, Trallero-Araguas E, Meloni F, et al. Influence of Antisynthetase Antibodies Specificities on Antisynthetase Syndrome Clinical Spectrum Time Course. J Clin Med. 2019;8(11):2013. Published 2019 Nov 18. doi:10.3390/jcm8112013

15. Hervier B, Uzunhan Y Inflammatory Myopathy- Related Interstitial Lung Disease: From Pathophysiology to Treatment. Front Med (Lausanne). 2020;6:326. Published 2020 Jan 17. doi:10.3389/fmed.2019.00326

АНТИСИНТЕТАЗНЫЙ СИНДРОМ С ПОЗИЦИИ КЛИНИЧЕСКОГО ИММУНОЛОГА

Лищук-Якимович К., ЧопякВ., Синенький О., ПукалякР.

Кафедра клинической иммунологии и аллергологии, Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Украина

КНП ЛОР «Львовский областной клинический диагностический центр»

КНП ЛОР «Львовская областная клиническая больница», Львов, Украина

Антисинтетазный синдром - это клинико-лабораторный синдром, который формируется у больных с идиопатической зажигательной миопатией и характеризуется развитием интерстициальной болезни легких, а именно синдрома фиброзирующий альвеолит, резистентностью к традиционной глюкокортикоидной терапии и наличием миозит-специфических аутоантител.

Представлено описание клинического случая диагностики антисинтетазного синдрома у пациента среднего возраста, который клинически проявился доминирующими в клинической картине тяжелым миалгическим синдромом, фотодерматозм, феноменом Рейно. Заболевание дебютировало кожным (гелиотропная эритема, эритематозные высыпания на коже верхней части туловища) и миалгическим симптомо-комплексом, лихорадкой с присоединением суставного синдрома, диагностировано поражение легких (пульмонит и инфильтраты). При иммунологическом тестировании выявлены анти-Jo-l, PL-12-, PL-7- антитела («Polycheck», BIOCHECK, Germany). По прошествии нескольких лет у пациента был установлен антисинтетазный синдром. Применение комбинированной пульс-терапии циклофосфаном и метилпреднизолоном, а также добавление высоких доз витамина D3 способствовало регрессированию поражения легких и уменьшению активности дерматомиозита.

Ключевые слова: антисинтетазные антитела (Jo-1, PL-12, PL-7), антисинтетазный синдром, диагностика, клинический случай.

АНТИСИНТЕТАЗНИЙ СИНДРОМ З ПОЗИЦІЇ КЛІНІЧНОГО ІМУНОЛОГА

Ліщук-ЯкимовичХ., Чоп'якВ., Синенький О., ПукалякР.

Кафедра клінічної імунології та алергології, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, КНП ЛОР «Львівський обласний клінічний діагностичний центр»

КНП ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня», Львів, Україна

Антисинтетазний синдром - це клініко-лабора- торний синдром, що формується в хворих з ідіопа- тичною запальною міопатією і характеризується розвитком інтерстиційної хвороби легень, а саме синдрому фіброзуючого альвеоліту, резистентністю до традиційної глюкокортікоїдної терапії та наявністю міозит-специфічних аутоантитіл.

Представлено опис клінічного випадку діагностики антисинтетазного синдрому у пацієнта середнього віку, який клінічно проявився важким міалгічним синдромом, фотодерматозом, феноменом Рейно. Захворювання дебютувало шкірним (геліотропна еритема, еритематозні висипання на шкірі верхньої частини тулуба) та міалгічним симптомокомплексами, гарячкою з приєднанням суглобового синдрому, а також ураження легень (пульмоніт та інфільтрати). При імунологічному тестуванні виявлені анти-Jo-l, PL-12 - PL-7-антитіла («Polycheck», BIOCHECK, Germany) . Протягом кількох років у пацієнта був встановлений діагноз антисинтетазний синдром. Застосування комбінованої пульс-терапії з використання цикло- фосфану і метилпреднізолону, а також доєднання високих доз вітаміну D3 сприяло регресуванню ураження легень та зменшенню активності дерматоміозиту.

Ключові слова: антисинтетазні антитіла (Jo-1, PL-12, PL-7), антисинтетазний синдром, діагностика, клінічний випадок.

ANTISYNTHETASE SYNDROME AND THE POSITION OF CLINICAL IMMUNOLOGIST

Lishchuk-Yakymovych Kh., Chopyak V., Synenkyi O., Pukalyak R.

Department of Clinical Immunology and Allergology, Danylo Halytskyi National Medical University

Municipal Non-Commercial Enterprise of Lviv Regional Council «Lviv Regional Clinical Diagnostic Center» Municipal Non-Commercial Enterprise of Lviv Regional Council “ Lviv Regional Clinical Hospital”, Lviv, Ukraine

Antisynthetase syndrome is a clinical and laboratory syndrome that develops in patients with idiopathic inflammatory myopathy and is characterized by the development of interstitial lung disease, namely fibrosing alveolitis syndrome, resistance to traditional corticoid therapy and the presence of myositis-specific antibodies.

We present a clinical case of an antisynthetase syndrome in a middle-aged patient who has presented severe myalgic syndrome, photodermatosis, Raynaud's phenomenon. The disease debuted with cutaneous (heliotropic erythema, erythematous rash on the skin of the upper torso) and myalgic symptoms, fever with next adding of the joint syndrome, as well as lung damage (pul- monitis and infiltrates). Immunological testing revealed anti-Jo-1, anti-PL-12-, anti-PL-7 antibodies («Polycheck», BIOCHECK, Germany). Since years, the patient has got the diagnosis of antisynthetase syndrome. The use of combined pulse therapy with cyclophosphamide and methylprednisolone, as well as the addition of high doses of vitamin D3 has contributed to the regression of lung damage and reduction of dermatomyositis activity.

Key words: antisynthetase antibodies (Jo-1, PL12, PL-7 ), antisynthetase syndrome, diagnostic, clinical case.

Размещено на Allbest.ru