Вітамін С при критичних станах: від експерименту до клініки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вітамін С при критичних станах: від експерименту до клініки

Чуклін С.М., Чуклін С.С.

Львівська обласна клінічна лікарня, м. Львів, Україна

Резюме

Вітамін С (аскорбінова кислота) відіграє важливу фізіологічну роль у численних метаболічних функціях. Він також є кофактором у синтезі важливих речовин, зокрема катехоламінів і вазопресину. Зниження рівня аскорбінової кислоти відзначено при різних захворюваннях і часто супроводжує тяжкий стан хворого. Метою цієї статті є огляд сучасних уявлень щодо застосування високих доз вітаміну С при критичних станах у хірургічних хворих. Для пошуку літературних джерел використовувалася база Medline на платформі Pubmed за ключовими словами: вітамін С, сепсис, шок, травма, опіки.

Ключові слова: вітамін С; фармакокінетика; фізіологічна роль; сепсис; шок; травма; опіки

Abstract

S.M. Chuklin, S.S. Chuklin

Lviv Regional Clinical Hospital, Lviv, Ukraine

Vitamin C in critical conditions: from bench to bedside (part 2)

Vitamin C (ascorbic acid) plays an important physiological role in numerous metabolic functions. It is also a cofactor in the synthesis of important substances, in particular catecholamines and vasopressin. A decrease in the level of ascorbic acid has been noted in various diseases, often accompanying the severity of the patient's state. The aim of this article is to review the current knowledge on the physiological role of vitamin C and the experimental evidences of its use in critically ill surgical patients. Medline database on the PubMed platform was used to search for the literature sources with key words: vitamin C, sepsis, shock, trauma, burns.

Keywords: vitamin C; pharmacokinetics; physiological role; sepsis; shock; trauma; burns

Резюме

Чуклин С.Н., Чуклин С.С.

Львовская областная клиническая больница, г. Львов, Украина

Витамин С при критических состояниях: от эксперимента к клинике (часть 2)

Витамин С (аскорбиновая кислота) играет важную физиологическую роль в многочисленных метаболических функциях. Он также является кофактором в синтезе важных веществ, в частности катехоламинов и вазопрессина. Снижение уровня аскорбиновой кислоты отмечено при различных заболеваниях и часто сопровождает тяжелое состояние больного. Целью этой статьи является обзор современных представлений о применении высоких доз витамина С при критических состояниях у хирургических больных. Для поиска литературных источников использовалась база Medline на платформе Pubmed по ключевым словам: витамин С, сепсис, шок, травма, ожоги. вітамін критичний стан

Ключевые слова: витамин С; фармакокинетика; физиологическая роль; сепсис; шок; травма; ожоги

Вступ

Концентрація вітаміну С (аскорбінової кислоти -- АК) часто є низькою при таких гострих захворюваннях, як інфаркт міокарда, гострий панкреатит, сепсис, тяжкі опіки та критичні стани загалом [1]. Зниження рівня АК є вторинним наслідком поєднання зменшеного споживання й абсорбції вітаміну С, збільшення метаболізму та розподілу, збільшення втрат сечі та окиснення АК надлишком вільних радикалів, що не містять оксигену, які виникають під час критичного стану [1]. З урахуванням безлічі механізмів дії АК застосування вітаміну С може сприяти покращенню лікування таких пацієнтів, забезпечивши успіх мультимодального підходу. Нещодавні клінічні випробування показали дуже цікаві результати та відновили значний інтерес до цієї стратегії лікування, яка досліджувалася десятиліттями. У 2004 році E. Crimi зі співавт. [2] виявили значне зниження рівня 28-денної смертності після того, як АК та вітамін Е були призначені пацієнтам у критичному стані в дозі до 500 мг/добу та 400 МО/добу відповідно. Через чотири роки B. Collier зі співавт. [3] проводили аналіз до та після введення АК та вітаміну Е 1000 МО тричі на день плюс 200 мг внутрішньовенного селену [3]. Автори повідомили про асоціацію зі зниженою смертністю, із вражаючим коефіцієнтом шансів 0,32

та скороченням перебування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) і в лікарні загалом. Багато рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) вивчали подібні дози і не змогли знайти позитивного впливу на клінічні результати у гетерогенної популяції критично хворих пацієнтів [4, 5]. Нещодавні фармакокінетичні дані, що підтримують введення більшої дози, можуть пояснити ці негативні результати. Час ініціації також може вплинути на висновки з огляду на результати, виявлені після швидкого початку лікування Collier зі співавт. [3].

Визначення дози вітаміну С

У критичних пацієнтів відмінність у часі, дозі та способі введення АК відіграє важливу роль, оскільки пряме видалення радикалів залежить від плазмової концентрації > 175 мг/л (1000 ммоль/л) [6]. Пероральний прийом не може підвищити концентрацію в плазмі до нормального рівня, оскільки транспортоване опосередковане ентеральне поглинання обмежене швидкістю і погіршується при критичному стані. Хворим на сепсис для корекції низького рівня АК у плазмі (тобто < 23 мкмоль/л) може знадобитися приблизно 6 г/добу вітаміну С, що в 30 разів перевищує загальну добову дозу для здорових людей [1]. Однак детальніше оптимальний підхід стосовно дозування ще вивчається. У нещодавньому фармакокінетичному дослідженні 20 пацієнтів із поліорганною недостатністю були рандомізовані в чотири групи, щоб отримувати 2 або 10 г/добу АК, що вводилася у вигляді болюсної інфузії двічі на день або тривалої інфузії протягом 48 год. Два грами на добу призводили до нормальних концентрацій у плазмі крові (29--50 мг/л), а 10 г/добу призводили до наднормальних концентрацій, а також до посиленої екскреції оксалату та метаболічного алкалозу [7]. Рекомендується розводити АК або в 0,9% хлориді натрію, або у 5% декстрозі перед уведенням і вводити не швидше ніж 250 мг/хв. Водночас кращою вважають швидкість інфузії 33 мг/хв, щоб запобігти можливим побічним діям -- непритомності, млявості, припливам, запамороченню та головному болю. Вирішити проблему дефіциту АК у пацієнтів, які отримують замісну ниркову терапію, також складно. Вітамін С може діалізуватися, і до 50 % дози АК може очищатися протягом 4-годинного сеансу гемодіалізу [8]. Ретроспективне дослідження тяжкохворих пацієнтів, яким проводили гемодіаліз, показало, що 87 % (13 з 15) мали дефіцит АК [9]. Тому оптимальна стратегія дозування у пацієнтів із нирковою недостатністю потребує подальшого вивчення [10].

Сама АК вивчалася при різних критичних станах (сепсис і септичний шок, гострий респіраторний дистрес-синдром, тяжкі опіки, травми та операції на серці), при різних режимах дозування (2--10 г/добу в/в), які іноді описані різними дослідниками як «низькі до високих доз». Параметри відстежування включали дні без вазопресорів та ШВЛ, показники недостатності органів, рівні біомаркерів, обсяги рідинної ресусцитації, виникнення післяопераційної фібриляції передсердь, гостру ниркову недостатність та інсульт, ризик інфікування, тривалість перебування у ВІТ і в лікарні та летальність [11--14].

У чотирьох випробуваннях вводили дозу, що перевищує 2 г/добу, теоретичний мінімум для поповнення. Перше РКД було проведено на початку 2002 року Nathens зі співавт. [15]: 1000 мг АК та 1000 МО а-токоферолу давали кожну годину назогастральним або орогастральним шляхом, за винятком першої дози АК, яку вводили внутрішньовенно. Після випадкового поділу 595 критичних хірургічних пацієнтів у ВІТ автори виявили значно знижену частоту поліорганної недостатності, а також зменшену тривалість ШВЛ. Різниці щодо смертності не було виявлено. У 2008 році M. Berger зі співавт. [16] випадковим чином призначали 200 пацієнтам 2700 мг аскорбату в коктейлі із селеном (540 мг), цинком (60 мг), вітаміном В (305 мг) та вітаміном Е (600 мг ентерально і 12,8 мг парентерально) і порівняли з контролем. Крім зменшення С-реактивного білка, біомаркера запалення, не виявлено впливу на клінічні переваги при загальному аналізі. Лише у підгрупі хворих із травмою визначено зменшення кіль-кості днів перебування у лікарні. У двох останніх РКД, M. Zabet зі співавт. [13] та A. Fowler зі співавт. [12], як монотерапію внутрішньовенно вводили високу дозу вітаміну С. Автори зробили таблицю для подальшого дослідження, незважаючи на значні методологічні обмеження. У першому випадку 28 набраних пацієнтів спочатку не давали достатньої потужності для оцінки 28-денної смертності, але автори виявили інші вражаючі результати. У групі плацебо померло 9 (64 %) з 14 пацієнтів, а 2 (14 %) з 14 померло після прийому АК у дозі 100 мг/кг/24 год внутрішньовенно [13]. Зважаючи на невеликий розмір вибірки, абсолютне зниження смертності на 50 %, ймовірно, завищене, але позитивний напрямок відзначається. Дослідження, проведене A. Fowler зі співавт. [12], було розроблено як випробування 1-ї фази для оцінки безпеки введення АК невеликій кількості пацієнтів: 8 пацієнтів отримували плацебо, 8 пацієнтів -- 50 мг/кг за 24 год протягом 96 год, 10 пацієнтів -- 200 мг/кг за 24 год у такі ж терміни. Було виявлено значне зниження показника SOFA, С-реактивного білка та прокальцитоніну. Однак із групи з 10 пацієнтів одного члени сім'ї перевели до іншого закладу, а іншого вилучили після діагностування сепсису та гемофагоцитарного синдрому. Аналіз про-водився за протоколом, а тому не включав цих пацієнтів, що в аналізі «намір -- сукупність» становили б 20 % пацієнтів. Тому ці результати слід трактувати обережно. Важливе і нещодавно проведене дослідження Marik зі співавт. [17]. У дослідженні автори проаналізували 47 пацієнтів із сепсисом із запропонованим лікуванням та 47 пацієнтів без нього. Додаткове лікування полягало у введенні вітаміну С по 1,5 г кожні 6 год протягом 4 діб, тіаміну 200 мг кожні 12 год протягом 4 діб та гідрокортизону 50 мг кожні 6 год протягом 7 діб. Це дозволило значно зменшити прояви органної дисфункції і смертність від 40,4 до 8,5 %. Тим не менше ці вражаючі результати слід тлумачити обережно, беручи до уваги малу кількість пацієнтів і ретроспективний аспект.

Нещодавно проведене дослідження H. de Grooth зі співавт. [7] оцінило чотири парентеральні режими поповнення АК (2 проти 10 г/добу; болюсне введення проти безперервної інфузії) протягом 48 год критичним хворим із поліорганною дисфункцією. У пацієнтів, які отримували 10 г АК на день, були надфізіологічні рівні АК і гіпероксалурія. Ці дані викликають занепокоєння щодо підвищеного ризику оксалатної нефропатії, що спостерігалося при застосуванні АК у високих дозах або тривалому прийомі при інших захворюваннях [18]. Цей теоретичний ризик оксалатної нефропатії протиставляється переважно заспокійливим даним про безпеку короткочасного введення АК у високих дозах [17].

Клінічні дослідження

Сепсис

За останні 3 десятиліття було опубліковано понад 100 клінічних випробувань, у яких не вдалося знайти нового терапевтичного підходу, який покращив би результат пацієнтів із тяжким сепсисом та септичним шоком [19]. Однак сепсис -- це, мабуть, найскладніше захворювання, яке відоме людині. Дійсно, S. Calvano зі співавт. продемонстрували, що ендотоксин змінює експресію понад 3700 унікальних генів у мононуклеарних клітинах [20]. Тому досить спрощено уявити, що блокування або зміна однієї молекули чи шляху матиме значущий вплив на патофізіологію сепсису. Щодо цього АК відрізняється від попередніх підходів, оскільки ця молекула має численні та різноманітні способи дії, спрямовані на кілька біологічних шляхів [11, 21, 22].

Клінічні дослідження показують, що всі хворі на сепсис мають низький рівень АК, причому у 40 % він на межі з «прихованою цингою» [1, 23]. Зважаючи на нездатність людини синтезувати АК та швидке виснаження запасів АК при сепсисі, логічно, що добавка АК була б корисною при сепсисі. Багато фізіологічних ролей АК важливі у пацієнтів із сепсисом. До них відносяться основні антиоксидантні властивості, виведення активних форм оксигену, поповнення інших найважливіших антиоксидантів організму -- вітаміну Е та глутатіону [24] та переваги для серцево-судинної системи, підтримка вироблення ендогенного норадреналіну, дофаміну та вазопресину [13]. Крім того, АК захищає від втрати епітеліальних та ендотеліальних бар'єрів та поліпшує функцію нейтрофілів, сприяє лімфоцитарній та нейтрофільній активності, одночасно послаблюючи нейтрофільний некроз та NETоз, які сприяють поліорганній недостатності [25]. Вітамін С також регулює клітинні реакції на стрес та гіпоксію, регулюючи HIF-1a (Hypoxia-inducible factor 1-alpha) [26], продукує епігенетичні модифікації NF-KB (nuclear factor-кВ) [27] завдяки його здатності деметилювати гістони [28], регулює експресію протизапальних та коагуляційних генів [28] та керує імунною системою і гомеостазом циркулюючих цитокінів плейотропними шляхами. Поєднання життєво важливих функцій АК та її виснаження при септичних станах виправдовує використання АК внутрішньовенно у високих дозах на ранніх фазах тяжкого сепсису та септичного шоку [29]. Вітамін С також впливає на септичних пацієнтів, більш уразливих щодо виникнення гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС). Цей вплив полягає у посиленні бар'єрної епітеліальної функції за допомогою клаудинів та оклюдинів, а також епігенетичному та транскрипційному посиленні білкових каналів, які регулюють кліренс альвеолярної рідини, таких як аквапорин-5, регулярний трансмембранний кістозний фіброз (CFTR -- cystic fibrosis transmembrane regular), епітеліальні натрієві канали (ENaC -- epithelial sodium channels) та Na/K-АТФази [30].

На сьогодні не існує великих рандомізованих контрольованих досліджень щодо АК при сепсисі та септичному шоці. У дослідженні I фази [12] 24 пацієнти ВІТ з тяжким сепсисом отримували плацебо, низькі дози (50 мг/кг на день) або високу дозу (200 мг/кг на день) парентеральної АК протягом чотирьох днів; було виявлено значне зниження показників SOFA та рівня С-реактивного білка у плазмі у групах, які лікувалися АК. У подвійному сліпому РКД у 28 дорослих хірургічних пацієнтів із септичним шоком було виявлено значно нижчу потребу у вазопресорах та швидшу їх відміну. На додаток до цього 28-денна смертність була значно нижчою при застосуванні АК порівняно з групою плацебо [13]. Найбільше РКД з АК на сьогодні -- це CITRIS-ALI, яке було опубліковано у 2019 році [31]. Це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе випробування включало 167 пацієнтів із сепсисом та ГРДС, які були рандомізовані для отримання 50 мг/кг АК кожні 6 год протягом 4 днів порівняно з плацебо. Було визначено статистично вірогідну різницю у 28-денній смертності, яка становила 29,8 % у групі АК проти 46,3 % у групі плацебо. Статистичний вплив на смертність зберігався до 60 днів після завершення дослідження. Найбільш різке зниження смертності відмічено в період інфузії високих доз АК. Крім того, у групі застосування високих доз АК відзначено сильну тенденцію до скорочення днів перебування на ШВЛ, зменшилась тривалість перебування у ВІТ і в лікарні загалом. Це випробування не виявило значного зниження показників SOFA, С-реактивного білка, тромбомодуліну або прокальцитоніну. Тим не менше ці біомаркери та показники не вимірювались у пацієнтів, яких швидко виписали з ВІТ (група, яка сильно змістилася до групи високих доз АК) або у тих пацієнтів, які померли (сильно змістилися до групи плацебо); це вказує на сильну упередженість селекції, що ускладнює інтерпретацію цих результатів. На сьогодні проводиться декілька інших РКД із застосуванням високих доз АК, такі як ASTER (NCT04291508), ORANGES (NCT03422159), ATESS (NCT03756220), LOVIT (NCT03680274), ACTS (NCT03389555), HYVCTTSSS (NCT03258684), VICTAS (NCT03335124). Проте у цих дослідженнях АК, як правило, вводиться в поєднанні з гідрокортизоном і вітаміном Bj.

Виявляється, що додавання кортикостероїдів та тіаміну надає синергетичний сприятливий ефект у поєднанні з АК (терапія HAT -- hydrocortisone, ascorbic acid, thiamine) [21, 22, 32]. Дійсно, попередні дані демонструють, що HAT-терапія може знизити захворюваність та смертність пацієнтів із сепсисом та септичним шоком [17, 33]. Те, що робить терапію HAT справді чудовою, -- це повна відсутність побічних ефектів [11, 21, 22]. Хоча деякі дослідники вважають, що АК є нефротоксичною [34, 35], ця думка є помилковою. У рекомендованому дозуванні терапія HAT значно знижує ризик гострого пошкодження нирок [17, 36]. У даний час низка рандомізованих контрольованих випробувань оцінює терапію HAT у різних популяціях хворих на сепсис [32, 37]. Багато хто вважатиме ці випробування остаточним доказом, за яким можна судити про користь терапії HAT. У дослідженні VITAMINS рандомізували 216 хворих на сепсис із септичним шоком [38]. При порівнянні НАТ-терапії з окремим уведенням гідрокортизону автори не знайшли різниці у тривалості вазопресорної терапії і в 90-денній летальності. Однак, хоча РКД вважається золотим стандартом, важливо усвідомити, що більшість РКД не повторюють реальний досвід; головним чином завдяки численним критеріям виключення, відібраній популяції пацієнтів і затримці у призначенні лікування. Зрештою, лікар сам повинен зважити сукупність доказів, перш ніж відмовитись від безпечного, дешевого та потенційно ефективного лікування.

Опіки

Попередні клінічні дослідження з АК при опіках були багатообіцяючими. У пацієнтів з опіками знакові випробування проведені H. Tanaka зі співавт. [39, 40]. Виявлено зменшені потреби в поповненні рідини, поліпшене співвідношення PaO2/FiO2 та скорочення тривалості ШВЛ від початку введення в перші 2 години після надходження масивної дози АК 66 мг/кг на годину, унаслідок чого в середньому для дорослої людини масою 70 кг виходить 110 г/добу. Уведення АК також зменшило потребу в рідині, набряк рани. Однак навіть якщо це дослідження претендувало на РКД, процес випадкового розподілу був передбачуваним і таким чином створив значне зміщення вибору. У ретроспективному огляді 40 пацієнтів з опіками > 20 % загальної площі тіла АК (66 мг/кг на годину) сприяла збільшенню виділення сечі та зменшенню потреби в рідині, але без жодних змін у частоті результатів чи гострої травми нирок [41]. Систематичний огляд літератури, що стосується антиоксидантів у пацієнтів з опіками [42], повідомив лише про одне РКД, проведене у 32 дітей, під час якого коктейль з вітаміну С, вітаміну Е та цинку покращив загоєння ран [43].

Збільшення витоку з капілярів є клінічною ознакою опікової травми. Він пов'язаний зі значною екстравазацією рідини та білка. Термін «повзучість рідини» було введено для опису явища, коли пацієнти з опіками часто отримують значно більше рідини при ресусцитації, ніж передбачалося, виходячи з розрахунків за формулою Parkland [44]. Цей надлишок рідини може призвести до ускладнень внаслідок набряку [45]. Пошкодження ендотелію, що призводить до підвищення проникності у пацієнтів з опіковими травмами, частково може бути опосередковане пероксидацією ліпідів, спричиненою АФК. Як антиоксидант, АК може застосовуватися для зменшення потреби в інфузії рідини при опіках [46, 47], зокрема колоїдів [48].

Одне з останніх досліджень показало, що введення АК хворим із тяжкими опіками (опіковий індекс > 15) у дозі 10 г у перші два дні після госпіталізації призводить до зменшення летальності [49].

Політравма і геморагічний шок

Існують поодинокі дослідження щодо ефективності застосування АК при тяжкій травмі. При проведенні антиоксидантної терапії 35 хворим із політравмою (Injury Severity Score > 16) шляхом пролонгованої інфузії (вітамін С 3000 мг/24 год і N-ацетилцистеїн 1200 мг/24 год) під час усього терміну перебування у ВІТ (в середньому 14--18 діб) було відзначено зниження тяжкості стану хворих, частоти сепсису і летальності [50]. Незважаючі на експериментальні дані із застосування АК при геморагічному шоці, клінічні дослідження не проводилися.

Вітамін С у кардіохірургії

Одне дослідження у пацієнтів при кардіохірургічних втручаннях показало, що доопераційне введення АК послаблює пригнічення надниркових залоз, спричинене етомідатом [51]. Таким чином, існує значний інтерес до використання АК для лікування гемодинамічно нестабільних пацієнтів [52].

Хоча в нещодавньому огляді було зроблено висновок про відсутність достатніх доказів на підтримку використання АК для зменшення ризику серцево-судинних захворювань або смертності серед загальної популяції, все більше даних свідчить про те, що він може бути корисним у пацієнтів з гострими коронарними синдромами або при хірургічних процедурах у кардіологічних хворих [53]. Кардіохірургія, екстракорпоральна мембранна оксигенація та гемодіаліз призводять до окиснювального стресу, який негативно впливає на ускладнення та смертність [54]. Здатність АК знешкоджувати реактивні види оксигену та збільшувати виробництво оксиду нітрогену за допомогою індукції ендотеліальної синтази оксиду нітрогену зробила його предметом інтересу як доповнення до серцево-судинної терапії [55]. В одному дослідженні кардіохірургічних пацієнтів, які перенесли штучний кровообіг, було встановлено статистично значуще зниження рівня АК у плазмі крові порівняно з доопераційними рівнями ще до початку штучного кровообігу. Це зниження рівня вітаміну С у плазмі тривало після штучного кровообігу принаймні шість днів [56]. У більшості досліджень періодичне введення АК також запобігало післяопераційній фібриляції передсердь [57]. Її ефекти призводять до скорочення тривалості перебування пацієнтів у стаціонарі та реанімації після кардіохірургічних операцій [57].

В інших дослідженнях, які вивчали вплив прийому АК на пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, яким робили коронарну реваскуляризацію, повідомлялось про поліпшення фракції викиду лівого шлуночка, мікроциркуляції та обмеження розміру інфаркту [58]. Одне нещодавнє РКД пацієнтів з інфарктом міокарда, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику, не показало значного зменшення розміру інфаркту або поліпшення фракції викиду на момент втручання з уведенням АК. Однак зниження фракції викиду лівого шлуночка між 7-15-м днями та 2-3-м міс., яке відмічене у контрольній групі, не спостерігалось у групі із застосуванням АК [59]. Автори цього дослідження припустили, що АК, можливо, зменшує реперфузійне пошкодження міокарда [59]. Окрім потенційного сприятливого впливу на мікроперфузію та захист міокарда, все більша кількість доказів свідчить про те, що введення АК може позитивно впливати на гемодинамічні параметри та прискорити відміну вазопресорів у тяжко хворих пацієнтів [17]. Цікаво, що деякі дані свідчать про те, що вплив АК на гемодинаміку може бути максимальним. Нещодавно опубліковане фармакокінетичне дослідження de Graoth зі співавт. [7] виявило лише мінімальне зниження частоти серцевих скорочень серед пацієнтів у критичному стані, рандомізованих на отримання 2 г/добу проти 10 г/добу АК. Однак лише група пацієнтів, яка отримала 2 г/добу АК, але не 10 г добу, мала клінічно важливе зниження потреби в норадреналіні протягом 48 год [7].

Існує мало клінічних досліджень в/в АК під час проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) при ішемії міокарда. Перипроцедурне пошкодження міокарда виникає приблизно при 15--35 % ЧКВ і коливається від очевидного клінічного інфаркту міокарда до помірного збільшення серцевих ферментів [60]. Це пов'язано зі збільшенням довгострокової смертності, рецидивуючим інфарктом та реваскуляризацією при наступному спостереженні. Перипроцедурне пошкодження міокарда може виникати внаслідок оклюзії бічних гілок поблизу місця втручання або через структурну та функціональну мікросудинну дисфункцію на нижньому відрізку обробленої артерії з постійним відтоком. Проведено два дослідження з АК у пацієнтів, яким виконано планову ЧКВ при стабільній стенокардії. S. Basili зі співавт. продемонстрували, що одноразова інфузія 1 г АК до проведення черезшкірної коронарної реперфузії значно покращила мікроциркуляторну перфузію із помітним зменшенням маркерів оксидаційного ураження [61]. Потенційний механізм кращої мікроциркуляторної перфузії завдяки АК -- це підвищена біодоступність NO. Вітамін С перешкоджає окисненню тетрагідробіоптерину (ВН4), кофактора NOS, який є високочутливим до окиснення. Коли BH4 окиснюється, активність ендотеліальної NOS стає незв'язаною, що призводить до утворення супероксиду замість NO, тим самим посилюючи окиснювальне ушкодження.

Аналогічно Z. Wang та його колеги продемонстрували, що 3 г АК в/в перед плановою черезшкірною коронарною реперфузією асоціювались із меншим пошкодженням міокарда [62]. Вітамін С, що вводився до ЧКВ, значно поліпшив мікроциркуляторну реперфузію, причому 79 % пацієнтів досягли перфузії міокарда III ступеня проти 39 % у контрольній групі [61].

S. Khan зі співавт. оцінили, що до 2020 року опубліковано тільки 8 повноцінних РКД стосовно застосування АК при ЧКВ [63]. Внутрішньовенна доза АК в основному була від 1 до 3 г, а в двох дослідженнях досягала 56 г. При цьому у хворих зменшувалися показники оксидаційного стресу, рівні медіаторів запалення і маркерів ендотеліальної дисфункції, покращувався індекс перфузії міокарда. Проте не було статистично значущого зменшення розміру інфаркту міокарда, частоти рестенозів коронарних артерій і покращення скоротливої здатності лівого шлуночка (за фракцією викиду).

Метааналізи з використання вітаміну С

Метааналіз, який включав 8 рандомізованих контрольованих досліджень, продемонстрував, що АК у дозі 2 г в/в, що введена до операції, значно знижує ризик фібриляції передсердь у пацієнтів, які перенесли кардіохірургічну операцію [57].

Чотири систематичні огляди та метааналізи нещодавно узагальнили дослідження АК у критичних пацієнтів [64--67]. Послідовним висновком досліджень у некардіохірургічних хворих на сепсис і/або дихальну недостатність було те, що введення в/в АК було пов'язано зі зменшеною потребою у підтримці вазопресорами, зменшенням тривалості ШВЛ та скороченням тривалості перебування у ВІТ, однак не було різниці в частоті гострої ниркової недостатності, смертності або тривалості перебування в лікарні.

A. Fowler зі співавт. у нещодавно опублікованому багатоцентровому дослідженні, не включеному у вищезазначені метааналізи, рандомізували 167 пацієнтів із сепсисом та гострим пошкодженням легень (ГПЛ), які перебували у ВІТ менше ніж 24 години, для отримання в/в інфузії АК (50 мг/кг) або плацебо кожні 6 годин протягом 96 годин [31]. Потрібно зазначити, що 65 % пацієнтів отримували кортикостероїди при вступі у дослідження. Дослідники не виявили суттєвих відмінностей між групами АК та плацебо в первинних кінцевих точках оцінки недостатності органів (SOFA) від вихідного рівня до 96 годин або в рівнях біомаркерів запалення (С-реактивний білок) та судинного пошкодження (тромбомодулін) через 168 годин. Однак пацієнти групи АК мали нижчий показник смертності протягом перших 96 годин (на той час був підрахований показник SOFA) порівняно з групою плацебо (~ 4 проти ~ 23 %) та меншу кількість днів перебування у ВІТ і лікарні. У цілому якість та кількість доказів щодо застосування тільки АК у критичних пацієнтів, особливо хворих на сепсис, залишаються недостатніми, і необхідні подальші дослідження.

H. Hemila і E. Chalker визначили дев'ять потенційно придатних досліджень, вісім з яких були включені в метааналіз [68] і об'єднали 685 пацієнтів. Автори встановили, що застосування АК скорочувало тривалість ШВЛ в середньому на 14 % (р = 0,00001). Однак між дослідженнями спостерігалася значна неоднорідність ефекту АК. Вітамін С виявився найбільш корисним для пацієнтів із найдовшою вентиляцією, що відповідає найбільшій тяжкості стану хворих. У п'яти випробуваннях, включаючи 471 пацієнта, при потребі вентиляції протягом 10 годин уведення АК у дозі 1--6 г/добу скорочувало час вентиляції в середньому на 25 % (р < 0,0001). Тому автори дійшли висновку, що під час подальших досліджень слід брати до уваги тяжкість хвороби і порівнювати різні дози АК.

В іншому метааналізі, що включав 1210 пацієнтів, було відзначено, що АК у дозі 3--10 г/добу знижувала смертність критично хворих, а низькі (< 3 г/добу) або високі (> 10 г/добу) дози не надавали подібного ефекту. Крім того, застосування АК асоціювалося зі зменшеною тривалістю вазопресорної підтримки та ШВЛ, але не впливало на потребу в інфузійній рідині або на виділення сечі протягом перших 24 годин [69].

Метааналіз, проведений у 2020 році, мав на меті переоцінити значення лікування АК у пацієнтів із сепсисом [70]. Були включені дані 10 досліджень (4 РКД та 6 ретроспективних досліджень) за участю 1671 пацієнта (495 у групі лікування АК і 1176 у контрольній групі). Вживання АК не зменшило ризик 28-денної, у ВІТ або стаціонарної смертності. Не було різниці в тривалості використання вазопресорів і тривалості перебування в лікарні. Ретроспективний метааналіз не зміг виявити сприятливий вплив АК у пацієнтів із сепсисом. Тому для уточнення ролі АК при сепсисі в майбутньому знадобляться високоякісні РКД.

Висновок

Вітамін С знову стає центром значного інтересу щодо його ролі в лікуванні тяжкохворих. Сучасні дані свідчать про те, що прийом АК може справляти різноманітний сприятливий вплив на пацієнтів, які перенесли хірургічні процедури на серці, під час інтенсивної терапії при травмах, опіках, для лікування сепсису. Короткочасні високі дози АК у відібраних пацієнтів можуть покращити гемодинамічні параметри, знизити потреби в рідині, зменшити частоту періопераційної фібриляції передсердь, зменшити потенційну смертність, пов'язану із сепсисом. Тому потрібні доповнення до зростаючої кількості досліджень, які ви-вчають роль АК для покращення результатів при критичних станах.

Список літератури

1. Carr A.C., Rosengrave P.C., Bayer S, et al. Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes. Crit. Care. 2017. Vol. 21. 300.

2. Crimi E., Liguori A., Condorelli M., et al. The beneficial effects of antioxidant supplementation in enteral feeding in critically ill patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anesth. Analg. 2004. Vol. 99. P. 857-863.

3. Collier B.R., Giladi A., Dossett L.A., et al. Impact of high dose antioxidants on outcomes in acutely injured patients. J. Parenter. Enteral. Nutr. 2008. Vol. 32. P. 384-388.

4. Schneider A., Markowski A., Momma M., et al. Tolerability and efficacy of a low-volume enteral supplement containing key nutrients in the critically ill. Clin. Nutr. 2011. Vol. 30. P. 599-603.

5. Beale R.J., Sherry T., Lei K., et al. Early enteral supplementation with key pharmaconutrients improves Sequential Organ Failure Assessment score in critically ill patients with sepsis: outcome of a randomized, controlled, double-blind trial. Crit. Care Med. 2008. Vol. 36. P. 131-144.

6. Jackson T.S., Xu A., Vita J.A., Keaney J.F. Jr. Ascorbate prevents the interaction of superoxide and nitric oxide only at very high physiological concentrations. Circ. Res. 1998. Vol. 83. P. 916-922.

7. de Grooth H.J., Manubulu-Choo W.P., Zandvliet A.S., et al. Vitamin C Pharmacokinetics in Critically Ill Patients: A Randomized Trial of Four IV Regimens. Chest. 2018. Vol. 153. P. 1368-1377.

8. Fehrman-Ekholm I., Lotsander A., Logan K., et al. Concentrations of vitamin C, vitamin B12 and folic acid in patients treated with hemodialysis and on-line hemodiafiltration or hemofiltration. Scand. J. Urol. Nephrol. 2008. Vol. 42. P. 74-80.

9. Kamel A.Y., Dave N.J., Zhao V.M., et al. Micronutrient Alterations During Continuous Renal Replacement Therapy in Critically Ill Adults: A Retrospective Study. Nutr. Clin. Pract. 2018. Vol. 33. P. 439-446.

10. Honore P.M., De Bels D., Kugener L., et al. Dosing adjuvant vitamin C in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy: We are not there yet! Crit. Care. 2019. Vol. 23. 5.

11. Oudemans-van Straaten H.M., Spoelstra-de Man A., de WaardM.C. Vitamin Crevisited. Crit. Care. 2014. Vol. 18. 460.

12. Fowler A.A. 3rd, Syed A.A., Knowlson S., et al. Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing: Phase 1 safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J. Transl. Med. 2014. Vol. 12. 32.

13. Zabet M.H., Mohammadi M., Ramezani M., Khalili H. Effect of high-dose ascorbic acid on vasopressor's requirement in septic shock. J. Res. Pharm. Pract. 2016. Vol. 5. P. 94-100.

14. Ahn J.H., Oh D.K., Huh J.W., et al. Vitamin C alone does not improve treatment outcomes in mechanically ventilated patients with severe sepsis or septic shock: a retrospective cohort study. J. Thorac Dis. 2019. Vol. 11. P. 1562-1570.

15. Nathens A.B., Neff M.J., Jurkovich G.J., et al. Randomized, prospective trial of antioxidant supplementation in critically ill surgical patients. Ann. Surg. 2002. Vol. 236. P. 814-822.

16. Berger M.M., Soguel L., Shenkin A., et al. Influence of early antioxidant supplements on clinical evolution and organ function in critically ill cardiac surgery, major trauma, and subarachnoid hemorrhage patients. Crit. Care. 2008. Vol. 12. R101.

17. Marik P.E., Khangoora V., Rivera R., et al. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017. Vol. 151. P. 1229-1238.

18. Lamarche J., Nair R., Peguero A., Courville C. Vitamin C- induced oxalate nephropathy. Int. J. Nephrol. 2011. Vol. 2011. 146927.

19. Artenstein A.W., Higgins T.L., Opal S.M. Sepsis and scientific revolutions. Crit. Care Med. 2013. Vol. 41. P. 2770-2772.

20. Calvano S.E., Xiao W., Richards D.R., et al. A network- based analysis of systemic inflammation in humans. Nature. 2005. Vol. 437. P. 1032-1237.

21. Marik P.E. Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HATtherapy) for the treatment of sepsis. Focus on ascorbic acid. Nutrients. 2018. Vol. 10. 1762.

22. Marik P.E. Vitamin C for the treatment of sepsis: The scien - tific rationale. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 189. P. 63-70.

23. Marik P.E., Hooper M.H. Doctor-your septic patients have scurvy! Crit. Care. 2018. Vol. 22. 23.

24. Kashiouris M.G., L'Heureux M., Cable C.A., et al. The Emerging Role of Vitamin C as a Treatment for Sepsis. Nutrients. 2020. Vol. 12. 292.

25. Abrams S.T., Morton B., Alhamdi Y., et al. A novel assay for neutrophil extracellular trap formation independently predicts disseminated intravascular coagulation and mortality in critically ill patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019. Vol. 200. P. 869-880.

26. May J.M., Harrison F.E. Role of vitamin C in the function of the vascular endothelium. Antioxid. Redox Signal. 2013. Vol. 19. P. 2068-2083.

27. Fisher B.J., Seropian I.M., Kraskauskas D., et al. Ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Crit. Care Med. 2011. Vol. 39. P. 1454-1460.

28. Burchfield J.S., Li Q., WangH.Y., WangR.F. JMJD3as an epigenetic regulator in development and disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2015. Vol. 67. P. 148-157.

29. Oudemans-van Straaten H.M., Elbers P.W.G., Spoelstrade Man A.M.E. How to give vitamin C a cautious but fair chance in severe sepsis. Chest. 2017. Vol. 151. P. 1199-1200.

30. Fisher B.J., Kraskauskas D., Martin E.J., et al. Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2012. Vol. 303. L20-32.

31. Fowle A.A., Truwit J.D., Hite R.D., et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019. Vol. 322. P. 1261-1270.

32. Moskowitz. A., Andersen L.W., Huang D, et al. Ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine in sepsis: A review of the biologic rationale and the present state of clinical evaluation. Crit. Care. 2018. Vol. 22. 283.

33. Kim W.Y., Jo E.J., Eom J.S., et al. Combined vitamin C, hydrocortisone, and thiamine therapy for patients with severe pneumonia who were admitted to the intensive care unit: propensity score-based analysis of a before-after cohort study. J. Crit. Care. 2018. Vol. 47. P. 211-218.

34. Rubin R. Wide Interest in a Vitamin C Drug Cocktail for Sepsis Despite Lagging Evidence (Medical New Release). JAMA. 2019. Vol. 322. P. 291-293.

35. Khoshnam-Rad N, Khalili H. Safety of vitamin C in sepsis: a neglected topic. Curr. Opin. Crit. Care. 2019. Vol. 25. P. 329-333.

36. Moskowitz. A., Anderson L.W., Cocchi M.N., et al. Thiamine as a renal protective agent in septic shock: A secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017. Vol. 14. P. 737-741.

37. Hager D.N., Hooper M.H., Bernard G.R., et al. The Vitamin C, Thiamine and Steroids in Sepsis (VICTAS) Protocol: a prospective, multi-center, double-blind, adaptive sample size, randomized, placebo-controlled, clinical trial. Trials. 2019. Vol. 20. 197.

38. Fujii T., LuethiN., Young P.J., et al. Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock: The VITAMINS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. Vol. 323. P. 423-431.

39. Tanaka H., Lund T., Wiig H., et al. High dose vitamin C counteracts the negative interstitial fluid hydrostatic pressure and early edema generation in thermally injured rats. Burns. 1999. Vol. 25. P. 569-574.

40. Tanaka H., Matsuda T., Miyagantani Y., et al. Reduction of resuscitation fluid volumes in severely burned patients using ascorbic acid administration: a randomized, prospective study. Arch. Surg. 2000. Vol. 135. P. 326-331.

41. Kahn S.A., Beers R.J., Lentz C.W. Resuscitation after severe burn injury using high-dose ascorbic acid: a retrospective review. J. Burn. Care Res. 2011. Vol. 32. P. 110-117.

42. Adjepong M., Agbenorku P., Brown P., Oduro I. The role of antioxidant micronutrients in the rate of recovery of burn patients: a systematic review. Burns Trauma. 2016. Vol. 4. 18.

43. Barbosa E., Faintuch J., Machado Moreira E.A., et al. Supplementation of vitamin E, vitamin C, and zinc attenuates oxidative stress in burned children: a randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study. J. Burn. Care Res. 2009. Vol. 30. P. 859-866.

44. Saffle J.I. The phenomenon of „fluid creep” in acute burn resuscitation. J. Burn Care Res. 2007. Vol. 28. P. 382-395.

45. Saffle J.R. Fluid Creep and Over-resuscitation. Crit. Care Clin. 2016. Vol. 32. P. 587-598.

46. Rizzo J.A., Rowan M.P., Driscoll I.R., et al. Vitamin C in Burn Resuscitation. Crit. Care Clin. 2016. Vol. 32. P. 539-546.

47. Cartotto R., Greenhalgh D.G., Cancio C. Burn State of the Science: Fluid Resuscitation. J. Burn Care Res. 2017. Vol. 38. e596-604.

48. Nagel S.S., Radu C.A., Kremer T., et al. Safety, Pharmacodynamics, and Efficacy of High-Versus Low-Dose Ascorbic Acid in Severely Burned. Adults J. Burn Care Res. 2020. Vol.41. P. 871-877.

49. Nakajima M., Kojiro M., Aso S., et al. Effect of high-dose vitamin C therapy on severe burn patients: a nationwide cohort study. Crit. Care. 2019. Vol. 23. 407.

50. Sandesc M., Florin R.A., Bedreag O.H., et al. Analysis of oxidative stress-related markers in critically ill polytrauma patients: An observational prospective single-center study. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2018. Vol. 18. P. 191-197.

51. Das D., Sen C., Goswami A. Effect of Vitamin C on adrenal suppression by etomidate induction in patients undergoing cardiac surgery: A randomized controlled trial. Ann. Card. Anaesth. 2016. Vol. 19. P. 410-417.

52. Carr A.C., Shaw G.M., Fowler A.A., Natarajan R. Ascorbate- dependent vasopressor synthesis: a rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Crit. Care. 2015. Vol. 19. 418.

53. Moser M.A., Chun O.K. Vitamin C and Heart Health: A Review Based on Findings from Epidemiologic Studies. Int. J. Mol. Sci.

2016. Vol. 17. E1328.

54. McDonald C.I., Fraser J.F., Coombes J.S., Fung Y.L. Oxidative stress during extracorporeal circulation. Eur J. Cardiothorac. Surg. 2014. Vol. 46. P. 937-943.

55. Wilson J.X. Mechanism of action of vitamin C in sepsis: ascorbate modulates redox signaling in endothelium. Biofactors. 2009. Vol. 35. P. 5-13.

56. Rodemeister S., Duquesne M., Adolph M., et al. Massive and long-lasting decrease in vitamin C plasma levels as a consequence of extracorporeal circulation. Nutrition. 2014. Vol. 30. P. 673-678.

57. Hu X., Yuan L., Wang H., et al. Efficacy and safety of vitamin Cfor atrialfibrillation after cardiac surgery: A meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Int. J. Surg.

2017. Vol. 37. P. 58-64.

58. Valls N., Gormaz J.G., Aguayo R., et al. Amelioration of persistent left ventricular function impairment through increased plasma ascorbate levels following myocardial infarction. Redox Rep. 2016. Vol. 21. P. 75-83.

59. Ramos C., Brito R., Gonz lez,-Montero J., et al. Effects of a novel ascorbate-based protocol on infarct size and ventricle function in acute myocardial infarction patients undergoing percutaneous coronary angioplasty. Arch. Med. Sci. 2017. Vol. 13. P. 558-567.

60. Delafontaine P., Anwar A. Vitamin C and percutaneous coronary intervention. Jacc. Cardiovasc. Interv. 2010. Vol. 3. P. 230-232.

61. Basili S., Tanzilli G., Mangieri E., et al. Intravenous ascorbic acid infusion improves myocardial perfusion grade during elective percutaneous coronary intervention: Relationship with oxidative stress markers. Jacc. Cardiovasc. Interv. 2010. Vol. 3. P. 221-229.

62. Wang Z.J. The effect of intravenous vitamin C infusion on periprocedural myocardial injury for patients undergoing elective percutaneous coronary intervention. Can. J. Cardiol. 2014. Vol. 30. P. 96-101.

63. Khan S.A., Bhattacharjee S., Ghani M.O.A., et al. Vitamin C for Cardiac Protection during Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2020. Vol. 12. E2199.

64. Zhang M., Jativa D.F. Vitamin C supplementation in the critically ill: a systematic review and meta-analysis. SAGE Open Med.

2018. Vol. 6. P. 1-12.

65. Hemila H., Chalker E. Vitamin C can shorten the length of stay in the ICU: a meta-analysis. Nutrients. 2019. Vol. 11. 708.

66. Putzu A., Daems A.M, Lopez-Delgado J.C., et al. The effect of vitamin C on clinical outcome in critically ill patients: a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials. Crit. Care Med. 2019. Vol. 47. P. 774-783.

67. Langlois P.L., Manzanares W., Adhikari N.K.J, et al. Vitamin C administration to the critically ill: a systematic review and meta-analysis. J. Parenter Enteral. Nutr. 2019. Vol. 43. P. 335346.

68. Hemila H, Chalker E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: a meta-regression analysis. J. Intensive Care. 2020. Vol. 8. 15.

69. Wang Y., Lin H., Lin B., Lin J. Effects of different ascorbic acid doses on the mortality of critically ill patients: a meta-analysis. Ann. Intensive Care. 2019. Vol. 9. 58.

70. Wei X., Wang Z., Liao X., et al. Efficacy of vitamin C in patients with sepsis: An updated meta-analysis. Eur J. Pharmacol. 2020. Vol. 868. 172889.

Размещено на Allbest.ru