Физиология обмена магния и применение магнезии в интенсивной терапии (часть 2)

Размещено на http://allbest.ru

Харьковская медицинская академия последипломного образования

КНП «Харьковская клиническая больница скорой и неотложной помощи им. проф. А.И. Мещанинова»

Харьковского городского совета

Физиология обмена магния и применение магнезии в интенсивной терапии (часть 2)

Курсов С.В., Никонов В.В., Белецкий А.В.,

Феськов А.Э., Скороплет С.Н.

г. Харьков, Украина

Резюме

Во второй части обзора рассматриваются аспекты изменений магниевого обмена в условиях тяжелого стресса, механизмы антистрессорной защиты организма с участием магния, особенности участия магния в водно-электролитном обмене на уровне клетки, противовоспалительный эффект магния и роль магния в процессах детоксикации организма при острых отравлениях некоторыми ядами.

Основные механизмы магниевой защиты организма заключаются в подавлении механизмов окислительного стресса за счет ограничения продукции стрессовых гормонов, ограничения поступления в клетки ионизированного кальция и натрия с уменьшением тяжести трансминерализации и задержки натрия в организме, в подавлении действия факторов, инициирующих развитие воспаления, и в уменьшении продукции провоспалительных медиаторов, в блокировании и защите глутаматных рецепторов. антистрессорный детоксикация терапия магний

Магнезиальная терапия может способствовать сохранению эффективной энергетической продукции в организме при критических состояниях за счет поддержания функционирования Na+/K+-АТФазы, поддержания работы Na+/H+-зксченджера, способствуя уменьшению тяжести клеточного ацидоза. Обсуждаются механизмы функционирования и назначение натриево-магниевого антипорта.

Гипертонические растворы магния сульфата вводят в высоком темпе для создания эффекта быстрой малообъемной жидкостной ресусцитации, исключая тем самым опасные эффекты тяжелой гиперхлоремии и гипернатриемии, которые возникают при использовании гипертонических растворов натрия хлорида.

В токсикологии препараты магния используются для защиты организма при воздействии тяжелых металлов, фосфорорганических соединений. Они также способствуют уменьшению тяжести окислительного стресса, который создают тяжелые металлы, препятствуют избыточной продукции эндогенного монооксида углерода и ограничивают свободнорадикальные повреждения при его патологическом воздействии. При детоксикации магний предупреждает истощение антиоксидантной системы, способствуя сохранению в клетках достаточного уровня глутатиона и других антиоксидантов.

Ключевые слова: магний; водно-электролитный обмен; гипомагниемия; интенсивная терапия; магнезиальная терапия; стресс; воспаление; интоксикация; свободнорадикальное окисление; обзор

Введение

В первой части обзора были освещены вопросы, касающиеся содержания магния в организме, его биохимической роли во множественных процессах обмена веществ, приведены методы определения концентрации магния в биологических жидкостях организма и основные причины формирования гипомагниемии и гипермагниемии.

Целью нового этапа работы является оценка роли магния в механизмах защиты организма от повреждения в условиях тяжелого стресса, воспаления, интоксикации и других неблагоприятных факторов, ассоциированных с многочисленными патологическими состояниями.

Материалы и методы. Детально были изучены результаты современных клинических исследований, посвященных выяснению роли магния в организме человека и животных, особенностей обмена магния, влияния магния на течение патологических процессов и возможности интенсивной терапии с использованием препаратов магния. Анализ проведен на основании изучения и систематизации последней информации, представленной в Интернете на специализированных сайтах для профессионалов в области медицины.

Результаты

При анализе информации мы прежде всего обратили внимание на влияние магния на механизмы стресса и стрессорные повреждения, поскольку именно эти аспекты являются наиболее актуальными для медицины неотложных состояний. Регуляция баланса магния изучена недостаточно.

Однако сообщалось о гипомагниемии у пациентов в клинических ситуациях, когда повышен уровень циркулирующих катехоламинов, включая пациентов с острым инфарктом миокарда; у больных, переносящих кардиохирургические операции; в результате стресс-тестов на инсулининдуцированную гипогликемию.

В условиях инфузий адреналина и р2-адренергического агониста сальбутамола концентрация магния в плазме достоверно снижалась. В течение 1 часа после прекращения инфузии адреномиметиков концентрация магния в плазме к исходной не возвращалась. Уровень глюкозы в плазме крови в условиях инфузии адреналина значительно повышался, и при этом не было констатировано изменений содержания в плазме инсулина. Таким образом, предполагается, что адренергическая стимуляция способствует переходу магния из плазмы во внутриклеточный компартмент без участия инсулина [1]. Было показано, что острый стресс связан со снижением концентрации магния в плазме крови и увеличением его потерь с мочой [2].

Стресс усиливает выброс катехоламинов и кортикостероидов, которые увеличивают выживаемость животных, когда их жизни угрожает опасность. Когда существует дефицит магния, стресс увеличивает риск сердечно-сосудистого поражения, включая гипертензию, цереброваскулярные и коронарные спазмы и окклюзии, аритмии и внезапную сердечную смерть. В богатых обществах серьезный дефицит магния в пище встречается нечасто, но дисбаланс в питании, такой как высокое потребление жира и/или кальция, может усилить недостаток магния, особенно в условиях стресса. Адренергическая стимуляция липолиза может усилить дефицит магния за счет образования комплекса магния с высвобожденными жирными кислотами. Низкое соотношение М^/Са ассоциировано с увеличением высвобождения катехоламинов, что снижает уровень магния в тканях, особенно в миокарде. Стресс также способствует избыточному высвобождению или образованию факторов, синтезирующихся в результате метаболизма жирных кислот (тромбоксан) и эндотелинов, которые обладают сосудосуживающим действием и индуцируют агрегацию тромбоцитов, чаще всего через увеличение соотношения тромбоксана В2 и простагландина 12 (ТхВ2Д^12), усиливая внутрисосудистую коагуляцию крови. Низкое соотношение Mg/Са также напрямую способствует ускорению свертывания крови, что усиливается избытком липидов через их мобилизацию во время адренергического липолиза.

Жирные кислоты, образующиеся в результате адренергического липолиза, образуют недиссоциированное Mg-мыло, что еще больше усугубляет истощение магния. Аутоокисление катехоламинов приводит к образованию свободных радикалов, что объясняет усиление защитного действия антиокислительной системы с участием магния для предупреждения сердечных повреждений, вызванных катехоламинами и их окисленными метаболитами.

Таким образом, стресс, будь он физический (например, напряжение, жара, холод, травма -- случайная или хирургическая, ожоги) или эмоциональный (например, боль, беспокойство, возбуждение или депрессия), гипоксический респираторный (одышка, как при астме и респираторном дистресс-синдроме и др.) или циркуляторный (шок), всегда увеличивает потребность организма в магнии.

Перемещение магния из внеклеточного во внутриклеточное пространство изначально играет защитную роль, чтобы уменьшить неблагоприятные эффекты стресса. Но продолжительное воздействие стрессовой гипомагниемии приводит к пагубным последствиям для здоровья [1, 3, 4]. Более того, стресс и гипомаг- ниемия усиливают негативные эффекты друг друга. Что наиболее интересно, дефицит магния сам по себе не вызывает специфической патологии, но снижает устойчивость ко вторичному стрессу [4--6]. Мы еще раз повторяем данные первой части обзора, в которой сообщили, что при прицельном исследовании уровня магния в плазме крови более чем у 100 пациентов, поступавших в отделение политравмы в тяжелом и крайне тяжелом состоянии (с клиникой шока, острой дыхательной и церебральной недостаточности), в лаборатории у них никогда не обнаруживали концентрации магния в плазме выше 0,7 ммоль/л.

Немедленное применение в составе жидкостной ресусцитации магнезиальной терапии способствовало улучшению состояния больных [7--9].

Что касается механизмов действия, то магний влияет на ряд нейромедиаторных систем. Он подавляет высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, а также действует как антагонист глутаматного (N-метил-И- аспартатного, NMDA) рецептора и увеличивает обратный захват глутамата за счет стимуляции работы №+/К+-АТФазы, участвует в активации митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов [10--12]. Магний также препятствует поступлению кальция через потенциалзависимые каналы всех типов. Магний является агонистом А-типа рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и антагонистом рецепторов ангиотензина II. Магний ингибирует нейротрансмиссию, связанную с функцией протеинкиназы C, активируемой ионами кальция.

Этот механизм способствует: ослаблению сокращения сфинктеров гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, сфинктера уретры и мочевого пузыря, мускулатуры матки; уменьшению зрачковой и цилиарной констрикции, вазоконстрикции, бронхиальной констрикции; снижению агрегации тромбоцитов, продукции цереброспинальной жидкости; уменьшению секреции слюнных желез, слезных желез; снижению потоотделения, желудочной кислотной секреции [13--15]. Кроме того, магний ингибирует активность фосфорилирования киназы-3 гликоген-синтазы (GSK-3), увеличивает экспрессию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor, также «нейротропный фактор мозга») и усиливает путь связывания элемента ответа транскрипционного фактора CREB (cAMP response element-binding protein) через серотонинергическую систему.

Эти механизмы связаны с антидепрессивной активностью иона магния [16]. Также появляется все больше доказательств того, что психологический стресс способствует окислительному стрессу, в основном за счет аутоокисления катехоламинов. Несколько исследований показали, что психологический стресс усугубляет агрессивность перекисного окисления липидов, увеличивает выработку маркеров окислительного повреждения ДНК и снижает антиоксидантную активность плазмы. Многим из этих процессов противодействует магний [3, 17].

В исследовании Cernak (2000) изучалось содержание магния, кальция и маркеров тяжести окислительного стресса в плазме крови у пострадавших с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) в течение 7-дневного периода после травмы. Существенное снижение уровня двухвалентных катионов в плазме было обнаружено у пациентов с оценкой по шкале комы Глазго (ШКГ) 4--6 баллов сразу после ЧМТ и сохранялось в течение всего 7-дневного периода исследования.

Аналогичные изменения в уровне магния, но не кальция присутствовали у больных с оценкой по ШКГ 13--15 баллов, а у пострадавших от взрывных повреждений -- в течение 3 дней после травмы. Увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов и супероксид-анионов также наблюдалось после ЧМТ у всех пациентов. Отрицательная корреляция между балансом магния и величиной маркеров тяжести окислительного стресса наблюдалась у всех пациентов сразу после травмы, а у пациентов с оценкой по ШКГ 4--6 баллов сохранялась до конца периода наблюдения [18].

В работе Chiarello (2014) плацентарные клетки последовательно инкубировались в средах, содержащих различную концентрацию ионов кальция и магния. Инкубация с кальцием сопровождалась увеличением его внутриклеточной концентрации и активацией процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран, которая усиливалась по мере увеличения содержания кальция в инкубационной среде.

Напротив, инкубация плацентарных клеток с магнием не приводила к активации свободнорадикальных процессов, хотя концентрация магния в клетках по мере увеличения его содержания в инкубационной среде также возрастала. Был сделан вывод, что повышенное содержание Ca²⁺ в мембранах за счет взаимодействия с отрицательно заряженными фосфолипидами может привести к дестабилизирующему эффекту мембранной структуры, подвергая углеводородные цепи жирных кислот воздействию свободных радикалов, а Mg²⁺ может оказывать стабилизирующее действие на мембраны, препятствуя воздействию на них свободных радикалов [19].

Стрессор (физический или психологический) первоначально активирует ось «гипоталамус -- гипофиз -- надпочечники» и вегетативную нервную систему. Активация этих систем приводит к высвобождению катехоламинов из симпатических нервов и мозгового вещества надпочечников, а также к высвобождению кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) и аргинин-вазопрессина из парвоцеллюлярных нейронов. Через несколько секунд адренокортикотроп- ный гормон (АКТГ) секретируется передней долей гипофиза и стимулирует высвобождение глюкокортикоидов из коры надпочечников. КРФ является нейротрансмиттером, участвующим в координации эндокринных, вегетативных, поведенческих и иммунных реакций на стресс, и его введение вызывает стрессовые эффекты [20--22]. Магний прямо или косвенно взаимодействует с активностью ряда этих нейротрансмиттеров и нейрогормонов. Показано, что стимулированному глутаматом высвобождению КРФ противодействует добавление ионов магния в среду для инкубации. Магний стабилизирует связывание рецептора КРФ и прямо коррелирует с количеством рецепторов его связывания [13, 23]. С другой стороны, магний стимулирует №+/К+-АТФазу, что снижает чувствительность рецептора КРФ. Магний также снижает высвобождение АКТГ и модулирует чувствительность коры надпочечников к этому гормону. Поскольку интрацеребровентрикулярное введение ангиотензина II увеличивает секрецию АКТГ и аргинин-вазопрессина через КРФ, предполагается, что магний вызывает подавление активности оси «гипоталамус -- гипофиз -- надпочечники», по крайней мере частично, за счет антагонизма эффектов к ангиотензину II [13, 23, 24]. Интрацеребровентрикулярное введение раствора, имитирующего состав цереброспинальной жидкости с низким содержанием магния, вызывало повышение секреции кортизола у кошек. В стрессовых обстоятельствах введение магния сульфата снижает высвобождение аргинин-вазопрессина, нейропептида, который играет важную роль в генерации эмоций и социальном поведении (агрессии) [1, 25, 26].

Роль магния в клеточном ионном обмене

Способность магния ограничивать поток ионизированного кальция во внутриклеточное пространство хорошо известна [27, 28]. Однако магний участвует и в ограничении интенсивности целлюлярной трансминерализации, препятствуя поступлению в клетку ионов натрия. Первый механизм, обеспечивающий «откачивание» ионизированного натрия из клетки, обусловлен стимуляцией работы №+/К+-АТФазы [13, 29, 30].

Второй механизм обусловлен непосредственным блокированием ионами магния натриевых каналов. Целью исследования Lin (1991) было определение с помощью макроскопического анализа тока, как внутриклеточные ионы магния влияют на натриевые каналы нейронов млекопитающих. Сообщается, что проницаемость натриевых каналов уменьшается в зависимости от напряжения и концентрации за счет внутриклеточного ионизированного магния. Это приводит к общему снижению проводимости натриевой мембраны и выходящему наружу пиковому току натрия при больших положительных потенциалах. Блокировка натриевого потока внутриклеточным ионизированным магнием снижается при увеличении внутриклеточной или внеклеточной концентрации ионизированного натрия, что свидетельствует о том, что ионизированный внутриклеточный магний препятствует проникновению натрия, конкурентно занимая натриевые каналы [31].

Однако авторы, исследовавшие эти два механизма, указывают и на то, что чрезмерное увеличение концентрации внутриклеточного магния приводит к нарушению их функционирования.

Третьим механизмом является натриево-магниевый антипорт. Антипорт, который также называют «обменником», «эксченджером» и «контртранспортером», представляет собой мембранный белок, который участвует во вторичном переносе двух или большего количества разных молекул или ионов через фосфолипидную плазматическую мембрану в противоположных направлениях. При вторичном активном переносе один вид растворенного вещества движется по своему электрохимическому градиенту, позволяя другим видам двигаться против своего собственного электрохимического градиента.

Это движение отличается от первичного активного транспорта, при котором все растворенные вещества перемещаются против градиента их концентрации, подпитываемого АТФ. В качестве примера антипорта часто приводят работу натриево-калиевого насоса, хотя специалисты в области целлюлярной физиологии избегают применять этот термин по отношению к №+/К+-АТФазе.

Гораздо чаще встречается термин «натриево-протонный антипорт» или «№+/Н+-эксченджер», который используют по отношению к белку, транспортирующему в клетку ионы натрия и экспортирующему из нее во внеклеточную жидкость протоны. Н+/К+-АТФаза транспортирует протон из цитоплазмы париетальной клетки в полость желудка через апикальную мембрану в обмен на ион калия, который она переносит внутрь клетки. Обменник №+/Са²+, обнаруженный в плазматической мембране многих клеток, перемещает три иона натрия в одном направлении и один ион кальция -- в другом [13, 32].

Большинство исследований функционирования №+/М^²+-антипорта выполнены Теодором Гюнтером. Клинический материал набирался в клинике Шарите. Антипорт №+/М^²+ в эритроцитах обменивает 2 внеклеточных иона №+ на 1 внутриклеточный ион М^²+. Признаки наличия работы №+/М^²+-антипорта обнаружены также в эритроцитах животных (крыс и кур), в лимфоцитах, тромбоцитах, асцитных опухолевых клетках Эрлиха, клетках НЬ60, в ацинарных клетках поджелудочной железы и слюнных желез, в гепатоцитах, клетках эпителия почечных канальцев, в эпителиальных рубцовых клетках, клетках

гладких и скелетных мышц, а также в кардиомиоцитах. Движущими силами в работе антипорта являются градиенты концентрации ионов №+ и М^²+. Антипорт может работать в обоих направлениях. То есть магний может теряться из внутриклеточного пространства в обмен на натрий, но также и вытеснять натрий из клеток, в зависимости от электролитного состава инкубационной среды. Другие ионы со степенью окисления +2 также могут обмениваться на магний в соотношении 1 : 1. Но нет данных о том, что антипорт обменивает ионы М^²+ на ионы Са²+. Антипорт №+/М^²+ ингибируется амилори- дом, хинидином и имипрамином и активируется хлоридами. Внесение в инкубационную среду нитратов (натрия нитрата) и тиоцианата также угнетало работу антипорта и отток из клеток ионов М^²+. Возможен независимый от ионов №+ отток ионизированного магния из клетки под влиянием ацетилхолина. Но этот механизм не признан в качестве специфической работы антипорта. Отток ионов М^²+ из клеток увеличивается по мере нарастания концентрации несвязанного ионизированного магния в протоплазме, а именно в условиях дефицита АТФ, поскольку внутриклеточный ионизированный магний чаще всего связан с АТФ. До сих пор не определено главное назначение №+/М^²+- антипорта. Наиболее вероятным объяснением наличия этого механизма является жесткое поддержание нормальной концентрации свободного внутриклеточного ионизированного магния. Обсуждается возможность участия нарушений работы №+/МЈ²+-антипорта в патогенезе артериальной гипертензии. Кроме того, №+/М^²+-антипорт может служить дополнительным механизмом защиты клеток от перегрузки протонами, усиливая надежность функционирования №+/Н+- эксченджера.

Учитывая, что гидратированные ионы М^²+ обладают по сравнению с другими ионами наиболее значительными размерами, они достаточно прочно могут удерживаться во внутриклеточном пространстве, не позволяя проникать в него посторонним опасным химическим субстанциям (например, солям тяжелых металлов) и блокируя потерю из клеток ионов калия, т.е. выполняя роль своеобразного мембранного замка [33-38].

Потеря организмом магния и формирование гипо- магниемии достаточно часто бывают ассоциированы с развитием гипокалиемии. Указанный факт не является неожиданным, поскольку оба эти иона накапливаются преимущественно во внутриклеточной жидкости, а значит, должны совместно теряться из клетки при критических состояниях, сопровождающихся энергетическим дефицитом.

Но гипокалиемия может быть вторичной по отношению к гипомагниемии. Механизм гипокалиемии, вызванной гипомагниемией, связан с внутренними биофизическими свойствами почечных наружных медуллярных калиевых каналов, опосредующих секрецию ионов К+ в толстой части восходящего колена петли Генле и дистальном нефроне. Эти каналы имеют большую внутреннюю проводимость для ионов калия, чем внешнюю проводимость при отрицательных мембранных потенциалах (если внешняя и внутренняя концентрации ионов К⁺ эквивалентны).

Механизм этой дифференциальной проводимости является результатом связывания и последующего цитоплазматического блокирования движения ионов К+ наружу (в полость канальцев) цитоплазматическим магнием и полиаминами. Уменьшение содержания внутриклеточного магния (в отсутствие полиаминов) приводит к уменьшению калиевой реабсорбции. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации магния в толстой части восходящего колена петли Генле и в клетках собирающего протока приводит к увеличению секреции К+ и росту его почечных потерь.

Дефицит магния также может вызвать гипокаль- циемию, поскольку они взаимосвязаны. Снижение содержания магния вызывает нарушение образования магнийзависимой аденилциклазы циклического аденозинмонофосфата, что снижает высвобождение паратиреоидного гормона. В свою очередь, уровень кальция также снижается, поскольку паратгормон регулирует уровень кальция [29, 39, 40].

Введение пациентам, находящимся в состоянии гиповолемического шока при политравме, 25% раствора магния сульфата в физиологическом растворе из расчета 0,35 ± 0,05 мл/кг (обычно 1 ампулу 10 мл 25% раствора М^0₄ добавляли к 200 мл физиологического раствора и рассчитанное количество магния вводили внутривенно струйно) приводило к быстрому вытеснению из плазмы крови по правилу Гембла ионов калия, натрия и хлоридов, но достоверно не влияло на концентрацию ионов кальция. Такой гипертонический раствор использовался для ускорения эффекта жидкостной объемной ресусцитации вместо скомпрометированных гипертонических растворов натрия хлорида [41, 42].

Влияние магния на механизмы воспаления

В современных источниках научной информации пока отсутствуют результаты исследований, согласно которым можно уверенно утверждать, что магнезиальная терапия обеспечивает противовоспалительный эффект при различных заболеваниях и патологических состояниях. Но в большинстве известных исследований выявлено, что дефицит магния в организме может действительно оказывать неблагоприятное влияние на течение этих процессов и устранение гипомагниемии достоверно улучшает результаты лечения [43--45].

В исследовании Мигш (2012) рассматривалась проблема у пациентов с аневризмальными субарахноидальными кровоизлияниями (САК). Теоретически терапия высокими дозами сульфата магния должна давать сосудистые и нейропротекторные преимущества, и поэтому в настоящее время проводится ее оценка. Интенсивность воспалительного ответа после САК связана с исходом. Целью исследования была оценка возможной связи между воспалительным ответом и терапией MgS0₄, поскольку магний обладает противовоспалительными свойствами. У 15 пациентов с САК уровень воспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости и периферической крови определялся ежедневно с помощью иммуноферментного анализа с 4-го по 12-й день.

Восемь пациентов получали только стандартную терапию, и семь пациентов получали дополнительно высокие дозы MgSO₄. Уровень Mg²⁺ в сыворотке крови в группе 2 был значительно выше по сравнению с 1-й группой: 0,90 ± 0,01 ммоль/л против 1,48 ± 0,04 ммоль/л; р < 0,001. Уровень интерлейкина-6 (IL-6) в спинномозговой жидкости был значительно ниже в группе 2 по сравнению с группой 1: 11 079 ± 1277 пг/мл против 6680 ± 989 пг/мл; р = 0,021. Тенденция к более низким системным уровням IL-6 в плазме крови была также обнаружена в группе 2: 104 ± 21 пг/мл против 58 ± 7 пг/мл; р = 0,052. Системные уровни IL-1 были значительно ниже во 2-й группе: 0,66 ± 0,11 пг/мл против 0,15 ± 0,01 пг/мл; р < 0,001. При этом уровни IL-1 в цереброспинальной жидкости не различались. Уровни фактора некроза опухоли не различались между двумя группами. Хотя в 2-й группе было больше пациентов с благоприятным исходом, разница не была статистически значимой, вероятно, из-за небольшого размера выборок. Результаты указывают на подавление высвобождения воспалительных цитокинов, в частности IL-6, у пациентов, получавших высокие дозы MgSO₄, и перспективу дальнейших исследований влияния Mg²⁺ на воспалительный сигнальный путь при церебральной ишемии после САК [46].

В работе Xia (2017) исследовали влияние воспалительного эффекта хирургических шовных магниевых скобок высокой чистоты в ректальных анастомозах с помощью экспрессии репортерного гена люциферазы in vivo у трансгенных мышей, с окрашиванием гематоксилин-эозином, иммуногистохимией и вестерн-блоттингом. Материалы на основе магния являются многообещающими биоразлагаемыми имплантатами, хотя влияние магния на воспаление изучено мало. Как и ожидалось, сильное опосредованное IL-1 р воспаление и инфильтрация наблюдались через 1 день после сшивания ректальных анастомозов с помощью высокочистого магния или титана. Однако через 4--7 дней после операции инфильтрация и другие признаки воспаления уменьшились более значительно в тканях, сшитых с помощью высокочистых магниевых штапелей.

Это быстрое уменьшение воспаления было подтверждено иммуногистохимическим анализом через определение IL-6 и фактора некроза опухоли a (TNF-a). Вестерн- блоттинг также показал, что снижение воспалительной реакции связано с подавлением передачи сигналов TLR4/NF-kB. В совокупности результаты предполагают, что высокочистые магниевые хирургические скобы подавляют воспалительную реакцию при накладывании ректальных анастомозов [47].

В обзоре Castiglion (2017) указывается, что гипомаг- ниемия способствует активации процессов свободнорадикального окисления (СРО), увеличению продукции пероксинитрита, нарушению местных защитных механизмов в кишечнике в результате нарушения микробиоты, активации фосфолипазы А2, следствием чего является избыточная продукция воспалительных эйкозаноидов и патологическое повышение проницаемости сосудистой стенки.

Активация процессов СРО происходит при гипомагниемии, преимущественно через механизм гиперпродукции ядерного фактора кВ (NF-кВ). Этим процессам противостоят противовоспалительные простагландины и IL-10 [48].

В работе Hu (2018) установлено, что дефицит магния увеличивает выработку провоспалительных цитокинов, и это постоянно сопровождается сенсибилизацией нейтрофилов, макрофагов и эндотелиальных клеток. Изучена способность магния регулировать поляризацию макрофагов и вызванное ими воспаление с активацией липополисахаридом (ЛПС) и интерфероном-у (IFN-y) или без нее. Исследователи также выяснили, влияет ли это воздействие на ингибирующие функции активированного макрофагального индуцированного воспаления на регенерацию хряща.

Результаты показали, что магний ингибирует активацию макрофагов, о чем свидетельствует значительное снижение процента ССЯ7-положительных клеток, в то время как процент СИ206-положительных клеток снизился в меньшей степени.

После применения магния активация продукции как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов снижалась на уровне мРНК, а уровень некоторых цитокинов (IL-1 р, IL-6 и IL-10) снижался в супернатанте клеток при добавлении магния. Более того, магний уменьшал ядерную транслокацию и фосфорилирование NF-кВ, препятствуя его активации. В итоге сделан вывод, что магний усиливает хондрогенную дифференцировку и устраняет побочные эффекты воспаления, вызванного активированными макрофагами [49].

Изоглицирризинат магния, новое молекулярное соединение, извлеченное из корня солодки, обладает большей противовоспалительной активностью и способностью защищать печень, чем глицирризин и Р-глицирризиновая кислота. В исследовании Xie (2019) изучали противовоспалительный эффект и потенциальный механизм воздействия изоглицирризината магния на обработанные ЛПС клетки RAW264.7. Препарат магния подавлял индуцированную ЛПС продукцию провоспалительных медиаторов и ферментов в обработанных ЛПС клетках RAW264.7, включая TNF-a, IL-6, IL-1p, IL-8, NO, и активность индуцибельной синтазы оксида азота. Генерация активных форм кислорода в обработанных ЛПС клетках RAW264.7 также была снижена. Изоглицирризинат магния ослаблял транслокацию NF-кВ путем ингибирования и одновременно ингибировал ЛПС-индуцированную активацию митоген-активируемой протеинкиназы. Взятые вместе, эти результаты говорят о том, что изоглицирризинат магния подавляет воспаление, блокируя пути передачи сигналов NF-кВ и митоген-активируемой протеинкиназы и подавляя генерацию активных форм кислорода и медиаторов воспаления [50].

Сульфат магния широко используется для нейропротекции плода при преждевременных родах, но механизм его действия все еще плохо изучен. Рецептор P2X7 (P2X7R) необходим для секреции IL-1 р и может блокироваться двухвалентными катионами, такими как ионы магния, и его собственным антагонистом, например бриллиантовым синим G. В работе Ozen (2020) стремились определить, может ли MgSO₄ во время воспаления блокировать секрецию эндотелиального IL-tp в модели in vitro. Воспаление индуцировалось ЛПС и (4-бензоилбензоил)-аденозин-5'-трифосфатом. Продемонстрировано, что MgSO₄ эффективен в блокировании IL-tp-опосредованного воспаления в культуре эндотелиальных клеток пупочной вены человека как в фазе инициации, так и в фазе распространения воспаления. MgSO₄ оказывает противовоспалительный эффект путем подавления мембранного цитоплазматического пуринергического Р2Х7Я-рецептора [51].

Окислительный стресс усугубляется у гемодиализных пациентов несколькими факторами, включая уремическую среду и использование диализных жидкостей. Поскольку магний играет ключевую роль в модулировании иммунной функции и снижении окислительного стресса, в работе Vida (2020) стремились оценить, может ли повышение концентрации магния в различных диализных жидкостях защитить от окислительного стресса иммунокомпетентные клетки in vitro. Низкая концентрация магния (менее 0,5 ммоль/л) была ассоциирована с активацией процессов СРО и продукции малонового диальдегида. Создание высокой концентрации магния в диализных жидкостях (1,25--2,0 ммоль/л) способствовало защите от окислительного стресса, на что указывало снижение уровня активных форм кислорода и концентрации малонового диальдегида [52].

Связь между дефицитом магния и воспалением в научных сообщениях подчеркивается уже на протяжении десятилетий, и эта связь неоднократно изучалась. Пониженный уровень магния приводит к активации воспаления, а повышенный -- подавляет воспалительную реакцию.

Уже хорошо известно, что при сердечной недостаточности концентрация магния в плазме тесным образом обратно коррелирует с уровнем C-реактивного белка и TNF-a. Снижение уровня магния в плазме связано с повышенным содержанием хемоаттрактантного белка 1 моноцитов (MCP-1).

В исследованиях на животных диета с низким содержанием магния способствует увеличению синтеза интерлейкинов и содержания в крови IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8 и MCP-1. Умеренный дефицит магния (при его поступлении в организм в количестве ~50 % от потребности) связан с повышенным уровнем TNF-a, окислительным стрессом и большим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Активация протеинкиназы С, вызванная дефицитом магния, по-видимому, способствует синтезу и высвобождению цитокинов [53--55].

Определены по меньшей мере 7 механизмов активации системного воспаления в условиях дефицита магния. Среди них: 1) индукция способствующего воспалению окислительного стресса; 2) активация ренин- ангиотензин-альдостероновой системы; 3) ослабление ингибирования кальциевых каналов и перегрузка клеток кальцием; 4) активация фагоцитов; 5) ослабление антагонизма магния в отношении NMDA-рецепторов с последующим эффектом эксайтотоксичности и гиперпродукции провоспалительной субстанции Р; 6) активация передачи сигналов NF-kB и усиление транскрипции цитокинов и провоспалительных генов; 7) снижение уровня противовоспалительных медиаторов, таких как N0, липоксины, резолвины и протектины.

Низкое содержание магния увеличивает окислительную активность нейтрофилов, в то время как высокое содержание магния значительно снижает продукцию оксирадикалов у крыс и полиморфноядерных клеток у человека. Примирующую способность фагоцитов было предложено рассматривать как механизм иммуновоспалительных процессов, вызванных дефицитом магния [53, 56, 57].

Роль магния в процессах детоксикации