Клинический случай наследственного ангионевротического отека, обусловленный дефицитом в системе С1-комплемента

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинический случай наследственного ангионевротического отека, обусловленный дефицитом в системе С1-комплемента

Богданова Дудари Сергеевна

врач аллерголог-иммунолог, городской клинический

респираторный центр, ГАУЗ «Городская поликлиника № 2»

Григорьева Елена Владимировна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры

поликлинической терапии и профилактической медицины,

Бурятский государственный университет им. Д. Банзаров

Представлен клинический случай пациентки с редким орфанным заболеванием -- наследственным ангиоотеком. Проявления заболевания начались в молодом возрасте после беременности, в виде синдрома локальных отеков и болевого абдоминального синдрома, и существенно снижали качество жизни пациентки. Установлен положительный семейный анамнез у сыновей. Диагноз подтвержден результатом количественного анализа крови на С1 ингибитора, который составил 0.0591 г/л. А также был проведен молекулярно-генетический анализ, обнаруживший патогенный вариант c.685+1G>A (IVS4+1G>A) в гетерозиготном состоянии, что подтверждает диагноз "наследственный ангионевротический отек". В динамике заболевание прогрессировало с поражением гортани, что вызывает потребность назначения специфической терапии препаратом икатибант («Фиразир») в дозе 30 мг в соответствии с Постановлением Правительства РФ №403 от 26.04.2012 «О Порядке ведения федерального регистра лиц, страдающими жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности». Наследственный характер заболевания обусловило необходимость дообследования сыновей пациентки, у которых также подтвердился дефицит в системе С1-комплемента.

Ключевые слова: наследственный ангиоотек, система комплемента, С1-ингибитор, даназол, фиразир, транексам.

Clinical case of hereditary angioneurotic edema, conditioned by deficiency in the system of C1 complete

Dudari S. Bogdanova

Allergist-immunologist, city clinical respiratory center

Elena V. Grigoreva

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Outpatient Therapy and Preventive Medicine Medical Institute, Dorzhi Banzarov Buryat State University

Dinical case of a patient with a rare orphan disease -- hereditary angioedema is presented. Manifestations of the disease began at a young age after pregnancy, in the form of local edema syndrome and abdominal pain syndrome, and significantly reduced the patient's quality of life. A positive family history was established in the sons. The diagnosis was confirmed by a quantitative blood test for C1 inhibitor, which amounted to 0.0591 g / l. A molecular genetic analysis was also performed that revealed the pathogenic variant c.685 + 1G> A (IVS4 + 1G> A) in a heterozygous state, which confirms the diagnosis of hereditary angioedema. In dynamics, the disease progressed with damage to the larynx, which necessitates the appointment of specific therapy with ikati- bant (“Firazir”) in a dose of 30 mg in accordance with Decree of the Government of the Russian Federation No. 403 of 04/26/2012 “On the Procedure for Maintaining the Federal Register of Persons with Life-threatening and Chronic Progressing rare (orphan) diseases leading to a reduction in the life expectancy of citizens or their disability." The hereditary nature of the disease necessitated an additional examination of the patient's sons, who also confirmed a deficiency in the C1 complement system

Keywords: hereditary angrnotek, complement system, C1-inhibitor, danazol, firazir, tranexam.

Изолированные ангиоотеки являются редкой патологией и трудны в диагностике. С одной стороны, уровень информированности врачей о механизмах развития данного заболевания, методах его диагностики и терапии остается очень низким. С другой стороны, болезнь существенно снижает качество жизни больных, нарушает психоэмоциональное состояние, нарушает трудоспособность, в некоторых случаях может стать причиной смерти [1, 2, 3, 7].

При ангиоотеке (АО) происходит локальное повышение проницаемости подслизистых и подкожных капилляров и венул, что может быть спровоцировано любыми патологическими состояниями со стороны внутренних органов. Например, АО ассоциируют с аллергическими заболеваниями, нарушениями со стороны желудочнокишечного тракта и гепатобилиарной системы, болезнями сердечнососудистой, дыхательной, мочеполовой, эндокринной систем, паразитарными заболеваниями и злокачественными новообразованиями [4, 5].

Наследственный ангиоотек (НАО) передается по аутосомно- доминантному типу, характеризуется эпизодическим отеком любой локализации, и как правило не связан с патологией внутренних органов. Это в значительной степени затрудняет диагностику заболевания и у врачей возникает непонимание причин развития АО.

В мировой статистике ВОЗ зарегистрировано около 1:100001:150000 человек с НАО, что соответствует критериям орфанных, т. е. редких заболеваний. Точное количество случаев АО в Российской Федерации не установлено. Распространенность более редких форм -- наследственных -- не превышает 2%.

В настоящее время изучены механизмы развития НАО, которые могут быть связаны с количественными нарушениями в системе комплемента (абсолютным или относительным дефицитом С1- ингибитора) и/или функциональными нарушениями в виде снижения функции этого компонента системы комплемента. Снижение (абсолютное или относительное) количества С1-ингибитора наблюдают при первом и втором типах НАО, в то время как при третьем типе концентрация и функция данного показателя не отклоняются от нормы [4, 6]. В основе таких нарушений системы комплемента лежит генетическая патология, при которой наблюдаются мутации в гене SERPING1. Выявлено уже более 450 вариантов мутаций в данном гене, отвечающем за синтез и функционирование С1-ингибитора.

Клинические проявления болезни, учитывая ее наследственный характер, развиваются достаточно рано -- чаще в подростковом возрасте.

Типичные симптомы НАО I или II типа -- это появление повторяющихся отеков кожи и подкожной клетчатки -- плотных, безболезненных, без зуда. Отеки могут поражать любые участки тела: чаще всего лицо (губы, веки), полость рта (язык, мягкое небо), туловище, конечности (наиболее часто -- руки, стопы, бедра).

Жизнеугрожающими являются отеки подслизистого слоя дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта [7].

В анамнезе у таких пациентов с НАО регистрируются острые приступы, возникающие спонтанно, или под влиянием таких факторов как травмы или хирургические вмешательства (в 50% случаев). Примерно у трети пациентов (30-40%) отеки провоцируются стрессом. Нередко прослеживается связь с перенесенным ОРВИ или другими инфекционными заболеваниями [7].

В связи с неспецифичностью клинических симптомов большинство больных с НАО наблюдаются с диагнозами аллергического или идиопатического АО и анафилаксии.

Для своевременной диагностики следует помнить о подтверждающих критериях НАО, которые сформулированы в Федеральных клинических рекомендациях 2019 г.: 1) положительный семейный анамнез (хотя у 25% пациентов он может отсутствовать); 2) начало заболевания в детском или подростковом возраста; 3) рецидивирующие абдоминальные боли; 4) отек верхних дыхательных путей; 5) отсутствие положительного эффекта от введения антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов или адреналина; 6) продромальные признаки или симптомы перед отеками; 7) отсутствие крапивницы [6].

НАО отличает медленное разрешение симптомов: отеки медленно нарастают (обычно в течение 12-36 часов) и медленно исчезают (обычно в течение 2-5 дней), боли в животе проходят, как правило, через 12-24 часов.

Для диагностики НАО I или II типа определяют содержание в крови С1-ингибитора компонента и С4 компонента, а также их функциональную активность. НАО 1 типа наблюдается у 85% пациентов и характеризуется снижением как содержания, так и функциональной активности данных показателей. НАО развивается у 15% больных II типа и характеризуется нормальным уровнем С1- ингибитора но низким уровнем его функциональной активности. Уровень С4 компонента комплемента снижается при обоих типах НАО [4].

Дифференциальная диагностика НАО I и II типа должна проводиться с другими формами НАО, а также приобретенными АО, ингибитор-АПФ опосредованными АО и отеками, вызываемыми другими медиаторами тучных клеток.

В своей практике врач любой специальности должен знать об АО и НАО, поскольку и терапевты, и хирурги, и гинекологи могут столкнуться с этой проблемой. Пациентов с НАО немного, в этой публикации мы решили поделиться наблюдением редкого клинического случая.

Пациентка Д., 52-х лет, обратилась к врачу аллергологу в городской клинический респираторный центр ГАУЗ «Городская поликлиника № 2» г. Улан-Удэ с жалобами на заложенность носа, рецидивирующие ангиоотеки различной локализации.

Из анамнеза известно, что АО у нее начались с возраста 25 лет, после вторых родов. До 2007 г. отеки были достаточно редкими, преимущественно периферическими -- в основном от кончиков пальцев рук до нижней 1/3 предплечья. Они возникали спонтанно, проходили самостоятельно и не требовали терапии. Ухудшение стала отмечать с 2007 г., когда АО стали более выраженные, хотя достаточно редкие -- до 1-2х раз в год. В одно из этих обострений находилась на стационарном лечении по месту жительства. В 2013 г. обращалась к аллергологу, проведены кожные тесты, выявлена сенсибилизация к бытовым, грибковым, пыльцевым аллергенам. В 2017 г. обратилась к терапевту с жалобами на отеки лица и кистей рук, по «03» госпитализирована в РК «Больница Скорой Медицинской Помощи», где пролечена в течение недели с диагнозом: Аллергическая крапивница, в сочетании с ангиоотеком. Аллергический ринит. Выписана с улучшением. В 2018 г. АО начались у старшего сына, при обследовании которого выявлено снижение количественной и функциональной активности С1-ингибитора. Старший сын обратился с АО в Институт иммунологии ФМБА России в г. Москва, где находился в течение 10 дней в марте 2019 г. и выставлен диагноз: дефект в системе комплемента. НАО I тип. В ноябре 2018 г. пациентка Д. также решила провериться и сдала анализы на С1-ингибитор, в которых также обнаружено снижение функциональной и количественной активности. Впервые к иммунологу обратилась в апреле 2019 г., диагноз НАО подтвержден. В июне месяце отмечала абдоминальные симптомы, принимала «транексам» до 4 г в сутки с положительным эффектом. В августе этого года поступила по «03» в РК «Больницу Скорой Медицинской Помощи», где находилась в течение 2-х дней с диагнозом: отек гортани. Проводилось лечение антифибринолитиками, десенсибилизирующими препаратами с положительным эффектом, выписалась с улучшением. Учащение АО связывает со стрессом, физическими нагрузками, однако в большинстве случаев продолжают возникать спонтанно. Также отмечает «предвестники» перед АО, в виде покалывания и жжения в конечностях.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка является уроженкой Забайкальского края. В настоящее время проживает в республике Бурятия и занимается фермерством. Из перенесенных заболеваний: острые респираторные инфекции. Из перенесенных операций: аппендэктомия в детстве. Гемотрансфузии не проводились. Аллергоанамнез: при контакте с экзоаллергенами симптомы отрицает. Наследственность: у обоих сыновей аналогичные АО, с периодичностью 1-2 раза в год, у старшего сына диагноз подтвержден, младший сын проходит обследование.

Объективный статус: общее состояние удовлетворительное.

Кожные покровы обычной окраски, сухие. Питание умеренное. Лимфатические узлы не увеличены. Дыхание через нос затруднено, выделений нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в мин. Сердечные тоны ясные, ритмичные. ЧСС 78 в мин. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Стул регулярный. Отеков нет.

При обследовании: анализы крови общий и биохимический -- показатели в пределах референсных значений, маркеры вирусных гепатитов, ВИЧ не выявлены, антитела к гельминтам отрицательные. Общий иммуноглобулин Е -- повышенный уровень до 189 МЕ/мл (норма до 100 МЕ/мл), в риноцитограмме -- эозинофилов до 50%. По данным УЗИ органов брюшной полости -- диффузные изменения в паренхиме поджелудочной железы. На рентгенограмме органов грудной клетки -- патологии легких и средостения не выявлено.

Таким образом, у пациентки были выявлены ведущие клинические синдромы: синдром локальных отеков (рук, лица, гортани), болевой абдоминальный синдром, а также положительный семейный анамнез -- наличие подобной патологии у сыновей.

Для оформления в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, пациентке были проведены верифицирующие обследования: количественный и функциональный контрольный анализ С1 ингибитора, а также генетическое обследование. Для подтверждения наследственного характера АО одновременно проведено аналогичное обследование младшего сына пациентки.

Результаты количественного показателя С1-ингибитора по анализам из клинико-диагностической лаборатории «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» диагноз НАО подтвержден низким уровнем С1- ингибитора: у пациентки Д. -- показатель -- 0.0591 г/л (норма 0.21 0. 43), у сына -- 0.0565 г/л. Молекулярно-генетическое обследование в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова» также верифицировало диагноз "наследственный ангионевротический отек". Исследование ДНК пациентки на наличие мутаций в гене SERPING1 (C1NH), ответственных за развитие наследственного ангионевротического отека типа I и II, в результате прямого секвенирования по Сэнгеру всех экзонов 1-8 и областей экзон- интронных соединений гена SERPING1 обнаружило патогенный вариант c.685+1G>A (IVS4+1G>A) в гетерозиготном состоянии, что подтверждает НАО.

В настоящее время пациентка включена в Федеральный регистр орфанных заболеваний для получения жизненно-необходимых препаратов. С учетом наличия в анамнезе жизнеугрожающей локализации АО гортани, пациентка нуждается в постоянной длительной базисной терапии лекарственным средством из группы аттенуированных андрогенов «даназолом», который является препаратом выбора при НАО. Применяется в дозе 200 мг в день. Для самостоятельного купирования острых ситуаций и жизнеугрожающих отеков показан препарат икатибант («Фиразир») в дозе 30 мг, являющийсяя блокатором брадикининовых рецепторов 2 типа. В соответствие с Постановлением Правительства РФ № 403 от 26.04.2012 «О Порядке ведения федерального регистра лиц, страдающими жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности» данные препараты для больной заказаны бесплатно. Пациентке даны подробные рекомендации по купированию отеков, лечению в будущем, подготовке к оперативному лечению, перед инвазивными методами исследования, перед экстракцией зубов.

Несмотря на то, что НАО неизлечимое заболевание, его своевременная диагностика и адекватная комплексная базисная терапия позволяют замедлить прогрессирование болезни, защитить пациента от развития опасных для жизни состояний.

наследственный ангионевротический отек

Литература

1. Дифференциальная диагностика и принципы терапии наследственного ангионевротического отека (анализ клинического наблюдения) / Г. Х. Викулов [и др.] // Лечащий врач. 2004. № 3. С. 28-34.

2. Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ. Ч. 1 / Н. Г. Астафьева [и др.] // Росс. аллерг. Журнал. № 3. С. 36-42.

3. Клиническая аллергология / под ред. Р. М. Хаитова. М.: МЕДпресс- информ 2002. С. 580-582.

4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с ангионевротическим отеком. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ). М., 2013.

5. Медуницына Е. Н., Латышева Т. В., Дмитриева А. В. Наследственный ангионевротический отек.

6. Наследственный ангионевротический отек: позиция EACCI. 2017.

7. Жадова Т. А., Заикина М. В., Туев А. В. Наследственный ангиневротический отек у пациента 18 лет.

Размещено на Allbest.ru