Ефективність серкляжу при істміко-цервікальній недостатності

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний університет охорони здоров'я України імені П.Л. Шупика

Ефективність серкляжу при істміко-цервікальній недостатності

Ісмаілов Р.І.

Анотація

серкляж цервікальний недостатність вагітність

Дисфункція шийки матки є однією з основних причин звичного невиношування та передчасних пологів, які обумовлюють широке коло медико-соціальних проблем (психологічні травми, захворюваність та інвалідність дітей, ризик безпліддя та інше). Мета дослідження. Оцінити ефективність серкляжу при істміко-цервікальній недостатності. Матеріал і методи дослідження. Для виявлення факторів, які можуть вплинути на несприятливий наслідок вагітності, ми комплексно обстежили 80 вагітних жінок з істміко-цервікальною недостатністю, корекція якої проводилась із застосуванням серкляжа (основна група). Контрольну групу склали 50 вагітних жінок без ІЦН. Простеживши проспективно в динаміці розвиток та результат вагітності у жінок основної групи для виконання поставленого завдання ми розбили її на 2 підгрупи: ІЦН1 - 34 (42,5 %) жінки з ІЦН та несприятливим закінченням вагітності (викидень до 22 тижнів вагітності у 4 жінок та передчасні пологи у 30 пацієнток) та ІЦН2 - 46 (57,5 %с), у яких пологи були терміновими (після 37 тижнів). Отримані результати та їх обговорення. Встановлена залежність несприятливих наслідків вагітності у пацієнток з ІЦН від виду та терміну корекції серкляжем: найменша частота несприятливих наслідків відмічена при профілактичному серкляжі, а найвища - при екстренному. Відсоток профілактичного серкляжу при несприятливих наслідках вагітності склав всього 8,8 % проти 30,4 % (р<0,05, ВШ=0,22, ДІ: 0,06; 0,85), достовірне відношення шансів (ВШ) вказує на ефективність профілактичного серкляжу у запобіганні передчасним пологам. Екстренний серкляж виявився найменш ефективним щодо відтермінування пологів, частота застосування цього виду серкляжу склала 26,5 % та 8,7 % відповідно (р<0,05, ВШ=3,78, ДІ: 1,05; 13,56).

Висновок. Висока частка несприятливих наслідків вагітності, що неодмінно відобразиться на збільшенні захворюваності жінок та дітей майбутньому, обумовлює високу соціальну значимость проблеми істміко-цервікальної недостатності та ще раз вказує на необхідність вдосконалення тактики ведення вагітності при ІЦН для підвищення ефективності щодо їх зменшення.

Ключові слова: вагітність, істміко-цервікальна недостатність, серкляж, невиношування вагітності, передчасні пологи

Резюме

Эффективность серкляжа при истмико-цервикальной недостаточности

Исмаилов Р.И.

Дисфункция шейки матки является одной из основных причин привычного невынашивания и преждевременных родов, которые обусловливают широкий круг медико-социальных проблем (психологические травмы, заболеваемость и инвалидность детей, риск бесплодия и т.д.). Цель исследования. Оценить эффективность серкля- жа при истмико-цервикальной недостаточности. Материал и методы исследования. Для выявления факторов которые могут повлиять на неблагоприятное последствие беременности мы комплексно обследовали 80 беременных женщин с истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН), коррекция которой проводилась с применением серкляж (основная группа). Контрольную группу составили 50 беременных женщин без ИЦН. Проследив проспективно в динамике развитие и исход беременности у женщин основной группы для выполнения поставленной задачи мы разбили ее на 2 подгруппы: ИЦН1 - 34 (42,5%) женщины с ИЦН и неблагоприятным окончанием беременности (выкидыш до 22 недель беременности у 4 женщин и преждевременные роды в 30 пациенток) и ИЦН2 - 46 (57,5%), у которых роды были срочными (после 37 недель). Полученные результаты и их обсуждение. Установлена зависимость неблагоприятных исходов беременности у пациенток с ИЦН от вида и срока коррекции серкляжем: наименьшая частота неблагоприятных последствий отмечена при профилактическом серкляже, а самая высокая - при экстренном. Процент профилактического серкляжа при неблагоприятных последствиях беременности составил всего 8,8% против 30,4% (р <0,05, ОШ = 0,22, ДИ: 0,06; 0,85), достоверное отношение шансов (ОШ) указывает на эффективность профилактического серкляжа в предотвращении преждевременных родов. Экстренный серк- ляж оказался наименее эффективным в отсрочке родов, частота применения этого вида серкляжа составила 26,5% и 8,7% соответственно (р <0,05, ОШ = 3,78, ДИ: 1,05; 13,56). Вывод. Высокая доля неблагоприятных исходов беременности, которая непременно отразится на увеличении заболеваемости женщин и детей будущем, обуславливает высокую социальную значимость проблемы истмико-цервикальной недостаточности и еще раз указывает на необходимость совершенствования тактики ведения беременности при ИЦН для повышения эффективности по их уменьшению.

Ключевые слова: беременность, истмико-цер- викальная недостаточность, серкляж, невынашивание беременности, преждевременные роды.

Summary

Efficiency of cerclage in isthmic-cervical insufficiency

Ismailov R.I.

Dysfunction of the cervix is one of the main causes of recurrent miscarriage and premature birth, which cause a wide range of medical and social problems (psychological trauma, morbidity and disability in children, the risk of infertility, etc.). Purpose of the study. To evaluate the effectiveness of cerclage in isthmic-cervical insufficiency Material and research methods. To identify factors that may affect the adverse consequences of pregnancy, we comprehensively examined 80 pregnant women with ischemic- cervical insufficiency (ICI), the correction of which was carried out with the use of cerclage (main group). The control group consisted of 50 pregnant women without ICI. Having traced prospectively in the dynamics of the development and outcome of pregnancy in women of the main group, in order to accomplish the task, we divided it into 2 subgroups: ICI1 - 34 (42.5%) women with ICI and unfavorable termination of pregnancy (miscarriage before 22 weeks of pregnancy in 4 women and premature childbirth in 30 patients) and ICN2 - 46 (57.5%), in whom labor was urgent (after 37 weeks). The results obtained and their discussion. The dependence of unfavorable pregnancy outcomes in patients with ICI on the type and duration of cerclage correction was established: the lowest incidence of adverse effects was observed in prophylactic cerclage, and the highest - in emergency one. The percentage of preventive cerclage with adverse consequences of pregnancy was only 8.8% versus 30.4% (p <0.05, OR = 0.22, CI: 0.06; 0.85), a significant odds ratio (OR) indicates the effectiveness of prophylactic cerclage in preventing premature birth. Emergency cerclage was the least effective in delaying labor, the frequency of using this type of cerclage was 26.5% and 8.7%, respectively (p <0.05, OR = 3.78, CI: 1.05; 13.56). Conclusions. The high proportion of unfavorable pregnancy outcomes, which will certainly affect the increase in the morbidity of women and children in the future, determines the high social significance of the problem of ischemic-cervical insufficiency and once again indicates the need to improve the tactics of pregnancy management in ICI in order to increase the effectiveness of their reduction.

Key words: pregnancy, ischemic-cervical insufficiency, cerclage, miscarriage, premature birth.

Дисфункція шийки матки є однією з основних причин звичного невиношування та передчасних пологів, які обумовлюють широке коло медико-соціальних проблем (психологічні травми, захворюваність та інвалідність дітей, ризик безпліддя та інше).

На долю ІЦН припадає 15-40% пізніх мимовільних викиднів і 30-35% спонтанних передчасних пологів [11].

Попередні дослідження виявили, що на недостатність шийки матки припадає 16% - 20% усіх втрат плода у другому триместрі та 10% передчасних пологів [7].

Звичне невиношування вагітності є важливою проблемою репродуктивного здоров'я, оскільки цю подію переживають 2-5 % подружніх пар [8, 9]. Частота ЕРЬ сильно варіює у різних популяціях через різницю у визначеннях та використаних критеріях, а також характеристиках популяцій [5, 10].

Крім медичних аспектів даної проблеми, звичне невиношування вагітності чинить значний психологічний вплив на жінок і їх партнерів. Для більшості пар втрата вагітності незалежно від терміну сприймається як втрата новонародженого, а також втрата надій і планів, які майбутні батьки будували в зв'язку з ще не народженою дитиною. Почуття втрати і страждання ще більше поглиблюються після повторних втрат, незалежно від терміну переривання вагітності [3]. Таким чином, повторні втрати вагітності є негативною подією в житті пари і з медичної точки зору, і в психологічному плані, тому одним із завдань лікаря акушера-гінеколога є організація оптимальної медичної допомоги, в тому числі вибір ефективної лікувальної тактики.

Так, в Україні частота невиношування сягає 15-27% всіх діагностованих вагітностей. У 25% жінок репродуктивного віку в анамнезі відзначається хоча б один випадок втрати вагітності [2]. За даними Міністерства охорони здоров'я України, частота невиношування після першого мимовільного аборту становить 23%, після двох -- 29%, після трьох -55%. Слід також відзначити, що 85% синдрому втрати плода припадає на І триместр вагітності, 15% -- на II та III триместри, при цьому 5-6% пологів відбувається достроково [1].

Передчасні пологи (ПП), які визначаються як народження до 37 тижнів гестації, залишаються актуальною проблемою акушерства, адже саме вони є найчастішою причиною перинатальної захворюваності і смертності у всьому світі [6].

Незважаючи на численні зусилля щодо зниження рівня ПП, Всесвітня організація охорони здоров'я підрахувала, що 11% усіх пологів є недоношеними (варіює у різних країнах в межах 5-13%), що і призводить до щорічного народження приблизно 15 мільйонів недоношених дітей [4].

ПП є причиною 75% всіх випадків смерті новонароджених [12]. Недоношеність може обумовити незрілість дихання, внутрішньочерепні крововиливи та інфекції, і ці стани можуть призвести до ряду довгострокових ускладнень, таких як інтелектуальні порушення, церебральний параліч, хронічна хвороба легенів, глухота та сліпота. Частота та тяжкість несприятливих наслідків передчасно народжених дітей зростають із зменшенням терміну вагітності при народженні, залишається суттєвою проблемою в клінічній акушерській допомозі.

Отже, головною метою ведення вагітності при істміко-цервікальній недостатності є запобігання несприятливого закінчення вагітності (втрата вагітності внаслідок самовільного переривання або передчасні пологи). Якомога довше відтермінування пологів підвищує шанси дитини на виживання та зменшення захворюваності і інвалідності.

Мета дослідження

Оцінити ефективність серкляжу при істміко-цервікальній недостатності.

Матеріал і методи дослідження

Для виявлення факторів які можуть вплинути на несприятливий наслідок вагітності ми комплексно обстежили 80 вагітних жінок з істміко-цервікальною недостатністю, корекція якої проводилась із застосуванням серкляжа (основна група). Контрольну групу склали 50 вагітних жінок без ІЦН. Простеживши проспективно в динаміці розвиток та результат вагітності у жінок основної групи для виконання поставленого завдання ми розбили її на 2 підгрупи: ІЦН1 - 34 (42,5 %) жінки з ІЦН та несприятливим закінченням вагітності (викидень до 22 тижнів вагітності у 4 жінок та передчасні пологи у 30 пацієнток) та ІЦН2 - 46 (57,5 %), у яких пологи були терміновими (після 37 тижнів).

Всі дані оброблені статистичними методами, прийнятими в біології і медицині. Категоріальні змінні представлені як абсолютне число випадків у групі та частота у відсотках - п (%). Тестування відмінностей між незалежними вибірками здійснювали за допомогою точного критерію Фішера. Проводили розрахунок відношення шансів (ВШ) до 95-відсоткового довірчого інтервалу (ДІ) з оцінкою достовірності. При проведенні статистичного аналізу розраховували рівень значущості (р), критичним вважали рівень 0,05.

Отримані результати та їх обговорення

У структурі несприятливих наслідків вагітності при ІЦН (рис. 1) після корекції накладанням шва третину склали пізні передчасні пологи у 34-36 тижнів вагітності (35,3 %), при цьому дуже ранні ПП до 28 тижнів зайняли майже таку ж частку (32,8 %), а пізні самовільні викидні склали 11,8 %. Така висока частка найбільш несприятливих наслідків ще раз вказує на необхідність вдосконалення тактики ведення вагітності при ІЦН для підвищення ефективності щодо їх зменшення.

Рисунок 1. Структура несприятливих наслідків вагітності у пацієнток з ІЦН після корекції серкляжем

Залежно від терміну вагітності та показань (рисунок 2). Слід відмітити, що у переважної до проведення виконували профілактичний, лікувальний та ектренний (ургентний) серкляж - більшості жінок (62,5 %) здійснювалось терапевтичне накладення серкляжу.

Примітка. # - статистична достовірність різниці відносно групи ІЦН2 (р<0,05)

Рисунок 2. Структура накладання шва у жінок з ІЦН залежно від терміну вагітності та показань до проведення

Профілактичний серкляж накладали у 17 (21,3 %) жінок основної групи (див. рис. 4.2), причому у більшості з цих жінок відбулись термінові пологи, відсоток профілактичного серкляжу у підгрупі ІЦН1 склав всього 8,8 % проти 30,4 % у підгрупі ІЦН2 (р<0,05, ВШ=0,22, ДІ: 0,06; 0,85), достовірне відношення шансів (ВШ) 30,5 вказує на ефективність профілактичного серкляжу у запобіганні передчасним пологам.

Профілактичний серкляж накладався переважно трансвагінальним доступом у термінах 13-16 тижнів вагітності до початку структурних змін шийки матки за показами (2 та більше самовільних викидні або передчасних пологів в ІІ триместрі вагітності в анамнезі за виключенням інших етіологічних причин). У 2 випадках операцію проводили трансабдомінально лапароскопічним доступом після операції трахелектомії у 6 та 12 тижнів вагітності. Обидві жінки народили в термін.

У більшості випадків (62,5 %) проводився лікувальний серкліж у 16-20 тижнів вагітності при укороченні шийки матки, розширенні внутрішнього вічка за даними УЗД (рис. 3, 4, 5, 6). Частота проведення лікувального серкляжу не розрізнялась у підгрупах ТЦН1 та ТЦН2 (64,7 та 60,9 % відповідно).

У пацієнток, відповідно частота застосування цього виду серкляжу склала 26,5 % та 8,7 % у підгрупах ІЦН1 та ІЦН2 (р<0,05, ВШ=3,78, ДІ: 1,05; 13,56).

Рисунок 3. Пацієнтка Д., 25 років. Вагітність І, 19-20 тиж. Цервікометрія: Довжина шийки матки 24 мм, внутрішнє вічко У-подібно відкрите до 7 мм протягом 5 мм. Пологи термінові

Рисунок 4. Пацієнтка М., 32 роки Вагітність ТТТ 19-20 тижнів. Попередні вагітності закінчилися: абортами (самовільними): 1; пологами 1. Цервікометрія: Довжина шийки матки 21 мм, внутрішнє вічко закрите. Пологи термінові

Лікування серкляжем доповнювали вагінальним прогестероном.

Дані, наведені у таблиці 1, вказують, що профілактичний серкляж не тільки має найвищу ефективність у профілактиці передчасних пологів, а і дозволяє уникнути пізніх викиднів та ранніх (до 31 тижня) передчасних пологів. При екстренному накладанні шва найвища частота пізніх викиднів (22,2 %) та найнижча пізніх передчасних пологів у 34 тижні і пізніше (11,1 %), що в 6 разів нижче ніж при профілактичному серкляжі і майже в 4 рази відносно лікувального.

Екстренний серкляж застосовувався у 2024 тижні вагітності при різкому укороченні шийки матки, її дилатації, пролабуванні плідного міхура без видимих перейм у 13 (16,3 %) пацієнток основної групи. Даний вид операції виявився найменш ефективним щодо відтермінування пологів: термінові пологи відмічені у 4-х з цих пацієнток.

Рисунок 5. Пацієнтка Ц. 37 років. Вагітність 3, 21-22 тиж., очікувані 2 пологи. Загроза переривання вагітності. Цервікометрія: Довжина шийки матки 14 мм, внутрішнє вічко и-подібно розширене до 9 мм, протягом 25 мм. Ніша післяопераційного рубця. Об'ємне утворення лівого яєчника. Обтяжений акушерський анамнез (шов на шийці матки при 1-й вагітності, 1 самовільний викидень). Тонус міометрію дещо підвищений по задній стінці матки. Пологи термінові

Рисунок 6. Пацієнтка А. 36 років. Вагітність ІІІ, 17-18 тиж. ІЦН. Обтяжений акушерський анамнез: Завмерла вагітність, ПРПО в терміні 18 тиж. Цервікометрія: Довжина шийки матки 25 мм. Цервікальний канал діаметром до 17 мм на всьому протязі. Плідний міхур пролабує в піхву. Пізній самовільний викидень

Таблиця 1. Структура несприятливих наслідків вагітності у пацієнток з ІЦН залежно від виду корекції серкляжем

Висновки

Таким чином, нами встановлена структура несприятливих наслідків вагітності при ІЦН після корекції накладанням шва: третину склали пізні передчасні пологи у 34 - 36 тижнів вагітності (35,3 %), при цьому дуже ранні ПП до 28 тижнів зайняли майже таку ж частку (32,8 %), а пізні самодовільні викидні склали 11,8 %.

Встановлена залежність несприятливих наслідків вагітності у пацієнток з ІЦН від виду та терміну корекції серкляжем: найменша частота несприятливих наслідків відмічена при профілактичному серкляжі, а найвища - при екстренному. Відсоток профілактичного серкляжу при несприятливих наслідках вагітності склав всього 8,8 % проти 30,4 % (р<0,05, ВШ=0,22, ДІ: 0,06; 0,85), достовірне відношення шансів (ВШ) вказує на ефективність профілактичного серкляжу у запобіганні передчасним пологам. Екстренний серкляж виявився найменш ефективним щодо відтермінування пологів, частота застосування цього виду серкляжу склала 26,5 % та 8,7 % відповідно (р<0,05, ВШ=3,78, ДІ: 1,05; 13,56).

Така висока частка несприятливих наслідків вагітності, що неодмінно відобразиться на збільшенні захворюваності жінок та дітей майбутньому, обумовлює високу соціальну значимость проблеми істміко-цервікальної недостатності та ще раз вказує на необхідність вдосконалення тактики ведення вагітності при ІЦН для підвищення ефективності щодо їх зменшення.

Література

1. Жук СІ. Проблема невиношування вагітності в сучасному акушерстві. [Електронний ресурс] Доступно: http:// ag1.bsmu.edu.ua/novini//naukovij-simpozium-zmiznarodnouucastu-reproduktivne-zdorov-a-molodi/s-i-zukproblemanevinosuvanna-vagitnosti-v-sucasnomu-akuserstvi.

2. Соловей В.М. Сучасні погляди на предиктори невиношування вагітності в ранні терміни гестації (огляд літератури). Буковинський медичний вісник. 2020. 1 (93): 50-56.

3. Bardos J., Hercz D., Friedenthal J., Missmer S.A., Williams Z. A national survey on public perceptions of miscarriage. Obstet Gynecol.2015;125(6):1313-1320.

4. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z., Chou D., Moller A.B., Narwal R., Adler A., Vera Garcia C., Rohde S., Say L., Lawn J.E. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet. 2012 Jun 9;379(9832):2162-72. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60820-4. PMID: 22682464.

5. Kolte A.M., Bernardi L.A., Christiansen O.B., et al. ESHRE Special Interest Group, Early Pregnancy Terminology for pregnancy loss prior to viability: a consensus statement from the ESHRE early pregnancy special interest group. Hum Reprod. 2015;30(3):495-498.

6. Koullali B., Westervelt A.R., Myers K.M., House M.D. Prevention of preterm birth: Novel interventions for the cervix. Semin Perinatol. 2017 Dec;41(8):505-510.

7. Pang Q., Jia X., Chen L. Perinatal Outcomes After Emergency Cervical Cerclage for Cervical Insufficiency with Prolapsed Membranes. Med Sci Monit. 2019 Jun 6;25:4202-4206.

8. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103-1111.

9. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Scientific Advisory Committee, Guideline No. 17. The Investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage. 2011. [Accessed January 10, 2017]. Available from: http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/investigation-and-treatmentcouples-recurrent-miscarriage-green-top-.

10. Silver R.M., Branch D.W., Goldenberg R., Iams J.D., Klebanoff M.A. Nomenclature for pregnancy outcomes: time for a change. Obstet Gynecol. 2011;118(6):1402-1408.

11. Vink J., Mourad M. The pathophysiology of human premature cervical remodeling resulting in spontaneous preterm birth: Where are we now? Semin Perinatol. 2017 Nov;41(7):427-437.

12. Wang, Bo MDa; Zhang, Yong MDb; Chen, Shuangshuang MDa; Xiang, Xiaowei MDa; Wen, Juan MDa; Yi, Mei MDa; He, Baiyun MDc; Hu, Bing MDa, Diagnostic accuracy of cervical elastography in predicting preterm delivery, Medicine: July 2019 - Volume 98 - Issue 29 - p e16449 doi: 10.1097/ MD.0000000000016449.

References

1. Жук С.І. Проблема невиношування вагітності в сучасному акушерстві. [Електронний ресурс] Доступно: http:// ag1.bsmu.edu. ua/novini/ untitledpost/naukovij-simpozium-zmiznarodnouucastu-reproduktivne-zdorov-a-molodi/s-i-zukproblemanevinosuvanna-vagitnosti-v-sucasnomu-akuserstvi.

2. Соловей В.М. Сучасні погляди на предиктори невиношування вагітності в ранні терміни гестації (огляд літератури). Буковинський медичний вісник. 2020. 1 (93): 50-56.

3. Bardos J., Hercz D., Friedenthal J., Missmer S.A., Williams Z. A national survey on public perceptions of miscarriage. Obstet Gynecol.2015;125(6):1313-1320.

4. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z., Chou D., Moller A.B., Narwal R., Adler A., Vera Garcia C., Rohde S., Say L., Lawn J.E. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet. 2012 Jun 9;379(9832):2162-72. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60820-4. PMID: 22682464.

5. Kolte A.M., Bernardi L.A., Christiansen O.B., et al. ESHRE Special Interest Group, Early Pregnancy Terminology for pregnancy loss prior to viability: a consensus statement from the ESHRE early pregnancy special interest group. Hum Reprod. 2015;30(3):495-498.

6. Koullali B., Westervelt A.R., Myers K.M., House M.D. Prevention of preterm birth: Novel interventions for the cervix. Semin Perinatol. 2017 Dec;41(8):505-510.

7. Pang Q., Jia X., Chen L. Perinatal Outcomes After Emergency Cervical Cerclage for Cervical Insufficiency with Prolapsed Membranes. Med Sci Monit. 2019 Jun 6;25:4202-4206.

8. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103-1111.

9. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Scientific Advisory Committee, Guideline No. 17. The Investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage. 2011. [Accessed January 10, 2017]. Available from: http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/investigation-and-treatmentcouples-recurrent-miscarriage-green-top-.

10. Silver R.M., Branch D.W., Goldenberg R., Iams J.D., Klebanoff M.A. Nomenclature for pregnancy outcomes: time for a change. Obstet Gynecol. 2011;118(6):1402-1408.

11. Vink J., Mourad M. The pathophysiology of human premature cervical remodeling resulting in spontaneous preterm birth: Where are we now? Semin Perinatol. 2017 Nov;41(7):427-437.

12. Wang, Bo MDa; Zhang, Yong MDb; Chen, Shuangshuang MDa; Xiang, Xiaowei MDa; Wen, Juan MDa; Yi, Mei MDa; He, Baiyun MDc; Hu, Bing MDa, Diagnostic accuracy of cervical elastography in predicting preterm delivery, Medicine: July 2019 - Volume 98 - Issue 29 - p e16449 doi: 10.1097/MD.0000000000016449.

Размещено на Allbest.ru