Препараты с антиоксидантным типом действия в комплексной терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе (обзор литературы)

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПРЕПАРАТЫ С АНТИОКСИДАНТНЫМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

А.Л. Барсук, Л.В. Ловцова, А.А. Монахов

Аннотация

гемодиализ антиоксидантный лекарственный сердечный

Программный гемодиализ - главный метод заместительной терапии у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Сердечно-сосудистая патология является одной из основных причин смерти пациентов, находящихся на программном гемодиализе. В патогенезе сердечно-сосудистой патологии у данной категории пациентов существенное значение имеет оксидативный стресс, который приводит к эндотелиальной дисфункции. Теоретически применение лекарственных средств с антиоксидантным типом действия может снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Современные исследования демонстрируют противоречивые результаты влияния кислоты аскорбиновой на оксидативный стресс, функцию эндотелия, липидный профиль у этой категории пациентов. Следует отметить отсутствие общепринятого подхода к дозированию, путям введения, продолжительности применения кислоты аскорбиновой по отношению к процедуре гемодиализа.

Ключевые слова: программный гемодиализ, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия, антиоксиданты, кислота аскорбиновая.

Annotation

A. L. Barsuk, L. V. Lovtsova, A. A. Monakhov

MEDICINES WITH ANTIOXIDANT TYPE OF ACTION IN COMPLEX THERAPY OF HEMODIALYSIS PATIENTS (OVERVIEW)

Chronic hemodialysis is the main method of replacement therapy in patients with terminal stage of chronic renal failure. Cardiovascular pathology is one of the main causes of death of hemodialysis patients. Oxidative stress leads to endothelial dysfunction and it is significant in the pathogenesis of cardiovascular pathology in this category of patients. Theoretically, the use of drugs with antioxidant type of action can reduce the risk of cardiovascular complications in hemodialysis patients. Modern investigations show inconsistent results of the effect of ascorbic acid on oxidative stress, endothelial function, lipid profile in this category of patients. It should be noted that there is no generally accepted approach to dosing, routes of administration, duration of application of ascorbic acid in relation to the procedure of hemodialysis.

Keywords: chronic hemodialysis, oxidative stress, endothelial dysfunction, antioxidants, ascorbic acid.

Основная часть

Началом программного гемодиализа (ПГД) считают 1960 г. Применение этого метода стало возможным благодаря тому, что удалось решить проблему долговременного сосудистого доступа [1]. С этого момента ПГД остается основным методом заместительной почечной терапии - в мире около 80 % пациентов с терминальной почечной недостаточностью находятся на программном гемодиализе; в России этот показатель составляет около 72 % [2].

Согласно данным Регистра Общества трансплантологов в 2014 г. в России было проведено до 7,3 пересадок донорской почки на 1 млн населения в год. Для сравнения - величина годового прироста количества пациентов на заместительной почечной терапии составляет около 40 на 1 млн населения [3]. Одним из методов заместительной почечной терапии является гемосорбция. Гемосорбция имеет целый ряд преимуществ перед гемодиализом, но свойства брюшины как диализной мембраны со временем снижаются, и практически всех пациентов в итоге приходится переводить на гемодиализ. Кроме того, в результате гемосорбции возможно развитие перитонита, а ожирение, грыжи, спайки брюшной полости являются противопоказаниями к проведению перитонеального диализа [4]. В связи с этим в обозримой перспективе программный гемодиализ, по-видимому, останется основным методом заместительной почечной терапии.

Несмотря на широкое применение гемодиализа, постоянное усовершенствование оборудования и расходных материалов, применяемых для его проведения, совершенствование сопровождающей гемодиализ фармакотерапии, сердечно-сосудистая патология остается основной причиной смерти пациентов, находящихся на ПГД. Диализные пациенты подвержены воздействию и традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и многочисленных дополнительных, связанных с уремией и самим диализом. Относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 10 раз выше у диализных пациентов, чем в общей популяции [5-8].

Одним из значимых факторов развития сердечно-сосудистой патологии у данной категории пациентов является оксидативный стресс. Это состояние определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и реализацией механизмов антиоксидантной защиты. Свободные радикалы напрямую повреждают эндотелиальные клетки, ускоряют разрушение монооксида азота, смещают баланс факторов эндотелия в сторону вазоконстрикции, запускают воспалительную реакцию, усиливающую повреждение тканей, способствуют развитию атеросклероза. В исследованиях показано, что оксидативный стресс сопутствует и способствует прогрессированию артериальной гипертонии, в том числе реноваскулярной и злокачественной, дислипидемии и всех форм ишемической болезни сердца, реперфузионной ишемии, тромбоза, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и диабетической кардиомиопатии, дилатационной кардиомиопатии [9-11].

Оксидативный стресс сопровождает все стадии хронической болезни почек (ХБП) и прогрессирует вместе с ней. Терминальная пятая стадия ХБП, требующая проведения заместительной почечной терапии, сопровождается максимально выраженным оксидативным стрессом [12, 13].

Патогенез оксидативного стресса при ХБП, особенно у диализных пациентов многогранен, сложен, до конца не изучен [14]. Во-первых, оксида- тивный стресс провоцируют те заболевания, которые чаще всего приводят к почечной недостаточности: СД 2 типа [15], гломерулонефрит [16], артериальная гипертония [17]. Во-вторых, некоторые уремические токсины (индол- 3-уксусная кислота и индоксил сульфат) также способствуют развитию оксидативного стресса. Уремические токсины частично фиксируются на белках плазмы, что снижает степень их удаления диализными методами [18, 19]. Еще одним фактором развития оксидативного стресса является гипергомоци- стеинемия - концентрация гомоцистеина у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на ПГД, существенно выше, чем у здоровых лиц. Гомоцистеин способствует продукции активных форм кислорода и вызывает оксидативный стресс [20-22]. Свой вклад в развитие оксидатив- ного стресса вносит также анемия, которая развивается практически у всех пациентов, находящихся на ПГД. Анемия ведет к гипоксии, при которой происходит резкая активация процесса свободно-радикального окисления на фоне снижения антиоксидантной защиты организма. При этом внутривенное введение препаратов железа таким пациентам также стимулирует образование свободных радикалов и повреждение тканей, в первую очередь эндотелия [14, 23]. В крови пациентов с почечной недостаточностью, в том числе находящихся на ПГД, снижен уровень некоторых естественных антиоксидантов, включая кислоту аскорбиновую [14]. В исследованиях продемонстрировано: у диализных пациентов концентрация витамина С имеет обратную корреляционную связь с риском смерти от сердечно-сосудистых и иных причин [24-26]. Наконец, сама процедура гемодиализа стимулирует оксидативный стресс. В исследовании показано, что непосредственно после процедуры гемодиализа суммарная концентрация активных форм кислорода возрастает в крови в среднем в 14 раз по сравнению с додиализным уровнем. Основная гипотеза - гемодиализ сопровождается развитием оксидативного стресса, потому что при контакте с диализной мембраной активируются нейтрофилы, увеличивая продукцию активных форм кислорода [27].

Таким образом, оксидативный стресс является важнейшим звеном патогенеза осложнений у данной категории пациентов, а включение в состав комплексной терапии препаратов с антиоксидантным типом действия, соответственно, обоснованно и целесообразно. Антиоксиданты призваны не только восстанавливать баланс между свободнорадикальным окислением и антиоксидантной защитой, но и снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений, увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов, находящихся на ПГД [28].

Витамин С играет чрезвычайно важную роль в антиоксидантной системе организма человека. По-видимому, это единственный антиоксидант, который способен не только останавливать цепную реакцию перекисного окисления, но и восстанавливать молекулы, уже поврежденные, убирая неспаренный электрон, в свою очередь трансформируясь в аскорбат и дегидроаскорбат [29]. При этом необходимо учитывать, что высокие дозы аскорбиновой кислоты (превышающие четырехкратно и более суточную потребность у крыс) обладают прооксидантной активностью [30].

Некоторые проспективные исследования демонстрируют связь между сниженной концентрацией витамина С в плазме крови и риском развития сердечно-сосудистой патологии и смерти от нее у лиц без почечной недостаточности. Так, в исследовании, проведенном в Финляндии, участвовало 1605 случайно выбранных мужчин в возрасте от 42 до 60 лет без симптомов ишемической болезни сердца. Наблюдение продолжалось 5 лет. Риск развития инфаркта миокарда у лиц с дефицитом витамина С оказался в 3,5 раза выше, чем у участников исследования без подобного дефицита [31]. В исследовании, проведенном в Великобритании, изучали зависимость от концентрации витамина С в плазме крови и общей смертности, а также нефатальной сердечной недостаточности. Всего в исследовании участвовали 9187 мужчин и 11112 женщин без хронической патологии в возрасте 39-79 лет. Медиана наблюдения - 4 года. Результаты исследования показали, что более высокая концентрация витамина С снижала риск развития сердечной недостаточности, а именно на каждые 20 мкмоль/л увеличения концентрации этого витамина риск развития сердечной недостаточности снижался на 9 % [32]. В исследовании с медианой наблюдения 15 лет у молодых здоровых добровольцев (2884 участника, средний возраст участников 35 лет) было показано, что уровень витамина С в плазме имеет обратную корреляционную связь с риском развития артериальной гипертонии [33]. В исследовании MIVIT (Myocardial Infarction and Vitamins) 800 пациентов с острым инфарктом миокарда (из них 122 пациента страдали СД 2 типа) получали перорально витамин Е в дозе 800 МЕ и витамин С в дозе 1000 мг в сутки. Комбинация витаминов значимо снизила смертность в течение 30 дней после перенесенного инфаркта - в 2,75 раза, правда только среди пациентов, страдающих сахарным диабетом [34]. Следует отметить, что имеются данные о результатах плацебо- контролируемых исследований, не подтверждающих роль витамина С в первичной профилактике сердечно-сосудистой патологии [35].

Исследования демонстрируют способность витамина С уменьшать окислительное повреждение и жиров, и белков, и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). В исследовании 34 пациента, находящиеся на ПГД с доказанным дефицитом цинка, были рандомизированы на три группы и получали перорально витамин С в дозе 250 мг (15 человек) или цинк в дозе 20 мг (12 человек), или плацебо (7 пациентов) в течение 3 месяцев ежедневно. Дополнительно была набрана группа из 16 здоровых добровольцев в качестве группы сравнения. Плазменные уровни витамина С, цинка, концентрацию малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах, а также осмотическую резистентность эритроцитов измеряли до начала и через 3 месяца терапии. Оба варианта терапии снижали уровни МДА в эритроцитах и увеличивали их осмотическую резистентность. Однако, в отличие от витамина С, цинк вызывал тошноту, рвоту, лихорадку и мышечную слабость [36]. В другом рандомизированном плаце- боконтролируемом исследовании (в группах по 21 диализному пациенту) введение витамина С в дозе 250 мг в сутки в течение 12 дней значимо снизило уровни МДА по сравнению с плацебо [37]. Показано также, что внутривенное введение витамина С в дозе 300 мг перед процедурой гемодиализа значимо снижает уровень 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина - маркера оксидативного повреждения ДНК, а также внутриклеточную продукцию лимфоцитами свободных радикалов [38].

Одним из перспективных направлений профилактики оксидативного стресса в процессе гемодиализа является разработка диализных мембран с антиоксидантным покрытием. В основном в качестве такого покрытия используют витамин Е. В метаанализе ряда соответствующих исследований показано, что покрытие витамином Е значимо снижает уровни ТБК-реактив- ных продуктов (ТБК - тиобарбитуровая кислота, которая реагирует с МДА и, в меньшей степени, с другими различными веществами), интерлейкина-6 и С-реактивного белка. Однако это покрытие не приводит к системному повышению антиоксидантного статуса, не увеличивает активность супероксид- дисмутазы, одного из основных ферментов антиоксидантной защиты [39]. По-видимому, более выраженный антиоксидантный эффект имеет внутривенное введение высокой дозы витамина С после процедуры гемодиализа. Это подтверждается данными исследования, в котором 80 пациентов, находящихся на ПГД, были разделены на четыре группы по 20 человек в каждой: в одной группе после проведения процедуры гемодиализа пациентам вводили аскорбиновую кислоту в дозе 1000 мг внутривенно, в другой использовали специальную диализную мембрану с покрытием, содержащим витамин Е, в третьей пациентам вводили витамин С в той же дозе и одновременно применяли мембрану, покрытую витамином Е, в четвертой группе антиоксиданты не применяли. В крови пациентов исследовали уровни активных форм кислорода, антиоксидантную активность плазмы, а также уровень формирования гидроперекисей в течение 4 ч после процедуры гемодиализа. Внутривенное введение витамина С снизило образование активных форм кислорода на 81 %, а использование диализной мембраны с витамином Е - на 50 %. Кроме того, только применение витамина С значительно увеличило антиоксидантную активность плазмы и снизило уровень перекисного окисления в плазме. Добавление диализной мембраны с витамином Е не усилило антиоксидантную активность витамина С [27]. В плацебоконтролируемом исследовании пероральное ежедневное введение аскорбиновой кислоты в дозе 1000 мг пациентам, начинающим лечение ПГД, также продемонстрировало тенденцию к снижению роста концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке крови в течение первого года диализной терапии [40]. Необходимо отметить еще один вариант возможного влияния на оксидативный статус пациентов с терминальной почечной недостаточностью через концентрацию витамина С в плазме крови - за счет применения гемодиафильтрации - относительно нового метода заместительной почечной терапии. Показано, что наиболее современная модификация гемодиафильтрации (HFR-Supra) приводит к меньшему оксидативному стрессу и в меньшей степени выводит витамин С из плазмы крови, чем другие методы экстракорпоральной заместительной почечной терапии [41]. В плацебоконтролируемом исследовании показано, что внутривенное введение высокой дозы витамина С (3000 мг) лицам с тяжелой почечной недостаточностью (преддиализные пациенты и находящиеся на ПГД) приводит к многократному росту общей антиоксидантной активности сыворотки, однако эндотелийзависимую вазодилятацию витамин С улучшил только у преддиализных пациентов [42]. В другом исследовании продемонстрировано, что пероральное введение витамина С в дозе 2000 мг уже через 2 ч после приема значимо улучшает функцию эндотелия у пациентов, находящихся на ПГД [43].

Характеризуя антиоксидантное действие кислоты аскорбиновой, не следует забывать и о возможном прооксидантном действии этого витамина. В исследовании было показано, что внутривенное введение даже относительно малой дозы аскорбиновой кислоты (300 мг струйно) приводит к быстрому (в течение 5 мин после введения) росту уровня свободных радикалов в плазме крови пациентов, находящихся на ПГД. Этот эффект имел прямую зависимость от уровня ферритина и скорости введения аскорбиновой кислоты [44]. По-видимому, направление действия витамина С у пациентов, находящихся на ПГД, может зависеть от многих факторов: пути введения, скорости внутривенного введения, дозы, кратности, длительности курса, времени введения по отношению к процедуре гемодиализа, одновременного применения препаратов железа, продолжительности предшествующей диализной терапии и др. Так, в исследованиях in vivo и in vitro показано, что у диализных больных после болюсного введения аскорбиновой кислоты признаки оксидативного стресса в крови усиливаются, а при длительном применении этого витамина, напротив, усиливаются антиоксидантные процессы внутри клеток [44-47].

К сожалению, лишь в одном исследовании, результаты которого были опубликованы еще в 1989 г., изучалось влияние применения аскорбиновой кислоты на сердечно-сосудистую заболеваемость и общую смертность у пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Исследование было неконтролируемым и небольшим по объему: 61 пациент получал ежедневно перорально 500 мг витамина С в течение 2 лет, а наблюдение за участниками исследования продолжалось еще 2 года после прекращения терапии витамином С. При этом никакого влияния на смертность, заболеваемость, необходимость гемотрансфузий, уровни гематокрита, креатинина отмечено не было, но витамин С значимо (в среднем в 2 раза) повысил концентрацию оксалата в крови по сравнению с исходным уровнем. Вместе с тем после прекращения терапии витамином С уровень оксалата быстро снизился [48]. В другом исследовании также было показано, что внутривенное введение витамина С пациентам, находящимся на ПГД, в относительно малой суммарной дозе - 500 мг 1 раз в неделю - ведет к существенному росту уровня оксалата в плазме крови, что, по мнению авторов, требует проведения контроля за его концентрацией в крови [49]. Высокие уровни оксалата, в свою очередь, представляют определенную угрозу для здоровья пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поскольку оксалат может откладываться в различных тканях, провоцировать развитие кардиофиброза, вызывать кальцификацию сосудистой стенки. При проведении последующей трансплантации почки некупированная гипероксалатемия может негативно сказаться на приживании и функционировании почечного трансплантата [50]. Однако необходимо отметить, что не все исследования подтверждают способность даже высоких концентраций аскорбиновой кислоты в крови пациентов, находящихся на ПГД, поднимать плазменную концентрацию оксалата выше опасного уровня [51].

Витамин С у диализных пациентов может решать и другие задачи, не связанные с сердечно-сосудистой патологией. Так, в исследованиях было показано, что концентрация витамина С в плазме крови имеет обратную корреляционную зависимость с тяжестью железодефицитной анемии при ПГД [52] и плазменным уровнем мочевой кислоты [53]. Витамин С в монотерапии и комбинация витаминов С и Е способен эффективно купировать симптомы «синдрома беспокойных ног» - состояния, часто снижающего качество жизни пациентов, находящихся на ПГД [54].

Заключение

Сердечно-сосудистая патология и ее осложнения являются ключевой проблемой, снижающей качество и ограничивающей продолжительность жизни пациентов, находящихся на ПГД. Оксидативный стресс - важнейшее звено патогенеза в развитии поражения сердечно-сосудистой системы у этой категории больных. Витамин С - один из самых мощных естественных антиоксидантов - является перспективным, экономически доступным и относительно безопасным средством, способным эффективно снижать выраженность оксидативного стресса, в том числе у диализных пациентов, тем более, что при гемодиализе уровень витамина С в плазме крови пациентов существенно снижается. Не доказана эффективность препаратов витамина С для первичной профилактики сердечно-сосудистой патологии у здоровых лиц, для профилактики смертности у пациентов с острым инфарктом миокарда без выраженной почечной патологии, тогда как доказана его эффективность у лиц с дефицитом витамина С и у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов, находящихся на ПГД, в большинстве исследований витамин С продемонстрировал антиоксидантное действие. Кроме того, имеются отдельные данные о его положительном влиянии на состояние сердечнососудистой системы у данной категории пациентов, в частности, на функцию эндотелия, однако не доказана роль витамина С для профилактики смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости у пациентов, находящихся на ПГД. Витамин С хорошо переносится у диализных пациентов, при этом надо помнить о вероятности его прооксидантного действия и способности витамина С увеличивать уровень оксалатов в организме. Без сомнения, имеющиеся на сегодня данные не позволяют рекомендовать витамин С для рутинного применения у диализных пациентов, но свидетельствуют о необходимости дальнейшего исследования его эффективности у данной категории больных.

Библиографический список

1. Quinton, W. Cannulation of blood vessels for prolonged hemodialysis / W. Quinton, D. Dillard, B. H. Scribner // Trans Am Soc Artif Intern Organs. 1960. Vol. 6. P. 104.

2. Бикбов, Б. Т. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2011 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии) / Б. Т. Бикбов, Н. А. Томилина // Нефрология и диализ. 2014. № 16 (1). P. 11-127.

3. Готье, С. В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации. VI сообщение регистра Российского трансплантологического общества / С. В. Готье, Я. Г. Мойсюк, С. М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014. № 16 (2). C. 5-23.

4. Teixeira, J. P. Peritoneal dialysis: update on patient survival / J. P. Teixeira, S. A. Combs, I. Teitelbaum // Clin Nephrol. 2015. Vol. 83 (1). P. 1-10.

5. Бокерия, Л. А. Внезапная сердечная смерть при заболевании почек / Л. А. Бокерия, М. Б. Ярустовский, О. Л. Бокерия, М. Б. Биниашвили // Аналы аритмоло- гии. 2009. № 2. C. 39-45.

6. Оценка нетрадиционных факторов риска сердечно-сосудистой патологии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, и их медикаментозная коррекция / А. Л. Барсук, А. М. Возова, Е. В. Малинок и др. // Современные технологии в медицине. 2012. № 4. P. 171-175.

7. Kato, A. Arterial Stiffening and Clinical Outcomes in Dialysis Patients / A. Kato // Pulse (Basel). 2015. Vol. 3 (2). P. 89-97.

8. Kobayashi, S. Cardiovascular Events in Hemodialysis Patients: Challenging against Vascular Calcification / S. Kobayashi // Ann Vasc Dis. 2017. Vol. 10 (1). P. 1-7.

9. Палаткина, Л. О. Окислительный стресс - роль в патогенезе хронической сердечной недостаточности, возможности коррекции / Л. О. Палаткина, О. Н. Корнеева, О. М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. Vol. 11 (6). C. 91-94.

10. Курапов, М. В. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек / М. В. Курапов, А. Р. Низямова, Е. П. Ромашева, И. Л. Давыдкин // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2013. Т. 15, № 3 (6). С. 1823-1826.

11. Goligorsky, M. S. Pathogenesis of endothelial cell dysfunction in chronic kidney disease: a retrospective and what the future may hold / M. S. Goligorsky // Kidney Res Clin Pract. 2015. Vol. 34 (2). P. 76-82.

12. Afsar, B. An update on coronary artery disease and chronic kidney disease / B. Af- sar, K. Turkmen, A. Covic, M. Kanbay // Int J Nephrol. 2014. Vol. 2014. P. 767424. DOI 10.1155/2014/767424.

13. Systemic Redox Imbalance in Chronic Kidney Disease: A Systematic Review / K. P. Poulianiti, A. Kaltsatou, G. I. Mitrou et al. // Oxid Med Cell Longev. 2016. Vol. 2016. P. 8598253. DOI 10.1155/2016/8598253.

14. Oxidative Stress in Hemodialysis Patients: A Review of the Literature / V. Liakopoulos, S. Roumeliotis X. Gorny et al. // Oxid Med Cell Longev. 2017. Vol. 2017. P. 3081856. DOI 10.1155/2017/3081856.

15. Аметов, А. С. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции / А. С. Аметов, О. Л. Соловьева // Проблемы эндокринологии. 2011. № 6. С. 52-56.

16. Плешкова, Е. М. Окислительный стресс и его участие в развитии и течении болезней мочевой системы у детей / Е. М. Плешков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. № 5. С. 9-14.

17. Ковалева, О. Н. Роль оксидативного стресса в становлении и прогрессировании гипертонической болезни / О. Н. Ковалева, Т. В. Ащеулова, Н. Н. Гера- симчук, Н. А. Сафаргалина-Корнилова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Сер.: Медицина. Фармация. 2015. № 4 (201). C. 5-10.

18. Сивков, А. В. Уремический токсин паракрезол у больных с терминальной стадией ХПН / А. В. Сивков, В. Н. Синюхин, Е. В. Бебешко // Экспериментальная и клиническая урология. 2012. № 1. C. 68-71

19. Indoxyl sulfate - the uremic toxin linking hemostatic system disturbances with the prevalence of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease / T. W. Kaminski, K. Pawlak, M. Karbowska et al. // BMC Nephrol. 2017. Vol. 18 (1). P. 35. DOI 10.1186/s12882-017-0457-1.

20. Харламова, У. В. Влияние гомоцистеина на показатели конечных метаболитов оксида азота у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, Н. Н. Нездоймина, А. В. Щербаков // Нефрология и диализ. 2010. Т. 12, № 1. С. 46-49.

21. Лукичев, Б. Г. Индоксил сульфат при хронической болезни почек / Б. Г. Лукичев, О. Ю. Подгаецкая, А. В. Карунная, А. Ш. Румянцева // Нефрология. T. 18, № 1. P. 25-32.

22. Ganguly, P. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease / P. Ganguly, S. F. Alam // Nutr J. 2015. Vol. 14. P. 6. DOI 10.1186/1475-289114-6.

23. Slotki, I. The Labile Side of Iron Supplementation in CKD / I. Slotki, Z. I. Cabant- chik // J Am Soc Nephrol. 2015. Vol. 26 (11). P. 2612-2619.

24. Deicher, R. Vitamin C in chronic kidney disease and hemodialysis patients / R. Dei- cher, W. H. Horl // Kidney Blood Press Res. 2003. Vol. 26 (2). P. 100-106.

25. Low total vitamin C plasma level is a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality in hemodialysis patients / R. Deicher, F. Ziai, C. Bieglmayer et al. // J Am Soc Nephrol. 2005. Vol. 16 (6). P. 1811-1818.

26. Plasma vitamin C concentrations in patients on routine hemodialysis and its relationship to patients' morbidity and mortality / S. Dashti-Khavidaki, A. H. Talasaz, H. Tabeefar et al. // Int J Vitam Nutr Res. 2011. Vol. 81 (4). P. 197-203.

27. Effects of vitamin C infusion and vitamin E-coated membrane on hemodialysis-induced oxidative stress / C. C. Yang, S. P. Hsu, M. S. Wu et al. // Kidney Int. 2006. Vol. 69 (4). P. 706-714.

28. Signorini, L. Naturally Occurring Compounds: New Potential Weapons against Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease / L. Signorini, S. Granata, A. Lupo, G. Zaza // Int J Mol Sci. 2017. Vol. 18 (7). Pii: E1481. DOI 10.3390/ijms18071481.

29. Плавинский, С. Л. Роль антиоксидантов в лечении и профилактике заболеваний человека / С. Л. Плавинский, С. И. Плавинская // Медицина. 2013. № 1. C. 41-54.

30. Шаповалова, Е. М. Витамин С и антиоксидантная защита / Е. М. Шаповалова, А. В. Шидин, Н. С. Бессонова // Международный научно-исследовательский журнал. 2017. № 04 (58), ч. 1. С. 35-38.

31. Vitamin C Deficiency and Risk of Myocardial Infarction: Prospective Population Study of Men from Eastern Finland / K. Nyyssonen, M. T. Parviainen, R. Salonen et al. // Br. Med. J. 2016. Vol. 314. P. 634-638.

32. Plasma vitamin C predicts incident heart failure in men and women in European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Norfolk prospective study / R. Pfister, S. J. Sharp, R. Luben et al. // Am. Heart J. 2011. Vol. 162. P. 246-253.

33. Plasma ascorbic acid, a priori diet quality score, and incident hypertension: A prospective cohort study / B. Buijsse, D. R. Jr. Jacobs, L. M. Steffen et al. // PLoS ONE. - Vol. 10. P. 1328. DOI 10.1371/journal.pone.0144920.

34. MIVIT Trial Group.Cardiology. Effects of vitamins C and E on the outcome after acute myocardial infarction in diabetics: a retrospective, hypothesis-generating analysis from the MIVIT study / T. Jaxa-Chamiec, B. Bednarz, K. Herbaczynska-Cedro et al. // Cardiology. 2009. Vol. 112 (3). P. 219-223.

35. Oudemans-van Straaten, H. M. Vitamin C revisited / H. M. Oudemans-van Straaten, A. M. Spoelstra-de Man, M. C. de Waard // Crit Care. 2014. Vol. 18 (4). P. 460. DOI 10.1186/s13054-014-0460-x.

36. Candan, F. Effect of vitamin C and zinc on osmotic fragility and lipid peroxidation in zinc-deficient haemodialysis patients / F. Candan, F. Gultekin, F. Candan // Cell Bio- chem Funct. 2002. Vol. 20 (2). P. 95-98.

37. Effect of vitamin C supplementation on oxidative stress and lipid profiles in hemodialysis patients / H. Abdollahzad, S. Eghtesadi, I. Nourmohammadi et al. // Int J Vitam Nutr Res. 2009. Vol. 79 (5-6). P. 281-287.

38. Tarng, D. C. Protective effect of vitamin C on 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine level in peripheral blood lymphocytes of chronic hemodialysis patients / D. C. Tarng, T. Y. Liu, T. P. Huang // Kidney Int. 2004. Vol. 66 (2). P. 820-831.

39. Effects of vitamin E-coated dialyzer on oxidative stress and inflammation status in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis / S. K. Yang L. Xiao, B. Xu et al. // Ren Fail. 2014. Vol. 36 (5). P. 722-731.

40. Ramos, R. Lipoperoxidation and hemodialysis / R. Ramos, A. Martinez-Castelao // Metabolism. 2008. Vol. 57. P. 1369-1374.

41. Sardinian Study Group. Vitamins (A, C and E) and oxidative status of hemodialysis patients treated with HFR and HFR-Supra / S. Palleschi, P. M. Ghezzi, G. Palladino et al. // BMC Nephrol. 2016. Vol. 17 (1). P. 120.

42. Vitamin C improves resistance but not conduit artery endothelial function in patients with chronic renal failure / J. Cross, A. E. Donald, S. L. Nuttall et al. // Kidney Int. 2003. Vol. 63. P. 1433-1442.

43. Endothelial dysfunction and oxidative stress in chronic renal failure / L. Ghiadoni, A. Cupisti, Y. Huang et al. // J Nephrol. 2004. Vol. 17 (4). P. 512-519.

44. Effect of ascorbic acid administration in hemodialysis patients on in vitro oxidative stress parameters: influence of serum ferritin levels / W. T. Chen, Y. F. Lin, F. C. Yu et al. // Am J Kidney Dis. 2003. Vol. 42 (1). P. 158-166.

45. Chan, D. Effect of ascorbic acid supplementation on plasma isoprostanes in haemodialysis patients / D. Chan, A. Irish, K. D. Croft, G. Dogra // Nephrol Dial Transplant. 2006. Vol. 21. P. 234-235.

46. The effect of intravenous iron on oxidative stress in hemodialysis patients at various levels of vitamin C / J. Eiselt, J. Racek, K. Jr. Opatrny et al. // Blood Purif. 2006. Vol. 24 (5-6). P. 531-537.

47. Coombes, J. S. Antioxidant therapy in hemodialysis patients: a systematic review / J. S. Coombes, R. G. Fasset // Kidney Int. 2012. Vol. 81 (3). P. 233-246.

48. Ono, K. The effect of vitamin C supplementation and withdrawal on the mortality and morbidity of regular hemodialysis patients / K. Oko // Clin Nephrol. 1989. Vol. 31 (1). P. 31-34.

49. Long-term, low-dose, intravenous vitamin C leads to plasma calcium oxalate supersaturation in hemodialysis patients / C. Canavese, M. Petrarulo, P. Massarenti et al. // Am J Kidney Dis. 2005. Vol. 45 (3). P. 540-549.

50. Impact of Regular or Extended Hemodialysis and Hemodialfiltration on Plasma Oxalate Concentrations in Patients With End-Stage Renal Disease / T. Ermer, C. Kopp, J. R. Asplin et al. // Kidney Int Rep. 2017. Vol. 2 (6). P. 1050-1058.

51. Plasma oxalate levels in prevalent hemodialysis patients and potential implications for ascorbic acid supplementation / Y. Liu, L. S. Weisberg, C. B. Langman et al. // Clin Bi- ochem. 2016. Vol. 49 (15). P. 1133-1139.

52. Plasma vitamin C levels in ESRD patients and occurrence of hypochromic erythrocytes / E. Seibert, A. Richter, M. K. Kuhlmann et al. // Hemodial Int. 2017. Vol. 21 (2). P. 250-255.

53. El Mashad, G. M. Effect of vitamin C supplementation on lipid profile, serum uric acid, and ascorbic acid in children on hemodialysis / G. M. El Mashad, H. M. ElSayed, N. A. Nosair // Saudi J Kidney Dis Transpl. 2016. Vol. 27 (6). P. 1148-1154.

54. Gopaluni, S. Interventions for chronic kidney disease-associated restless legs syndrome / S. Gopaluni, M. Sherif, N. A. Ahmadouk // Cochrane Database Syst Rev. Vol. 11: CD010690, № 17 (1). Р. 120.

References

1. Quinton W., Dillard D., Scribner B. H. Trans Am Soc Artif Intern Organs. 1960, vol. 6, p. 104.

2. Bikbov B. T., Tomilina N. A. Nefrologiya i dializ [Nephrology and dialysis]. 2014, no. 16 (1), pp. 11-127.

3. Got'e S. V., Moysyuk Ya. G., Khomyakov S. M. Vestnik transplantologii i iskusstven- nykh organov [Bulletin of transplantology and artificial organs]. 2014, no. 16 (2), pp. 5-23.

4. Teixeira J. P., Combs S. A., Teitelbaum I. Clin Nephrol. 2015, vol. 83 (1), pp. 1-10.

5. Bokeriya L. A., Yarustovskiy M. B., Bokeriya O. L., Biniashvili M. B. Analy arit- mologii [Anals of arrhythmology]. 2009, no. 2, pp. 39-45.

6. Barsuk A. L., Vozova A. M., Malinok E. V. et al. Sovremennye tekhnologii v meditsine [Modern technologies in medicine]. 2012, no. 4, pp. 171-175.

7. Kato A. Pulse (Basel). 2015, vol. 3 (2), pp. 89-97.

8. Kobayashi S. Ann Vasc Dis. 2017, vol. 10 (1), pp. 1-7.

9. Palatkina L. O., Korneeva O. N., Drapkina O. M. Kardiovaskulyarnaya terapiya i pro- filaktika [Cardiovascular therapy and prphylaxis]. 2012, vol. 11 (6), pp. 91-94.

10. Kurapov M. V., Nizyamova A. R., Romasheva E. P., Davydkin I. L. Izvestiya Samar- skogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk [Proceedings of Samara Scientific Center of the Russian Academy of Sciences]. 2013, vol. 15, no. 3 (6), pp. 1823-1826.

11. Goligorsky M. S. Kidney Res Clin Pract. 2015, vol. 34 (2), pp. 76-82.

12. Afsar B., Turkmen K., Covic A., Kanbay M. Int J Nephrol. 2014, vol. 2014, p. 767424. DOI 10.1155/2014/767424.

13. Poulianiti K. P., Kaltsatou A., Mitrou G. I. et al. Oxid Med Cell Longev. 2016, vol. 2016, p. 8598253. DOI 10.1155/2016/8598253.

14. Liakopoulos V., Roumeliotis S., Gorny X. et al. Oxid Med Cell Longev. 2017, vol. 2017, p. 3081856. DOI 10.1155/2017/3081856.

15. Ametov A. S., Solov'eva O. L. Problemy endokrinologii [Problems of endocrinology]. 2011, no. 6, pp. 52-56.

16. Pleshkova E. M. Rossiyskiy vestnikperinatologii i pediatrii [Russian bulletin of perinatology and pediatrics]. 2014, no. 5, pp. 9-14.

17. Kovaleva O. N., Ashcheulova T. V., Gerasimchuk N. N., Safargalina-Kornilova N. A. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Ser.: Meditsina. Farmatsiya [Scientific bulletin of Belgorod State University. Series: Medicine. Pharmacy]. 2015, no. 4 (201), pp. 5-10.

18. Sivkov A. V., Sinyukhin V. N., Bebeshko E. V. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya [Experimental and clinical urology]. 2012, no. 1, pp. 68-71

19. Kaminski T. W., Pawlak K., Karbowska M. et al. BMC Nephrol. 2017, vol. 18 (1), p. 35. DOI 10.1186/s12882-017-0457-1.

20. Kharlamova U. V., Il'icheva O. E., Nezdoymina N. N., Shcherbakov A. V. Nefrologiya i dializ [Nephrology and dialysis]. 2010, vol. 12, no. 1, pp. 46-49.

21. Lukichev B. G., Podgaetskaya O. Yu., Karunnaya A. V., Rumyantseva A. Sh. Nefrologiya [Nephrology]. 2014, vol. 18, no. 1, pp. 25-32.