Стан коагуляційної ланки плазмового гемостазу у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з неалкогольною жировою хворобою печінки

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина тромбофілічний печінка гіпертонічний

Актуальность. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одной из самых распространенных заболеваний печени у взрослых и детей в развитых странах. Основные предикторы НАЖБП - ожирение и метаболический синдром - связанные с прокоагулянтного состоянием.

Цель исследования: повысить эффективность ранней диагностики тромбофилических изменений крови у пациентов с гипертонической болезнью, совмещенной с неалкогольной жировой болезнью печени путем определения состояния коагуляционного гемостаза.

Материалы и методы. Проведено обследование 152 пациентов. Группы пациентов: I - 46 больных ГБ II стадии, II - 54 пациент с НАЖБП без ГБ, III группа - 52 пациент, у которых обнаружена ГБ II стадии с сопутствующей НАЖБП.

Результаты. Анализируя скорость свертывания крови по уровню ПТВ существенные отличия от контроля наблюдались только в группе пациентов с НАЖБП - снижение показателя отмечалось на 18,4% (р<0,001). Уровень МНО снижался на 13,7% (р<0,01) в группе НАЖБП. Обе группы по НАЖБП имели пониженный уровень АЧТВ при сопоставлении с контрольным измерением: II группа - на 14,1% (р<0,001), а при сочетании НАЖБП с ГБ II ст. на 18,1% (р <0,05). Уровни фибриногена существенно превышали контрольные значения у пациентов с ГБ II ст. как в I (на 29,3% (р<0,01)), так и в III группы (на 39,7% (р<0,001). Уровни РФМК во всех группах были существенно выше контрольных значений: у пациентов с ГБ II ст. - в 4,1 раза (р<0,001), с НАЖБП - в 2,8 раза (р<0,001), в группе НАЖБП с ГБ II ст. - в 4,5 раза (р<0,001). пациенты с ГБ II ст. имели укорочение времени образования сгустка во время выполнения лебетоксового теста на 12,6% (р<0,01), в то же время пациенты, имевшие НАЖБП продемонстрировали более существенное уменьшение времени лебетоксового теста: с изолированной НАЖБП - на 17, 5%, больные НАЖБП с ГБ II ст. - на 23,8% (р<0,001). Оценивая скорость свертывания при проведении эхитоксового тетста нами выявлено, что все пациенты с ГБ II ст. имели укорочение данного показателя. В первой группе на 21 7% (р<0,001), в III группы - на 16,6% (р<0,001).

Заключение. Течение НАЖБП сопровождается ускорением коагуляционных процессов на всех этапах каскада свертывания, как по внутреннему, так и по внешнему путями. Для отслеживания протромбогеннои активности крови на уровне активации тромбина оптимальным является эхитоксовий тест, прежде всего в клинических ситуациях с вероятным повышением уровня РФМК.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени гипертоническая болезнь; плазменный гемостаз; коагуляционный гемостаз; гипертоническая болезнь.

Вступ

Згідно даних Американського коледжу кардіологів (ACC) ризик розвитку гіпертонічної хвороби (ГХ) для здорової 45-річної людини в наступні 40 років її життя становить: 93% для афро-американців, 92% для латиноамериканців, 84% для жителів Східної Азії та 86 % для європеоїдної раси [1]. У осіб віком старше 30 років високий рівень систолічного та діастолічного АТ пов'язаний з підвищеним ризиком виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, інсульту, захворювань периферичних артерій та аневризми черевної аорти [1]. Існують відмінності в середніх показниках артеріального тиску (АТ) у різних країнах, але глобальних тенденцій до змін середніх рівнів АТ за останні десятиліття не спостерігається [2].

Надмірне збільшення ваги, особливо вісцеральне ожиріння, є основною причиною виникнення артеріальної гіпертензії (АГ), та становить від 65% до 75% ризику первинної АГ [3].

Серед найважливіших факторів ризику для неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) є висока поширеність ожиріння [4]. Хоча НАЖХП асоціюється з ожирінням, резистентністю до інсуліну та цукровим діабетом 2 типу, багато людей з НАЖХП не страждають ожирінням, і багато людей з НАЖХП не мають цукрового діабету 2 типу [5]. В даний час проведено ряд досліджень, які підтверджують наявність взаємозв'язку між АГ і НАЖХП. Доведено, що наявність АГ посилює або провокує розвиток неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). Так, у пацієнтів з АГ в >50% випадків виявляють також НАЖХП без інших факторів ризику розвитку захворювань печінки. Найбільша кількість випадків НАЖХП (H"80%) діагностують у групі non-dippers - осіб з недостатнім нічним зниженням АТ [6].

Кілька великих проспективних досліджень послідовно показали, що поширеність клінічних ССЗ збільшується у пацієнтів з НАЖХП. Так, у когорті обстежених понад 11 000 дорослих НАЖХП була пов'язана з підвищеною частотою ССЗ, незалежно від інших факторів ризику [5, 7].

Targher G. та ін. провели мета- аналіз 16 унікальних спостережних проспективних і ретроспективних досліджень з 34 043 дорослими особами (36,3% з НАЖХП), щоб визначити величину асоціації з ризиком серцево-судинних подій. Результати цього метааналізу вказують на те, що НАЖХП значно асоціюється з підвищеним ризиком смертельних та нефатальних серцево- судинних подій [8].

Основні предиктори НАЖХП - ожиріння та метаболічний синдром - пов'язані з прокоагулянтним станом, і багато досліджень пов'язують це з порушенням експресії коагуляції з боку печінки [9]. Tripodi A та ін. продемонстрували наявність тромбофілічних змін в крові пацієнтів з НАЖХП, об'єктом їх досліджень були тромбін, фактор VIII та протеїн С [10]. Lallukka S. та ін. виявили прокоагуляцйний дисбаланс при НАЖХП через зростання активності факторів IX, XIII та фібриногену [12].

Зважаючи на те, що синтез більшості факторів коагуляційного гемостазу відбувається переважно в печінці, тому зміни згортуючої системи крові при захворюваннях печінки потрапляють під прискіпливе вивчення. Згідно результатів нещодавніх досліджень у осіб, хворих на НАЖХП, існує підвищений ризик активації коагуляції у порівнянні з тими, у яких немає НАЖХП [9, 10]. Проте залишається відкритим питання природи гемостатичних ускладнень у цих хворих та вплив поєднаного перебігу НАЖХП та ГХ на стан плазмового гемостазу. Тому нами проведений аналіз впливу НАЖХП на стан показників коагуляційної ланки у хворих з ізольованою НАЖХП та поєднаним перебігом НАЖХП та ГХ ІІ ст.

Мета роботи

Підвищити ефективність ранньої діагностики тромбофілічних змін крові у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, поєднаною з неалкогольною жировою хворобою печінки шляхом визначення стану коагуляційної ланки плазмового гемостазу.

Матеріали та методи

Примітка 1. рі-2 - вірогідність різниці показників між хворими I групи та II групи.

рі-з - вірогідність різниці показників між хворими I групи та III групи. р 2-з - вірогідність різниці показників між хворими II групи та III групи.

Ступінь вірогідності показників відносно обстежених групи контролю: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001;

Примітка 2. ПТЧ - протромбіновий час; МНВ - міжнародне нормалізаційне відношення;

ТЧ - тромбіновий час; АЧТЧ - активований частковий тромбопластиновий;

РФМК - розчинні фібрин-мономерні комплекси.

Таблица 1 Так, пацієнти з ГХ ІІ Показники тестів з отрутами змій в різних групах пацієнтів, (Me [25%;75%]) СТ. мали ВКОрОЧЄННЯ

Примітка 1. рі-2 - вірогідність різниці показників між хворими І групи та II групи.

рі-з - вірогідність різниці показників між хворими І групи та III групи. р 2-з - вірогідність різниці показників між хворими II групи та III групи.

Ступінь вірогідності показників відносно обстежених групи контролю: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001;

Примітка 2. ЛБТ - лебетоксовий тест; EXT - ехітоксовий тест; АЦТ - анцистроновий тест

Знайдені нами зміни показників гемокоагуляції у пацієнтів з ГХ та НАЖХП були неоднозначними, а саме, було виявлено активацію кінцевої фази гемокоагуляції, що відображалося в збільшенні вмісту фібриногену та РФМК у пацієнтів з поєднаним перебігом захворювань, а також вкорочення ПТЧ, МНВ, ТЧ та АЧТЧ у хворих на НАЖХП, що свідчило про різнонаправленість впливу стеатогепатозу на коагуляційну систему гемостазу. Тому, з метою доповнення даних про характер змін в системі гемостазу у хворих з коморбідним перебігом ГХ ІІ ст. та НАЖХП нами проводилось вивчення факторів згортання крові за допомогою спеціальних лабораторних досліджень, а саме визначення стану коагуляційної ланки гемостазу за допомогою високоспецифічних тестів з отрутами змій: ан- цистроновго тесту з отрутою змії роду Agkistrodon (Щитомордник), лебетоксового тесту з отрутою гюрзи звичайної (Vipera lebetina) та ехітоксового тесту з отрутою ефи багатолускової (Echis multisgumtos), які є більш чутливими у визначенні показників коагуляційної ланки гемостазу.

Під час оцінки АЦТ вірогідних розбіжностей не визначено в жодній з груп, окрім пацієнтів з поєднаним перебігом захворювань. Значення АЦТ були нижчими за контрольні на 13,4% (р<0,05), також виявлено різницю між самостійною ГХ ІІ ст. та поєднаним перебігом з НАЖХП, наявність супутнього стеатогепатозу вкорочувала АЦТ на 11,6% (р<0,01), що свідчило про прискорення процесу фібриноутворення у пацієнтів з НАЖХП та ГХ ІІ ст..

Порівняльним аналізом значення ЛБТ нами було зафіксовано вірогідні розбіжності щодо показників здорових осіб в кожній з обстежених груп. Слід зауважити, що швидкість утворення згустку зростала серед всіх груп хворих.

Часу утворення згустку під час виконання лебетоксового тесту на 12,6 % (р<0,01), водночас пацієнти, що мали НАЖХП продемонстрували більш суттєве зменшення часу лебетоксового тесту: з ізольованою НАЖХП - на 17,5%, хворі на НАЖХП з ГХ ІІ ст. - на 23,8% (р<0,001). Відповідно суттєвою була різниця між групою ГХ ІІ ст., та когортою поєднаного перебігу. У пацієнтів, що мали НАЖХП на фоні ГХ ІІ ст. час згортання був на 10% (р<0,01) меншим порівняно з хворими на ГХ ІІ ст..

Оцінюючи швидкість згортання при проведенні ЕХТ нами виявлено, що всі пацієнти з ГХ ІІ ст. мали вкорочення даного показника. В І групі на 21,7% (р<0,001), в ІІІ групі - на 16,6% (р<0,001). Тимчасом як серед хворих на НАЖХП не було суттєвих відхилень цього показника. За механізмом дії ехітокс активує фактор II (протромбін), в результаті чого утворюється мейзотромбін. Останній, на відміну від звичайного б- тромбіну, здатний згортати не тільки звичайний фібриноген, але і високомолекулярні тромбін-резистентні його похідні, так званий, залишковий або сироватковий фібриноген [11].

Цікавим виявився факт розбіжності з показниками ТЧ, який на противагу ЕХТ продемонстрував вірогідне вкорочення лише в групі пацієнтів з ізольованою НАЖХП. Відомо, що продукти деградації фібриногену та фібрину мають інгібуючий вплив на ТЧ. Натомість, на визначення часу згортання крові за допомогою ЕХТ не впливає величина РФМК [11]. Дійсно, проаналізувавши кількість РФМК, нами виявлено, що у хворих на НАЖХП він був найнижчим, тому його вплив на ТЧ не був таким помітним, як в групах ГХ ІІ ст. та НАЖХП з ГХ ІІ ст. Тоді як виконання ЕХТ дозволило виявити приховану протромбогенну активність під час процесу утворення фібриногену.

Для наочності підсумкової оцінки згортання крові на основі отриманих результатів було розраховано індекси тромбофілії (ІТ) за методикою О.І. Грицюка, які було обчислено для кожного показника коагуляційного гемостазу у всіх групах хворих. Це узагальнюючий показник та при його значенні більше 1,0 свідчить про схильність крові до тромбоутворення, менше 1,0 - гіпокоагуляції.

В результаті обрахунку ІТ по кожному з отриманих показників нами було виявлено, що статистично значуще збільшення тромбофілії спостерігається у хворих із поєднаним перебігом ГХ та НАЖХП, переважно через зростання потенціалу кінцевих ланок каскаду коагуляції, та за рахунок активації внутрішнього шляху згортання крові. Слід зауважити, що індекс тромбофілії за рівнем фібриногену був помітно вищим у пацієнтів з поєднаним перебігом захворювань порівняно з групою ГХ ІІ ст., та з групою НАЖХП. Водночас, ізольований перебіг НАЖХП справляв найбільш суттєвий вплив на показники зовнішнього шляху згортання крові. Загальний ІТ згортуючої системи крові був підвищеним серед всіх груп обстежених, у пацієнтів з ГХ ІІ ст. -на 36% (р<0,001), в групі НАЖХП - на 31% (р<0,01), та найбільших змін зазнала система коагуляції саме у хворих з поєднаним перебігом НАЖХП та ГХ ІІ ст. - на 51% (р<0,001). При перевірці відхилення ІТ за частотою виникнення гіперкоагуляції щодо групи контролю, нами було встановлено, що кожна когорта обстежених асоціювалася з підвищеним рівнем ІТ. Так відношення шансів (ВШ) у пацієнтів з ГХ ІІ ст. склало 2,4 (0,52-11,22) (p<0,01) за умов дуже високої чутливості (Se=92,5%), але низької специфічності (Sp=23,2%) даного методу. НАЖХП також асоціювалася з гіперкоагуляцією (ВШ=2,7 (1,23-12,12), p<0,001) за високої специфічності (Sp=87%) та середніх значень чутливості методу (Se=45,6%). Поєднаний перебіг ГХ ІІ ст. та НАЖХП мав найвищий рівень асоціації з гіперкоагуляцією (ВШ=3,9 (1,9-23,11), p<0,001) при високій чутливості методу (Se=81,2%) та середніх значеннях специфічності (Sp=37,3%).

Узагальнюючи отримані дані аналізу коагуляційної ланки гемостазу, слід зазначити, що нами було виявлено зростання протромбогенної активності крові серед всіх груп хворих, проте при ГХ ІІ ст. найсуттєвіший вплив здійснювався саме ваного стеатогепатозу, при якому найбільших змін зазнали початкові етапи каскаду згортання як за зовнішнім, так і за внутрішнім механізмом коагуляції. Також нами було показано, доцільність застосування високоспецифічних тестів з отрутами змій, так як з числа наявних у лабораторному арсеналі методів дослідження тромбіновий час має широку доступність та загальновживаність, але він значною мірою залежить від активності фібринолітичних реакцій та кількості РФМК [11]. Отже, для відстеження протромбогенної активності крові оптимальним є ехітоксовий тест, перш за все в клінічних ситуаціях з ймовірним підвищенням рівня РФМК.

Висновки

1. Перебіг неалкогольної жирової хвороби печінки супроводжується пришвидшенням коагуляційних процесів на всіх етапах каскаду згортання, як за внутрішнім, так і за зовнішнім шляхами.

2. Характерна активація внутрішнього шляху згортання для хворих на НАЖХП та НАЖХП, поєднану з ГХ, про що свідчить вкорочення АЧТЧ. Дані зміни демонструють наявність тромбофілічних змін, що створює додаткову небезпеку тромботичних ускладнень у цієї категорії хворих.

3. В когорті обстежених безпосередній вплив НАЖХП на кінцевий етап тромбоутворення є найбільш вираженим при поєднанні з ГХ ІІ ст., за рахунок зростання кількості фібриногену та рівня РФМК, що також підтверджується прискореним формуванням згустку під час проведення анцистронового тесту.

4. Найбільші зміни у вигляді прискорення коагуляції на рівні Х фактору згортання крові спостерігаються у хворих на НАЖХП, поєднану з ГХ ІІ стадії, про що свідчить вкорочення лебетоксового тесту.

5. Для відстеження протромбогенної активності крові на рівні активації тромбіну оптимальним є ехітоксо- вий тест, перш за все в клінічних ситуаціях з ймовірним підвищенням рівня РФМК.

6. Узагальнюючий показник коагуляції

- індекс тромбофілії, дозволив виявити зростання тромбогенної активності серед всіх обстежених груп, при цьому поєднаний перебіг НАЖХП та ГХ ІІ ст. супроводжується найбільшим зсувом плазмового гемостазу в бік посилення коагуляції, тоді як самостійна НАЖХП викликає активацію згортуючої ланки гемостазу меншою мірою, ніж ізольована ГХ ІІ ст.

Література

1. Lloyd-Jones D. M. 2017 focused update of the 2016 acc expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for Idl-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the american college of cardiology task fo / D. M. Lloyd-Jones, P

B. Morris, C. M. Ballantyne[et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - Vol. 70, No. 14. - P. 1785-1822.

2. Mancia G. 2013 esh/esc guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the european society of hypertension (esh) and of the european society of cardiology (esc) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz[et al.] // European Heart Journal.

— 2013. - Vol. 34, No. 28. - P 21592219.

3. Hall J. E. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms / J. E. Hall, J. M. do Carmo, A A da Silva[et al.] // Circulation Research. - 2015. - Vol. 116, No. 6. - P 991-1006.

4. Doycheva I. Nonalcoholic fatty liver disease in adolescents and young adults: the next frontier in the epidemic / I. Doycheva, K. D. Watt, N. Alkhouri // Hepatology. - 2017. - Vol. 65, No. 6. - P 2100-2109.

5. Byrne C. D. NAFLD: a multisystem disease /

C. D. Byrne, G. Targher // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 62, No. S1. - P S47-S64.

6. Колесникова Е.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и артериальная гипертензия: чего мы достигли в понимании проблемы / Е.В. Колесникова // Український медичний часопис. - 2014. - Vol. № 3 (101).

7. Stepanova M. Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the us population / M. Stepanova, Z. M. Younossi // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2012. - Vol. 10, No. 6. - P 646-650.

8. Targher G. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, C. P. Day, E. Bonora // New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363, No. 14. - P 1341-1350.

9. Kopec A K. Role of hemostatic factors in hepatic injury and disease: animal models deliver. / A K. Kopec, N. Joshi, J. P Luyendyk // Journal of thrombosis and haemostasis/ : JTH. - 2016. - Vol. 14, No. 7. - P 133749.

10. Tripodi A Procoagulant imbalance in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A Tripodi, A L. Fracanzani, M. Primignani[et al.] // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 61, No. 1. - P 148-154.

11. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А.П. Момот // Российский журнал детской гематологии и онкологии.- 2015.- № 1. - С. 36.

12. Lallukka S. Activity of coagulation factors ix and xiii and fibrinogen are increased in "obese non-alcoholic fatty liver disease" but not in "pnpla3 non-alcoholic fatty liver disease" / S. Lallukka, M. Orho-Melander, N. Lundbom[et al.] // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64, No. 2. - P S499.

References

1. Lloyd-Jones D. M. 2017 focused update of the 2016 acc expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for ldl-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the american college of cardiology task fo / D. M. Lloyd-Jones, P B. Morris, C. M. Ballantyne[et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - Vol. 70, No. 14. - P 1785-1822.

2. Mancia G. 2013 esh/esc guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the european society of hypertension (esh) and of the european society of cardiology (esc) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz[et al.] // European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34, No. 28. - P 21592219.

3. Hall J. E. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms / J. E. Hall, J. M. do Carmo, A A da Silva[et al.] // Circulation Research. - 2015. - Vol. 116, No. 6. - P 991-1006.

4. Doycheva I. Nonalcoholic fatty liver disease in adolescents and young adults: the next frontier in the epidemic / I. Doycheva, K. D. Watt, N. Alkhouri // Hepatology. - 2017. - Vol. 65, No. 6. - P 2100-2109.

5. Byrne C. D. NAFLD: a multisystem disease / C. D. Byrne, G. Targher // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 62, No. S1. - P S47- S64.

6. Kolesnikova E.V. Non-alcoholic fatty liver disease and arterial hypertension: what we have achieved in understanding the problem / EV Kolesnikova // Ukrainian Medical Journal. - 2014 - Vol. No. 3 (101). (Russian)

7. Stepanova M. Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the us population / M. Stepanova, Z. M. Younossi // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2012. - Vol. 10, No. 6. - P 646-650.

8. Targher G. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, C. P. Day, E. Bonora // New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363, No. 14. - P 1341-1350.

9. Kopec A. K. Role of hemostatic factors in hepatic injury and disease: animal models deliver. / A K. Kopec, N. Joshi, J. P Luyendyk // Journal of thrombosis and haemostasis/ : JTH. - 2016. - Vol. 14, No. 7. - P 133749.

10. Tripodi A Procoagulant imbalance in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A Tripodi, A L. Fracanzani, M. Primignani[et al.] / / Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 61, No. 1. - P 148-154.

11. Momot A P. The problem of thrombophilia in clinical practice / A. P Momot // Russian Journal of Children Hematology and Oncology. - 2015. - Vol. 2, No. 1. - P 36. (Russian)

12. Lallukka S. Activity of coagulation factors ix and xiii and fibrinogen are increased in "obese non-alcoholic fatty liver disease" but not in "pnpla3 non-alcoholic fatty liver disease" / S. Lallukka, M. Orho-Melander, N. Lundbom[et al.] // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64, No. 2. - P S499.

Размещено на Allbest.ru