Реабілітація репродуктивного здоров’я жінок з поєднаними доброякісними проліферативними захворюваннями репродуктивної системи і коморбідними станами - стратифікація ризиків і диференціація підходів

Размещено на http://allbest.ru

ФПДО Львівський національний медичний університет

Реабілітація репродуктивного здоров'я жінок з поєднаними доброякісними проліферативними захворюваннями репродуктивної системи і коморбідними станами - стратифікація ризиків і диференціація підходів

Шурпяк С.О. кандидат медичних наук, докторант,

доцент кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Анотація

Доброякісні поєднані проліферативні захворювання (ДНІ ІЗ) жіночої репродуктивної системи займають провідне місце в структурі загальної гінекологічної захворюваності, причому поєднана патологія становить від 30 до 90,1%.

Залежно від розладів, що поєднуються при ДННЗ (міома матки, гіперплазія ендометрія, аденоміоз, ендометріоз, фіброзно-кістозна хвороба грудних залоз) дана патологія характеризується більш важкими клінічними проявами,що зумовлює труднощі діагностики та вибору оптимальної лікувальної тактики.

Мета роботи - розробити диференційовані підходи до реабілітації репродуктивного здоров'я жінок з поєднаними доброякісними проліферативними захворюваннями репродуктивної системи і коморбідними станами.

Дослідження виконувалась у два етапи. На І-му етапі обстеження передбачало верифікацію ДННЗ. Критеріями включення у дослідження ІІ етапу були доброякісні поєднані проліферативні захворювання органів репродуктивної системина явність або відсутність субклінічного гіпотиреозу і нестачі або дефіциту вітаміну D.

Всього у досліджувану когорту увійшли 168 пацієнток з доброякісними поєднаними проліферативним захворюваннями органів репродуктивної системи, з них 113 - з субклінічним гіпотиреозом та нестачею або дефіцитом вітаміну D.

Рандомізація пацієнток на клінічні групи проводилась згідно репродуктивних планів. Контрольну групу склали 50 жінок без гінекологічної патології в анамнезі і на момент обстеження.

Пацієнтам проводився лікувально-реабілітаційний комплекс, розрахований на 6 місяців. Аналіз ефективності 6-ти місячного лікувально-реабілітаційного курсу терапії показав позитивну клінічну динаміку у 92,0% пацієнток основних груп.

Отримані нами попередні позитивні результати свідчать про перспективність зазначених підходів та визначають доцільність та актуальність продовження пошуку оптимальних методів лікування поєднаних дисгормональних захворювань репродуктивної системи.

Ключові слова: Доброякісні поєднані проліферативні захворювання жіночої репродуктивної системи,коморбідними станами, дефіцит вітаміну D, лікувально-реабілітаційний комплекс, субклінічний гіпотиреоз.

Summary

Reproductive health rehabilitation of women with combined benign proliferative diseases of reproductive system and comorbid conditions - risk stratification and differentiation of approaches

Shurpyak S. A. PhD, doctoral student, associate professor at Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Faculty of Postgraduate Education Danylo Halytsky Lviv National Medical University

Benign combined proliferative diseases (BCPD) of the female reproductive system occupy a leading place in the structure of general gynecological diseases, with ranging of combined pathology from 30 to 90.1%. Depending on the disorder that is combined with BCPD (uterine fibroids, endometrial hyperplasia, adenomyosis, endometriosis, fibro-cystic breast disease), this pathology is characterized by more severe clinical manifestations, which causes difficulty in diagnosis and choice of optimal therapeutic tactics.

The purpose of the work is to develop differentiated approach to the rehabilitation of reproductive health of women with combined benign proliferative diseases of the reproductive system and comorbid states.

The study was carried out in two stages. At the 1st stage, the BCPD was verified. The inclusion criteria for the second phase of the study were benign combination proliferative diseases of the reproductive system, with presence or absence of subclinical hypothyroidism and lack or deficiency of vitamin D.

In total, the study cohort included 168 patients with benign, combined proliferative diseases of the reproductive system, of which 113 with subclinical hypothyroidism and deficiency or deficiency of vitamin D.

Randomization of patients in clinical groups was conducted according to reproductive plans. The control group consisted of 50 women without gynecological pathology in the history and at the time of the survey.

Patients were given a treatment and rehabilitation complex, designed for 6 months. An analysis of the effectiveness of the 6-month treatment and rehabilitation course of therapy showed positive clinical dynamics in 92.0% of patients in main groups.

The results obtained by us indicate promising of this approach and confirm the expediency and relevance of the continuation of the search for optimal methods of treatment of combined dyshormonal diseases of the reproductive system.

Key words: benign combined proliferative diseases of the female reproductive system, comorbid states, vitamin D deficiency, treatment and rehabilitation complex, subclinical hypothyroidism.

Вступ

Постановка проблеми. Доброякісні поєднані проліферативні захворювання (ДІII ІЗ) жіночої репродуктивної системи займають провідне місце в структурі загальної гінекологічної захворюваності, причому поєднана патологія становить від 30 до 90,1% [1, 2, 5 ].

Актуальність проблеми пов'язана з високою поширеністю ДІ II ІЗ у популяції жінок, значним омолодженням контингенту хворих, несприятливими безпосередніми і віддаленими наслідками, частим розвитком на тлі супутніх коморбідних патологій, з яких, на даний час заслуговують на увагу патологія щитоподібної залози (в першу чергу гіпотиреоз) і дефіцит вітаміну Б [8, 10, 11, 12].

Залежно від розладів, що поєднуються при ДІ II ІЗ (міома матки, гіперплазія ендометрія, аденоміоз, ендометріоз, фіброзно-кістозна хвороба грудних залоз) дана патологія характеризується більш важкими клінічними проявами,представляє труднощі проведення діагностики та вибору оптимальної лікувальної тактики, підвищує ризик малігнізації, значно погіршує якість життя, а також підвищує вартість лікування.

Ключовими проблемами ДІ II ІЗ. які вимагають ефективного вирішення, є маткові кровотечі, больовий синдром (дисменорея, диспареунія, хронічний тазовий біль), безпліддя і невиношування.

Приблизно одна третина жінок звертається за медичною допомогою у зв'язку з різними типами маткових кровотеч, які займають друге місце серед причин госпіталізації жінок в гінекологічні стаціонари і служать показанням для більшої частини гістеректомій і ендоскопічних деструктивних хірургічних втручань, що проводяться у світі. Різні аспекти тазового болю при ДІ II ІЗ залишаються однією з найбільш актуальних і широко обговорюваних проблем [9]. Іоєднана патологія, як правило, призводить до безпліддя і вимагає звернення до допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).

Стратифікація ризиків при ДІ II ІЗ репродуктивних органів має базуватись на віковій градації пацієнток, анамнестичних особливостях, їх репродуктивних планах та особливостях клінічних проявів.

Рання стратифікація ризиків, яка здійснюється на початку ведення пацієнток, має визначає прогноз, необхідний обсяг обстежень, черговість лікувальних інтервенцій, стратегію ведення впродовж періоду досягнення точки ефективності - покращення якості життя або досягнення вагітності. Однак стратифікація ризиків при ДІ II ІЗ репродуктивних органів має здійснюватись і по досягненні очікуваної ефективності з метою визначення подальшого прогнозу та довгострокової стратегії лікування.

У основі ДІ II ІЗ лежить спільність етіології і ключових патогенетичних механізмів (гормональних, запальних, молекулярно-генетичних тощо). Загальні чинники ризиків поєднаної патології включають порушення функції репродуктивної системи (раннє менархе, пізня менопауза, синдром полікистозних яєчників, безпліддя і ін.), ендокринні і метаболічні розлади, негативний вплив окремих чинників зовнішнього середовища і способу життя. Ведення хворих з ДІ II ІЗ представляє значні труднощі, починаючи з проведення диференційної діагностики, а надзвичайно варіабельна клінічна картина утрудняє вибір терапії.

Якщо підрахунок прямих і непрямих реальних витрат на лікування пацієнток з ендометріозом, міомою матки, ендометріоз-асоційованим болем представлений у літературі [5, 13], то такі дані щодо пацієнток з ДІ II ІЗ відсутні, до того ж об'єктивній оцінці важкопідда- ються економічні втрати внаслідок зниження якості життя, пов'язаної із здоров'ям, в розквіті репродуктивного періоду життя жінок.

Аналіз останніх досліджень і публікація. На даний час встановленого складні гормональні взаємовідносини, які виникають у жінок з дисфункцією ЩЗ, створюють передумови для виникнення не тільки монотопічних гіперпластичних процесів, але й одночасного ураження більшості гормонзалежних органів репродуктивної системи [12]. А огляд літератури свідчить, що вітамін Б бере участь у регуляції проліферації і диференціювання клітин всіх органів і тканин, у тому числі клітин крові і іммунокомпетентних клітин. Антипроліферативна і стимулююча диференціювання клітин активність вітаміну Б дозволяє припустити його роль в розвитку і пригніченні проліферативних процесів ряду органів, в тому числі репродуктивних (молочної залози, яєчників тощо) [3, 4, 13]. У деяких дослідженнях на основі епідеміологічного аналізу встановлено зниження на 25 - 35% ризику злоякісних новоутворень різної локалізації при концентрації 25 (ОН) D більше 30 нг/мл [6, 7].

Невирішені раніше частини загальної проблеми. Питання розробки алгоритмів лікування доброякісних поєднаних проліферативних захворювань (ДІII ІЗ) репродуктивної системи на основі стратифікації ризків, вікової градації пацієнток і репродуктивних планів на теперішній час вимагає подальшого вивчення, що особливо актуально з огляду на поширеність зазначених коморбідних станів в Україна (гіпотиреозу, дефіциту вітаміну D), які можуть впливати на перебіг патології репродуктивної системи, що і зумовило мету нашої роботи.

Мета роботи - розробити диференційовані підходи до реабілітації репродуктивного здоров'я жінок з поєднаними доброякісними проліферативними захворюваннями репродуктивної системи і коморбідними станами (субклінічний гіпотиреоз і дефіцит або нестача вітаміну D) на основі стратифікації ризиків згідно вікового аспекту і репродуктивних планів.

Викладення основного матеріалу

Матеріали і методи. Робота виконувалась у два етапи. На І-му етапі обстеження передбачало верифікацію ДППЗ з використанням комплексу методів - гінекологічне обстеження, ультразвукове обстеження органів малого тазу і грудних залоз, соногістероскорію, за показаннями- гістеро - і лапароскопію, морфологічне дослідження біоптатів ендометрію.

Клінічні методи включали анкетування за спеціально розробленою анкетою, консультації терапевта, ендокринолога і мамолога, вимірювання артеріального тиску, антропометричне обстеження (окружність талії, маса тіла, зріст, обчислення індексу маси тіла (ІМТ), загальні клінічні аналізи крові і сечі, біохімічні - визначення концентрації глюкози у крові глюкозооксидазним методом, ліпідограму, коагулограму.

Вивчення соматичного статусу, об'єктивне загально-соматичне, клініко-лабораторне, гінекологічне обстеження проводили рутинними методами. гінекологічний дисгормональний репродуктивний

У пацієнток з нереалізованими репродуктивними планами виключали трубно-перитонеальний чинник безпліддя та чоловічий фактор.

Рівні тропних гормонів гіпофізу (ФСГ, ЛГ, пролактину), стероїдних гормонів яєчників (естрадіолу і прогестерону), 25(OH)D у сироватці крові визначали імунохемілюмінесцентним методом з використанням тест-систем Roche Diagnostics (Швейцарія) на аналізаторі Cobas 6000.

Достатнім рівнем 25 (ОН) D у сироватці крові вважали концентрацію 30-60 нг/мл; недостатністю - концентрацію 25 (ОН) D20-29 нг/мл; дефіцитом - рівень 25 (ОН) D менше 20 нг/мл [6].

Діагностика дисфункції ЩЗ включала визначення рівня ТТГ, антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО), концентрацію в сироватці крові вільного тироксину. За істинний еутиреоїдний стан приймали низьконормальний рівень ТТГ в межах 4-2,0 мМо/л згідно рекомендацій світового товариства ендокринологів (2015).

УЗД ЩЗ проводили лінійним датчиком 8 мГц з кольоровим допплерівським картуванням, УЗД органів малого тазу і молочної залози - на апараті Аloka SSD 1400 (фірма Aloka, Японія) з використанням конвексних датчиків з частотою 3,5 і 5 мгц.

Критеріями включення у дослідження ІІ етапу були доброякісні поєднаніпроліферативні захворювання органів репродуктивної системи (гіперплазія ендометрію, аденоміоз, фіброзно-кістозна хвороба грудних залоз) наявність або відсутність субклінічного гіпотиреозу і нестачі або дефіциту вітаміну D.

Всього у досліджувану когорту увійшли 168 пацієнток з доброякісними поєднаними проліферативним захворюваннями органів репродуктивної системи, з них 113 - з субклінічним гіпотиреозом та нестачею або дефіцитом вітаміну D.

За проведеною стратифікацією ризиків у дане дослідження не включались пацієнтки з обтяженим онкологічним сімейним анамнезом, наявністю простої та комплексної атипової гіперплазії ендометрію, фіброаденомою грудних залоз.

Рандомізація пацієнток на клінічні групи проводилась згідно репродуктивних планів.

І основну групу (ІО) склали 58 жінок (середній вік 32,3 ± 3,5 років) з ДППЗ реалізованими репродуктивними планами, які не планували більше народжувати, субклінічним гіпотиреозом та нестачею або дефіцитом вітаміну D.

У ІІ основну групу (ІІО) увійшли 55 жінок (середній вік 34,6 ± 2,3 років) з ДППЗ,нереалізованими репродуктивними планами, субклінічним гіпотиреозом та нестачею або дефіцитом вітаміну D.

І групу порівняння (ІП) склали 25 жінок (середній вік 34,8 ± 3,6 років) з ДППЗ, реалізованими репродуктивними планами, які не планували більше народжувати і відсутністю субклінічного гіпотиреозу та оптимальним рівнем вітаміну D.

У ІІ групу порівняння (ІІП) увійшли 30 жінок (середній вік 35,4 ± 1,8 років) з ДППЗ нереалізованими репродуктивними планами, відсутністю субклінічного гіпотиреозу та оптимальним рівнем вітаміну D.

Контрольну групу склали 50 жінок без гінекологічної патології в анамнезі і на момент обстеження.

Лікувально-реабілітаційний комплекс, розрахований на 6 місяців, для пацієнток ІО і ІІО груп схема лікування, включала Аквадетрим 2000 / 3000 МО/добу (залежно від рівня 25 (ОН) D, леворитоксин 50 мкг/добу, препарат Епігалін Брест, активними компонентами якого є 3,3-дііндолілметан (200 мг), екстракт зеленого чаю (82 мг, що містить 45 мг епігаллокатехін-3-галлату) та екстракт прутняка звичайного (100 мг), який блокує гормон-залежну проліферацію шляхом нормалізації метаболізму естрогенів через зменшенняпродукції «агресивного» проканцерогенного 16а-гідроксиестрону.

Диференціація гестагенотерапії передбачала призначення на 14-26 дні МЦ мікронізованого вагінального прогестерону по 200 мг/добу при нереалізованих репродуктивних планах і дієногест 2 мг/добу у безперервному режимі.

Для пацієнток ІО і ІІО груп схема лікування, розрахована аналогічно на 6 місяців, передбачала тільки проведення гестагенотерапії препаратами і дозами, аналогічними основним групам (мікронізований вагінальний прогестерон по 200 мг/добу при нереалізованих репродуктивних планах на 14-26 дні МЦ і дієногест 2 мг/добу у безперервному режимі при реалізованих репродуктивних планах).

Критеріями ефективності терапії були динаміка редукції клінічної симптоматики, нормалізація гормонального гомеостазу, стану ендометрія і молочних залоз, для пацієнток з нереалізованими репродуктивними планами - настання вагітності впродовж 6 місяців після завершення лікування..

Статистичний аналіз фактичного матеріалу проведений із застосуванням статистичних програм Microsoft Excel 5.0 і Statistica 6.0. Критичний рівень значимості (р) при перевірці гіпотез дорівнював 0,05 з урахуванням множинних порівнянь.

Результати дослідження та їх обговорення. Отримані на І етапі дослідження дані засвідчили, що еутиреоїдний стан згідно застосованих критерії мав місце у 42,3% жінок з доброякісними поєднаними проліферативними захворюваннями, тоді як у контрольній групі - у 80,0% жінок (р < 0,001). Субклінічний гіпотиреоз був діагностований у 49,8% жінок з ДІЛ ІЗ, у той час як у контрольній групі субклінічний гіпотиреоз діагностовано у 8,0% пацієнток (р<0,001). У всіх жінок з субклінічним гіпотиреозом рівні тиреоїдних гормонів були в межах фізіологічної норми (вільний Т4 19,8 ± 4,1 пмоль / л). Маніфестний гіпотиреоз (ТТГ>10 мМО/л діагностовано у 7,9% обстежених на І етапі пацієнток з ДІII ІЗ.

На І етапі дослідження нестачу або дефіцит вітаміну D різного ступеня вираженості виявлено у 64,7 % жінок. Вкрай важкий дефіцит вітаміну D^- вень 25(ОН) D 8,98±1,68 нг/мл) виявлений у 9,5 % обстежених, дефіцит вітаміну D (рівень 25(ОН) D 14,97±1,74 нг/мл) - у 34,6 % жінок.

Серед пацієнток І-О і ІІ-О клінічних груп з ДППЗ репродуктивних органів рівень 25(ОН) D в середньому складав 19,7 ± 9,9 нг/мл, при41,8 ± 3,6 нг/мл у контрольній групі р<0,001), при цьому розкид показників складав від 4,7 нг/мл до 24,1 нг/мл. Тільки у 14,2 % пацієнток І-О і ІІ-О клінічних груп мала місце нестачавітаміну D (рівень 25(ОН) D20,2±1,5 нг/мл). Більш виражений дефіцит вітаміну D (рівень 25(OH) D від 5,9 до 12,2 нг/мл) частіше виявлявся у жінок І-О і ІІ-О з надлишковою масою тіла (ІМТ 27-29,9 кг/м²) та ожирінням (ІМТ30,0-34,9 кг/м²).

Серед пацієнток І-П і ІІ-П клінічних груп з ДППЗ репродуктивних органів, включених у дослідження,рівень 25(ОН) D в середньому складав 30,9± 1,1 нг/мл, тоді як у контрольній групі -41,8 ± 3,6 нг/мл, р<0,01).

За даними клінічного і УЗ-обстеження молочних залоз фіброзно-кістозна мастопатія була діагностована у 88,1% пацієнток, включених у дослідження. В основних клінічних групах звертала на себе увагу більша частка пацієнток з надмірною масою тіла (ІМТ в середньому 32,7 ± 2,3 кг/м²) (39,7% і 58,2% при 12,0% і 20,0% у групах порівняння відповідно, р<0,05).

Аналіз результатів гістологічного дослідження проб ендометрія, отриманих при пайпель-біопсії, показав, що у пацієнток з субклінічним гіпотиреозом і дефіцитом вітаміну Б комплексна гіперплазія ендометрія виявлялась у 2,1 разів частіше, ніж проста гіперплазія ендометрію.

Дослідження рівня гонадотропних гормонів у сироватці крові засвідчило у пацієнток з субклінічним гіпотиреозом та ДППЗ репродуктивних органів відсутність циклічності гонадотропної активності з підвищенням рівня ЛГ, абсолютне або відносне підвищення рівня естрадіолу впродовж МЦ; недостатність лютеінової фази циклу.

При гіпотиреозі змінюється метаболізм естрадіолу: замість нормального 2-гідроксилювання з утворенням активних катехолестрогенів відбувається переважно 16-гідроксилювання з утворенням агресивного індуктора проліферації 16а-гідроксіестрону (16а-ОНЕ1).

Показовою виявилась зміна співвідношення Е/П: у жінок з еутиреоїдним станом при відсутності патології репродуктивних органів співвідношення Е/П склало 5,0 ± 0,2, тоді як у пацієнток з ДППЗ при субклінічному гіпотиреозі наряду з достовірним зниженням рівня прогестерону (р<0,05) співвідношення Е/П становило 25,5±0,4 (р<0,001), що свідчить про прогресування гіпопрогестеронемії. Зменшення виражності клінічних проявів після перших 3 місяців терапії спостерігалась у всіх сформованих групах, однак з різною вираженістю - 53,4% у І-О, 49,1% у ІІ-О і 24,0% у І-П, 16,7% у ІІ-П.

Аналіз ефективності 6-ти місячного лікувально-реабілітаційного курсу терапії показав позитивну клінічну динаміку у 92,0% пацієнток основних груп, за даними гормонального обстеження спостерігалося відновлення співвідношення ФСГ/ЛГ, зменшення співвідношення Е/П, що закономірно відбилося на стані ендометрія(табл. 1).

Таблиця 1 Стан ендометрію у пацієнток клінічних груп після застосування лікувально-реабілітаційного комплексу (за даними пайпель-біопсії)

Оцінка ефективності запропонованого лікувально-реабілітаційного комплексу у пацієнток з нереалізованими репродуктивними планами підтвердила його ефективність, оскільки у вибраний період спостереження (6 місяців після завершення лікування) у 25,5 %жінок ІІ-О групи підтверджено маткову вагітність без застосування ДРТ, тоді як у ІІ-П групі маткова вагітність підтверджена тільки у 6,7% жінок.

Висновки з данного дослідження та перспективи

Позитивні ефекти лікувальних інтервенцій при ДІII ІЗ репродуктивних органів на тлі коморбідної патології мають грунтуватися на мультифокальних впливах полікомпонентної терапії з багатовекторними універсальними антиестрогенними і антипролиферативними ефектами.

Отримані нами попередні позитивні результати свідчать про перспективність зазначених підходів та визначають доцільність та актуальність продовження пошуку оптимальних методів лікування поєднаних дисгормональних захворювань репродуктивної системи.

Список літератури

1. Радзинский ВЕ. Молочные железы и гинекологические болезни: от общности патогенетических воззрений к практическим решениям. -- М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2012; 16.

2. Кэттайл ВМ,Арки РА. Патофизиология эндокринной системыСПб. М.: «Изд-во БИНОМ», 2001; 336.

3. Aloia JF. Clinical Review: The 2011 report on dietary reference intake for vitamin D: where do we go from here? J Clin Endocrinol Metab.2011; (96): 2987- 2996

4. Baird DD, Hill MC, Schectman JM, Hollis BW. Vitamin D and the risk of uterine fibroids. Epidemiology. 2013; 24 (3):447-453.

5. Brown J, Farquhar C. Endometriosis: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014 Mar 10;3:CD009590

6. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 (7): 1911-1930.

7. Garland CF. Vitamin D for cancer prevention: global perspective. Ann. Epidemiol.2009; (19):468- 483.

8. Guo SW. Epigenetics of endometriosis. Mol Hum Reprod. 2009; (15):587- 607.

9. Latthe P, Mignini L, Gray R, et al. Factors predisposing women to chronic pelvic pain: systematic review. BMJ. 2006; (332): 74-75.

10. Lerchbaum E, Obermayer-Pietsch B. Mechanisms in endocrinology: Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2012; (166): 765778.

11. Peltomaki P, Bьtzow R. Endometriosis as an epigenetic disease. Epigenomics 2011; (3) :690-1.

12. Redmond GP. Thyroid dysfunction and women's reproductive health. Thyroid.2004; 14 (Suppl. 1): 5-15.

13. Sinai N, Cleary SD, Ballweg ML, et al. High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with endometriosis: a survey analysis. Human Reprod. 2002;17:10:2715-2724

Размещено на Allbest.ru