Обзорные материалы по патогенезу COVID-19

Установлена выраженность дозозависимых эффектов морфина на активность Вклеток в процессе антителообразования у человека и разных видов и линий животных. Например, у мышей максимальное угнетение продукции AT отмечается после хронического применения опиоида в диапазоне доз от 0.5 до 2 мг/кг в день. Интересно, что у крыс морфининдуцированная иммуносупрессия зависит не только от дозы, но и от линии животных. В частности, для линии Спрег-Доули характерно наиболее значительное подавление антителогенеза при системном введении морфина в дозах 3 и 10 мг/кг, в то время как другие дозы (1.5, 5 и 15 мг/кг) не оказывали влияния. У другой линии животных Фишер 344 снижение количества IgGAT происходило в дозе 5 мг/кг, а дозы 10 и 15 мг/кг были неэффективны [98]. Позднее авторы установили, что введение морфина (10 мг/кг) после иммунизации крыс вызывает угнетение продукции только IgG2aAT, в образовании которых ключевую роль играют Th1. В то же время для обеспечения развития IgM-реакции необходимо усиление Th2 активности.[35.]

Супрессирующее влияние морфина независимо от способа и режима его введения людям и животным обнаружено на реакции ГЗТ и "трансплантат против хозяина", цитотоксическую активность, митогениндуцированную пролиферацию лимфоцитов периферической крови и селезенки, функцию и апоптоз макрофагов, продукцию цитокинов. [35.]

13. Защитное участие дофамина в патогенезе COVID - 19

Однако, в организме, кроме РАС, ренинангитензинальдостероной системы, существуют дублеры, контролирующие жизненно важные процессы поддержания сосудистого тонуса и функции сердца. Прежде всего это дофамин. Этот биологически активный амин, действие которого в организме мы можем очень хорошо увидеть по эффектам допамина, его фармакологического аналога. Это кардиотоническое и гипертензивное средство. Агонист допаминовых рецепторов, является их эндогенным лигандом.

В низких дозах (0.53 мкг/кг/мин) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных, мезентериальных, коронарных и мозговых сосудов. Вследствие специфического влияния на периферические допаминовые рецепторы уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентериальных сосудов (этим действие допамина на почечные и мезентериальные сосуды отличается от действия других катехоламинов).

В низких и средних дозах (210 мкг/кг/мин) стимулирует постсинаптические в1адренорецепторы, что вызывает положительный инотропный эффект и увеличение минутного объема крови. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. ОПСС обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление миокардом кислорода, как правило, увеличиваются.

В высоких дозах (10 мкг/кг/мин или более) преобладает стимуляция б1адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС, ЧСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС возрастает как систолическое, так и диастолическое АД.

Начало терапевтического эффекта - в течение 5 мин на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 мин. Показанием для назначения служат шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/), Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.

Эта группа БАВ, биологически активных веществ, самым тесным образом связана с функционированием системы эндорфинов; синтез и выделение дофамина происходит в процессах, идущих совместно с синтезом и выделением эндорфинов.

14. Алкоголь и COVID - 19

На выделение эндорфинов так же влияет алкоголь, который увеличивает энергетический потенциал, участвует в процессе синтеза эндорфинов, повышает адаптационные возможности, активизирует обменные процессы, участвует в передаче нервных импульсов.

В организме синтезируется эндогенный алкоголь, который в норме вполне удовлетворяет потребности в нем. Но в некоторых случаях возникает его острый дефицит, а именно в ситуациях, под влиянием которых количество эндогенного алкоголя в крови, наоборот, снижается.

К таким факторам относят: шок, интенсивную резкую боль, чрезмерную физическую нагрузку, стрессы, переохлаждение. В случае с COVID - 19 практически все эти условия есть, даже элементы переохлаждения, потому что изнуряющее потоотделение в результате приводит к снижению температуры тела. Физическая нагрузка же становится чрезмерной потому, что ее переносимость значительно снижается при болезни.

Итак, из средств и способов, которые повышают эндогенный синтез эндорфинов и дофамина, дача виноградного вина немедленно уменьшала интенсивность сухого кашля как маркера повышения агрессии коронавируса.

15. Синкопальные состояния при COVID - 19

Иногда болеющие Covid - 19 падают в обморок, теряют сознание. Возможно, эти случаи связаны с тем, что они происходит вследствие кашлеобморочны состояний.

Трахеобронхиальная дискинезия (экспираторный стеноз или ретракция трахеи и бронхов, трахеобронхиальный коллапс) наблюдается у 121% пациентов, обращающихся в учреждения здравоохранения по поводу заболеваний органов дыхания. Страдают преимущественно лица в возрасте 3055 лет, патология одинаково часто обнаруживается у мужчин и женщин. Приблизительно в 9092% случаев выявляются 12 стадии болезни. Кашлеобморочные синдромы встречаются редко. Трахеобронхиальная дискинезия является причиной бронхообструкции у 8085% пациентов, страдающих недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Большинство из них имеют 5 и более внешних признаков дизэмбриогенеза. [36.]

Механизм развития патологического процесса до конца не изучен. Предположительно, врождённые аномалии строения трахеобронхиального дерева приводят к расслаблению мембранозной части органов и пролабированию их стенок во время выдоха в просвет трахеобронхиальной трубки. Такое же воздействие на воздухоносные пути оказывают экзотоксины вирусов, эндотоксины некоторых видов грибов и другой микрофлоры.

Из-за возникающих на фоне экспираторного пролапса и под действием токсинов приступов кашля повышается внутригрудное и снижается интратрахеальное давление. В результате сужения просвета дистальных отделов респираторного тракта ослабляется кашлевой толчок, нарушается мукоцилиарный клиренс. Мокрота застаивается в бронхах, присоединяется вторичная микрофлора, которая продуцирует экзо и эндотоксины, повреждающие стенку бронхов, трахеи. Формируется порочный круг. Изза перепадов давления в респираторных путях развивается рефлекторное торможение дыхательного центра головного мозга, приводящее к возникновению синкопальных состояний.[36.]

Соединительнотканная дисплазия - понятие, объединяющее различные заболевания, обусловленные наследственной генерализованной коллагенопатией и проявляющиеся снижением прочности соединительной ткани всех систем организма. Популяционная частота соединительнотканной дисплазии составляет 78%, однако предполагается, что отдельные ее признаки и малые недифференцированные формы могут встречаться у 6070% населения. Соединительнотканная дисплазия попадает в поле зрения клиницистов, работающих в разных медицинских областях - педиатрии, травматологии и ортопедии, ревматологии, кардиологии, офтальмологии, гастроэнтерологии, иммунологии, пульмонологии, урологии [36.]

Приведем еще раз цитату, которую приводили выше: «Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ»

Уже сегодня мы можем увидеть, что прием Ингибиторов АПФ повышает риск развития осложнений при коронавирусной инфекции многократно. Однако, смертельная угроза для пациентов, особенно пожилых, столкнулась с тем, что сегодня все рекомендации по лечению сердечно-сосудистой патологии и некоторых других заболеваний зациклены на их применении. Хотя их не совсем легко заменить, но это буквально вопрос жизни и смерти для огромного числа пожилых людей, нуждающихся в гипотензивной терапии. Вот группы риска, получающие эти лекарства: больные АГ, больные ХСН, больные СД и лица с заболеваниями почек. Вот этим группам прежде всего необходимо поменять препараты из группы Ингибиторов АПФ и, возможно, еще и сартаны.

Таким образом, доказательная база тождества побочных эффектов ИАПФ и действия коронавируса практически подтверждена, как теорема по геометрии.

Кроме того, уже существуют появившиеся позже этой статьи данные, совершенно идентичные этим.



16. Секс и коронавирус

Так же способствовало уменьшению сухого кашля обычное занятие сексом или связанные с ним действия и даже сексуальные воспоминания. Но значительнее всего был выражен положительный эффект от непосредственной активации каналов акупунктуры, ведь и секс, и позитивные ощущения конечной целью имеют именно активацию каналов акупунктуры. Эффект активации каналов акупунктуры сразу снимал субъективное ощущение боли в области сердца, устранял сухой кашель и улучшал общее самочувствие. Воздействие на точки каналов акупунктуры вызывает выделение эндогенных опиатов, эффект которых мы рассмотрели выше, при изучении эффектов никотина.

17. Стресс и течение COVID19

Любое состояние стресса, даже небольшое раздражение, вызывает скачок равновесия в сторону атаки коронавируса, так как дает усиление сухого кашля. Почему? Нормальный ответ организма на стресс в виде повышения потребности в АПФ2, но при COVID - 19 как только происходит повышение АПФ2, фермент немедленно потребляется коронавирусом и появляется его дефицит. Кашель есть результат ингибирующего действия коронавируса на АПФ2 в результате потребления. Снятие стресса, например, приемом красного виноградного вина или применением техники активации каналов акупунктуры, или повышением сексуального ощущения, дает стихание кашля, вероятно за счет повышения синтеза дофамина и эндорфинов. Таков механизм этого интересного симптома, назовем его «симптом снятия сухого кашля». Считаю, что приняв за маркер наличие и (или) выраженность сухого кашля, мы сможем судить о степени клеточной агрессии коронавируса в настоящий момент, а значит, об успешности воздействия на процесс проникновения коронавируса через АПФ2, так как при дефиците АПФ2 возникает сухой кашель. Сухой кашель в самом начале коронавирусной инфекции является рефлекторным, он возникает вследствие раздражения кашлевого центра.

18. Активация каналов акупунктуры при COVID - 19 и ее другие возможности

Техника активации всей системы каналов акупунктуры разработана нашей группой еще в 20032004 году, а теоретическая работа, имеющая целью попытку объяснить, как это действует, опубликовали в Интернете еще в 2010 году, однако отсутствие ее востребованности за это время оставляло желать лучшего.

Из-за недостаточной изученности этих функций у человека мы не можем сказать, являются ли они более выраженными у населения России, что могло бы косвенно объяснить относительно низкую заболеваемость COVID - 19 на территории России, или эти свойства присущи всем национальностям на Земле.

Однако, мы убеждены в том, что повышение активности этой системы достоверно помогает в лечении различной патологии, в том числе патологии сердечно-сосудистой системы, патологии органов дыхания, улучшении течения сахарного диабета и других заболеваний, в том числе COVID - 19, а при эпилепсии в подавляющем большинстве случаев оказывает исцеляющее воздействие.

На основании известных ныне фактов известно, что и шизофрения, и рак, и большинство других болезней содержатся в генотипе как спящий материал, который начинает работать в неблагоприятных условиях.

Точно так же на фоне депрессии, проявившейся в результате страха во время эпидемии, появляется дефицит эндорфинов и дофамина, а это осложняет течение заболевания из-за снижения неспецифической резистентности организма. Психологический шок отнюдь не способствует лучшему состоянию пациентов, но значительно усугубляет прямые шоковые реакции, развивающиеся от действия патогена. Активное состояние системы каналов акупунктуры дает организму дополнительный запас прочности, и поэтому люди даже и не узнают, что перенесли такое грозное заболевание, как COVID - 19, отделавшись легким ОРВИ.

Благодаря изучению особенностей заболевания COVID - 19, мы хотим привлечь внимание ученых и врачей к положительному воздействию активации системы каналов акупунктуры человека. Кроме того, в свете этого проясняются и эффекты многих других лечебных воздействий и психологических методик лечения соматических заболеваний.

19. Тяжелое течение COVID 19 при онкологических процессах и белок CD147

Как стало известно из исследований китайских ученых, коронавирус проникает в клетку с помощью двух ферментов, которые являются цинкзависимыми металлопротеиназами, АПФ2 и CD147.

Если фермент АПФ2 имеет большое значение для многих жизненно важных процессов в организме, и его блокирование или дефицит потребления при коронавирусной инфекции приводит к тяжелым последствиям, то есть к ангионевротическому практически отеку во всех органах, к развитию сердечной и (или) почечной недостаточности, к шоковым реакциям, то белок CD147 открывает ворота коронавирусу для другой беды: тяжелого химического поражения легких и активации Синдрома Диссеминированного Внутрисосудистого свертывания.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что базигин играет важную роль в ряде систем органов, включая систему групп крови, сердечно сосудистую систему, нервную систему, иммунную систему. Белок CD147 экспрессируется на эпителиальны клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах, мононуклеарных клетках периферической крови, эритроцитах, тромбоцитах, клетках цитотрофобласта, базальном слое эпителия, содержащем стволовые клетки, в гиппокампе, миндалине, сердце, плаценте, в коже при системной красной волчанке, в синовиальной суставной ткани при ревматоидном артрите, в плазме пациентов с волчаночным нефритом, в моноцитах периферической крови и Т-лимфоцитах пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. [39.]

CD147 участвует в миграции клеток, опосредованной матриксной металлопротеиназой через базальную мембрану в паренхиму центральной нервной системы, у пациентов с острым коронарным синдромом экспрессия CD147 увеличивается на макрофагах и гладкомышечных клетках.

При циррозе печени CD147 индуцирует секрецию коллагена I, развитию фиброза легочной ткани. С повышенной экспрессией CD 147 коррелирует экспрессия некоторых цитокинов и белков. Окисленные липопротеиды низкой плотности усиливают экспрессию CD 147 в тромбоцитах человека и в гладкомышечных клетках коронарных сосудов, а липопротеиды высокой плотности уменьшают. При подавлении экспрессии CD147 мыши теряют зрение, так как прекращается -перенос питательных веществ.

Интересно для изучаемого вопроса, что повреждение гена CD147 у мышей и дрозофил приводит к нечувствительности к раздражающим запахам. Имеются убедительные доказательства того, что экспрессия CD 147 модулирует уровень бета амилоида, нейротоксического пептида, падение CD147 приводит к заметному увеличению продукции бетаамилоидных пептидов, а выключение гена CD147 у мышей приводит к потере памяти и дезориентации, что характерно для болезни Альцгеймера. Делеция гена CD 147 у мышей приводила к различным неврологическим нарушениям, включая серьезные дефекты развития нервной системы, выраженные дефициты пространственного обучения, дефицит рабочей памяти. [39.]



20. Элементы металлической лихорадки при коронавирусной инфекции

Здесь хочу сделать отступление и описать симптомы металлической лихорадки.

Металлическая лихорадка рассматривается как проявление неспецифического действия металла (для развития лихорадки имеет значение не химическая природа металла, а его физические свойства). Его пары, остывая и окисляясь в воздухе, образуют высокодисперсный аэрозоль (величина пылевых частиц - 0,40,6 мкм), вызывающий при соприкосновении с эпителием бронхов и альвеол денатурацию клеточного белка. Следствием попадания в кровь продуктов денатурации и является протеиновая «асептическая» лихорадка (реакция на чужеродный белок).[41.]

Металлическая лихорадка чаще всего возникает при плавке цинка, так как его температура плавления относительно низкая - 419 °С, однако аналогичную реакцию вызывают и пары других металлов: меди, железа, ртути, свинца, никеля, кобальта, сурьмы, электросварочный аэрозоль и др. Это заболевание часто встречается у электросварщиков и газорезчиков, особенно при работе в замкнутых плохо вентилируемых помещениях (в судостроении). Металлическая лихорадка протекает в виде острых приступов, напоминающих приступ малярии. [41.]

Через несколько часов после вдыхания паров наступает продромальный период - ощущается сладковатый вкус во рту, затем общее недомогание, головная боль, слабость, тошнота, рвота, сонливость. Из первых симптомов следует отметить сухой пароксизмальный кашель, боли за грудиной, затруднение дыхания. Определяются гиперемия конъюнктив, зева, эмфизема легких, бронхит, нередко астмаподобное состояние. Указанный период длится 45 ч. [41.]

Второй период заболевания - «истинная лихорадка»: резкий подъем температуры тела до 3940°С, потрясающий озноб, критическое падение температуры через несколько часов (обычно 58) с проливным потом. В крови - нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, последующий лимфоцитоз. В моче - следы белка, лейкоциты.. Наблюдаются аллергические явления (высыпание, крапивница). Обычно приступ проходит легко. Чувство разбитости, общее недомогание может держаться 23 дня. [41.]

В период лихорадки возможно преобладание симптомов поражения нервной системы (головная боль, сонливость, бред, бессознательное состояние), вегетативных расстройств (озноб, покраснение кожи лица), нарушений функции желудочно-кишечного тракта и печени. Следует особо выделить синдром нарушения внешнего дыхания. В продромальном периоде - легочная недостаточность рефлекторного характера, бронхоспазм. Уже в первые часы интоксикации на рентгенограмме наблюдаются острое вздутие легких, размытость легочного рисунка. Во второй фазе (период «истинной лихорадки») возможно развитие односторонней или двусторонней очаговой пневмонии, которая может протекать без температуры. На рентгенограмме - мелкоочаговые двусторонние диффузные тени. [41.]

К чему это описание?

Коронавирусная болезнь характеризуется массивным поражением эритроцитов вследствие адгезии к ним вируса. Это поражение столь массивно, что развивается гемолитическая анемия вследствие аутоиммунного поражения эритроцитов, и они начинают подвергаться атаке собственного иммунитета. Когда распад эритроцитов не очень велик, железо «подбирается» белками сыворотки крови, с образованием ферритина. Но здесь при большой дозе коронавирусов, полученных при заражении, вследствие ограничения доступа в легкие из-за сужения сосудистого русла, железо выпадает из гибнущих эритроцитов непосредственно в ткань легких. И это дает эффект пневмонита! То есть, кроме поражения альвеолоцитов коронавирусами, происходит еще и поражение интерстиция и клеток железом. И тот вариант, который характеризуется бурным началом, головными болями и т.д., вероятнее всего, как раз и связан с этой необычной формой «железной лихорадки». И рентгенологическая картина при этом так же размыта, как при COVID19.

Так как Базигин экспрессируется на мононуклеарных клетках периферической крови, эритроцитах, тромбоцитах, он открывает ворота для поражения эритроцитов коронавирусом. Здесь весьма вероятен следующий гипотетический механизм: как только происходит сцепление коронавируса с базигином, эритроциты и другие клетки становятся уязвимыми для иммунной системы организма. Однако, гибель эритроцитов играет ведущую роль в развитии пневмонита, поэтому необходимо прежде всего учитывать этот факт. В начале заболевания еще отсутствует дефицит АПФ2, и коронавирус находится в верхних дыхательных путях. Размножаясь, он приводит к дефициту АПФ2, и начинают появляться и расти признаки ангионевротического отека интерстициальной ткани легких. В это же время растет число пораженных эритроцитов, распознаваемых иммунной системой как «чужие». Когда отек интерстиция становится значимым, эритроциты начинают во множестве оседать в капиллярах легких, и легкие становятся кладбищем эритроцитов. Туда собираются клетки крови, несущие защитные функции, чтобы очистить ткани от погибших клеток.

Ничего нового в этом процессе, в общем-то, нет. В настоящее время очень редко, благодаря антибиотикам, встречается крупозная пневмония. А ведь стадия красного опеченения при крупозной пневмонии как две капли воды похожа на тяжелую пневмонию при коронавирусной инфекции. Вот описание этой стадии:

«Происходит усиление диапедеза эритроцитов и обогащение экссудата белками с выпадением фибрина - развивается вторая стадия - стадия красного опеченения, которая длится также 1 3 дня. Легкое уплотняется за счет фибринозного выпота, богатого эритроцитами и нейтрофильными лейкоцитами. Капилляры сдавливаются, резко нарушается питание легочной ткани. Альвеолы заполнены густой массой фибрина, проникающего и в межальвеолярные перегородки. Фибрин обнаруживается в бронхиолах и в мелких бронхах, а также на плевре. Легкое при этом становится безвоздушным, плотным, как печень. На разрезе - коричневого цвета, выражена зернистость.» [44.]

Так что новое - это хорошо забытое старое.

Ранним симптомом тяжелой формы коронавирусной инфекции ученые из Медицинской школы имени Гроссмана при Нью-Йоркском университете назвали повышение с-реактивного белка, пишет портале MedRxiv.

Благодаря анализу клинической картины выяснилось, что заболевание с высокой вероятностью перейдет в тяжелую форму, если у инфицированного на раннем этапе госпитализации обнаружено повышение показателей с-реактивного белка, д-димера и ферритина.

По мнению медиков, еще один важный симптом потенциальных осложнений -- это низкий показатель насыщаемости крови кислородом.

Кроме того, по данным ученых, чаще болезнь переходила в критическое состояние у пациентов с ожирением. У этой категории больных риск заболеть тяжелой формой COVID19 намного выше, чем у людей с болезнями сердца или легких, подчеркивают авторы исследования. [38.]

Очевидно, что эти симптомы связаны с экспрессией базигина. По различным данным исследований, экспрессия базигина обнаруживается в коже при системной красной волчанке, в синовиальной суставной ткани при ревматоидном артрите, в плазме пациентов с волчаночным нефритом, в моноцитах периферической крови и Т-лимфоцитах пациентов с анкилозирующим спондилоартритом.

Все эти заболевания дают нам повышение С-реактивного белка и другие ревмопробы.

То есть, в клинике COVID - 19 если фермент АПФ2, используемый как входные ворота в часть клеточных систем организма показывает нам свой дефицит, то базигин, наоборот, дает клинику своей экспрессии, то есть проявления. Мы воочию видим симптомы воспаления соединительной ткани и маркеры этого воспаления.

Эритроциты выпадают в легочной ткани, при гибели из них освобождается в большом количестве трехвалентное железо, и наряду с ангионевротическим отеком, идут еще и процессы свертывания крови, инициированные экспрессией базигина на тромбоцитах, эритроцитах и активации тканевых факторов свертывания. Эритроциты блокируют мелкие капилляры легких, из них освобождается трехвалентное железо, являющееся химически активным раздражителем, оно вызывает дополнительное повреждение ткани легких, что и служит первопричиной пневмонита. Уже далее активируются факторы противосвертывающей системы, чтобы растворить выпавший фибрин; к месту кладбища эритроцитов двигается ферритин, чтобы обезвредить трехвалентное железо, прикрыв его белковой оболочкой, плюс туда же собираются лимфоциты и макрофаги. И все эти факторы запускают тот опасный для жизни процесс, который иногда приводит к смерти.

20. Аутоиммунная гаптеновая гемолитическая анемии коронавирусной этиологии

Иммунные гемолитические анемии - группа заболеваний, характеризующихся повреждением и преждевременной гибелью эритроцитов или эритрокариоцитов в связи с развитием иммунной реакции с участием IgG и IgM или иммунных лимфоцитов. Основные факторы, вызывающие разрушение эритроцитов - аутоиммунный процесс, гемотрансфузионные осложнения, эритробластоз плода и гемолиз, обусловленный действием некоторых лекарственных средств.

Гемолиз может происходить в самом кровеносном русле или вне сосудов: в печени, селезенке, костном мозге. В результате массовой гибели красных кровяных телец развиваются анемический и желтушный синдромы, свидетельствующие о нарушении функции печени, почек, дыхательной системы, системы кровообращения, других органов и систем организма. По данным статистики, распространенность иммунных гемолитических анемий составляет примерно 1 случай на 7080 тысяч населения. [42.]

Иммунная гемолитическая анемия может возникать при фиксации на мембране эритроцита фрагмента, имеющего лекарственное, вирусное или бактериальное происхождение (гетероиммунная форма). Образовавшиеся гаптены превращают красные кровяные тельца в чужеродные клетки-мишени для иммунной системы, что в итоге приводит к гемолизу. Чаще всего такую реакцию вызывают антибиотики из группы пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклинов, противотуберкулезные препараты, анальгетики и антиаритмические средства.[42.]

В некоторых случаях иммунной гемолитической анемии нарушается периферическое кровообращение с развитием синдрома Рейно, посинением и отечностью кожных покровов кистей рук, лица, ушных раковин. В некоторых случаях нарушение кровоснабжения тканей конечностей может привести к развитию гангрены пальцев стоп [42.]

В случае коронавирусной инфекции синдром Рейно имеет двойную причину, ведь еще развивается ангионевротический отек и сужение микроциркуляторного русла из-за отека тканей!

Существует еще один механизм развития гемолиза эритроцитов при COVID19, это дыхательная недостаточность и гипоксия. Эти факторы могут вызвать самостоятельно гемолиз эритроцитов, но здесь «работает» сразу несколько факторов.

21. Описание случая Синдрома Рейно ковидной этиологии

Было описано множество кожных проявлений, связанных с инфекцией SARSCoV Как связаны с COVID19 очаги по типу обморожений 2, в том числе, очаги по типу обморожений. Очаги по типу обморожений оказались довольно частым явлением у людей в течение этой пандемии. Проводились исследования, чтобы выявить их природу: связана ли она с вирусом, или этиология другая. Дискуссии на тему возможных причин появления очагов по типу обморожений на пальцах у людей во время пандемии COVID19 и патофизиологии этих явлений ведутся давно.25 ноября в журнале JAMA Dermatology была опубликована интересная статья французских исследователей, посвященная этой теме. Авторы решили изучить клинические, гистологические и лабораторные характеристики пациентов с очагами по типу обморожений. [45.]

Это было проспективное исследование серии случаев последовательно обращавшихся пациентов в Университетской клинике в Ницце. В начале апреля в ковидном отделении Университетской клиники в Ницце начали консультировать пациентов по поводу кожных высыпаний, подозрительных на проявления COVID19. Всех амбулаторных и госпитализированных пациентов с подозрением на COVID19, направленных на консультацию, оценивали на предмет наличия у них очагов по типу обморожений. Пациентам с этими очагами проводили тщательное клиническое, сосудистое и лабораторное обследование. Для анализа на SARSCoV2 делали ПЦР мазка, образцов стула и анализ на антитела. Кожную биопсию выполняли на усмотрение врача. Менее, чем за две недели, в клинике было проконсультировано 40 пациентов с очагами по типу обморожений. Это нехарактерное явление для данного региона и связано с распространением COVID19, считают авторы. [45.]

Большинство пациентов были подростками и молодыми взрослыми без каких-либо сопутствующих заболеваний, медиана возраста 22 года (от 12 до 67 лет), мужчин и женщин примерно поровну, 19 и 21, соответственно. Очаги были преимущественно на пальцах ног. Госпитализированных среди проконсультированных с такими очагами не было. Клиническая картина была высоко воспроизводимой описывают авторы: «сначала зуд и боль в пальцах ног, редко в пятках и пальцах рук, затем от розового до красного цвета папулы или бляшки, которые превращались в фиолетово-пурпурные очаги часто с буллезной и некротической эволюцией». [45.]

У 19 пациентов отмечался акроцианоз или похолодание пальцев ног. Буллезная и некротическая эволюция отмечалась у 11 пациентов. Ни у кого из пациентов не было клинических признаков заболеваний артерий, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. У 24 пациентов был возможный контакт с COVID19. 11 человек удовлетворяли критериям возможного ковида в течение 6 недель, предшествующих появлению очагов по типу обморожений. Среднее время между подозрительными на ковид симптомами и началом очагов было 18,5 дней. Интересно, что авторы обнаружили 2 семейных кластера с очагами по типу обморожений: двое братьев и отец с дочерью. Очаги у них появлялись в один и тот же период.[45.]

14 пациентам ПЦР на SARSCoV2 не делали в связи с отсутствием или слишком большим перерывом между предыдущими симптомами и началом высыпаний. У всех протестированных результаты ПЦР были отрицательные. Серологическое обследование провели всем, у 12 был положительный результат (IgM у одного пациента, IgA у восьми, IgG - у пяти). [45.]

Наиболее частыми лабораторными отклонениями было повышение Dдимера - у 24 пациентов, причем более 500 мкг/мл у 5 человек и более 2000 мкг/мл у двоих. Антинуклеарные антитела были обнаружены у 9 пациентов (только у двоих с титром 1/320) и АФ-антитела у 4 с низким титром. [45.]

Кожную биопсию выполнили в 19 случаях. Гистопатологический анализ показал схожие паттерны с двумя главными чертами: лимфоцитарное воспаление и сосудистое повреждение напоминающие волчанкоподобные очаги по типу обморожений/интерферонопатии. Важно, что пограничный дерматит интраэпидерамальной порции акросирингиума, обычно редко встречающийся при волчаночных очагах, обнаруживался у 15 пациентов (83%) Кроме того, отмечалось утолщение стенок венул и гиперплазия адвентициальных клеток. Наблюдалось значительное повышение продукции интерферона альфа после индукции in vitro в популяции пациентов с очагами по типу обморожения, по сравнению с пациентами с ПЦР-положительным острым COVID19 разной степени тяжести (умеренной-тяжелой). Не было разницы в интерфероновом ответе у пациентов с очагами и антителами и без антител. [45.]

Течение заболевания было благоприятным во всех случаях, с полным разрешением очагов, однако у 14 пациентов было похолодание пальцев ног или акроцианоз при последующем наблюдении (1868 дней)[45.]

Исследователи пишут о том, что на основании этих результатов не было продемонстрировано исчерпывающих доказательств причинно-следственной взаимосвязи очагов по типу обморожений и COVID19. Однако важно подчеркнуть, что были сообщения о сниженной чувствительности тестов у пациентов с бессимптомным течением новой коронавирусной инфекции, и кроме того какой-то другой инфекционной или иммунологической причины в данном исследовании выявлено не было, подчеркивают они.

Важной находкой этого исследования было то, что клинические, биологические и гистологические находки позволяют предположить вирусиндуцированную интерферонопатию 1 типа, подчеркивают исследователи. «И действительно, - отмечают авторы, - очаги по типу обморожений являются отличительным признаком клинических проявлений генетических интерферонопатий I типа». Важно отметить, добавляют они, что «очаги при интерферонопатиях 1 типа иногда более тяжелые с буллезными очагами и некрозом, как и в некоторых случаях в данном исследовании».[45.]

Интерфероны I типа играют ключевую роль в ответе на вирусные инфекции, хотя нарушенный ответ может привести к иммунным патологиям. Авторы наблюдали значимо повышенный ответ при индукции интерферонаальфа in vitro у пациентов с очагами по типу обморожений, по сравнению с пациентами со средним и тяжелым COVID19. Продукция интерферонаальфа выше в детстве и молодости, а затем с возрастом снижается. По мнению авторов, тяжелые случаи COVID19, часто наблюдаемые у пожилых людей, а также тяжелые случаи у молодых связаны с нарушением интерферонового ответа. Это согласуется с тем фактом, пишут исследователи, что насколько им известно, не было сообщений об очагах по типу обморожений при умеренных и тяжелых формах COVID19. Чрезмерный ответ, опосредованный интерферономальфа, может также объяснить, по мнению авторов, относительно низкую частоту сероположительности у пациентов с очагами, поскольку эти пациенты могли «победить» инфекцию до привлечения гуморального иммунитета. [45.]

У работы, тем не менее, есть ряд ограничений. Во-первых, исследование одноцентровое. Во-вторых, до появления очагов, на вирус пациентов не тестировали. Кроме того, не было контрольной группы для анализа на интерферональфа. Однако сохранение различий между группами при подборе по возрасту свидетельствует в пользу объективного повышения ответа интерферонаальфа в популяции пациентов с кожными очагами, считают исследователи. [45.]

Таким образом, пишут авторы, эти результаты показывают, что очаги по типу обморожений, наблюдаемые во время пандемии COVID19, имеют характеристики вирусиндуцированной интерферонопатии I типа. «И хотя причинно-следственную связь с вирусом еще предстоит подтвердить, эти результаты предполагают, что ключевым фактором объясняющим разницу клинических проявлений при COVID19инфекции является тип иммунного ответа», заключают исследователи.[45.]

В комментариях к статье прозвучали контрагумент от одного из клиницистов, что «ковидные пальцы» описаны у тяжелых пациентов тоже, на что авторы статьи возразили, что понятие «ковидные пальцы» является очень собирательным, включающим не только очаги по типу обморожений, но ишемические изменения пальцев, связанные с микротромбозами. В данном же исследовании речь шла именно об очагах по типу обморожений. [45.]

Что мы можем противопоставить всему этому до получения эффективной этиотропной терапии?

Мы можем содействовать переходу трехвалентного железа в двухвалентное, не вызывающее повреждения тканей.

Гипотетически повреждение эритроцитов и высвобождение железа происходит за счет того, что происходит реакция вытеснения железа из эритроцита цинком цинкзависимой металлопротеиназы базигина, так как в соединении с коронавирусом на эритроцитах и других клетках происходит экспрессия базигина.

Вероятно, для уменьшения эффектов «цитокинового шторма» нам помогут не только антитела к коронавирусу, которые еще где-то в будущем, но мы можем защитить от экспрессии базигин.

Так же нужно использовать более активные в ряду металлов щелочные металлы, например, К, Na, для вытеснения Zn из металлопротеиназы. Вероятно, это снижает вероятность соединения коронавируса с базигином.

Кашель при коронавирусной инфекции может стимулироваться не только эффектом дефицита АПФ2, но и поражением соединительной ткани за счет экспрессии базигина. (В первой части обзорных материалов патогенеза COVID19 мы обращали внимание на то, что в формировании кашля присутствует эффект трахеобронхиальной дискинезии, и эта дискинезия сохраняется в той или иной мере после окончания собственно инфекционного заболевания.)

Так же мы можем увеличить количество йода в организме, с которым трехвалентное железо может перейти в двухвалентное. Двухвалентное железо растворимо, оно безопасно для тканей легких.

Существует народное средство, которое заключается в том, что на грудной клетке рисуют йодную сетку, и это дает эффект, так как в развитии всех пневмоний, особенно обширных, играет роль выпадение трехвалентного железа, а оно обладает повреждающими свойствами.

То есть, мы вполне можем ограничить экспрессию базигина с помощью одновалентных металлов, и так же можем принять меры против выпадения трехвалентного железа в легких.

Фактом того, что коронавирус использует еще один ключ для проникновения в клетку, а именно Белок CD147 (кластер дифференцировки 147), также известный как базигин (BSG) или индуктор внеклеточной матрицы металлопротеиназы (EMMPRIN), относится к суперсемейству иммуноглобулинов, присутствующих в крови человека, очень легко объясняются многие, казалось бы, странные особенности статистики заболевания COVID - 19.

То, что в группе курящих людей достоверно меньше заболевших и достоверно меньше смертность, объясняется отчасти и тем, что в составе табачного дыма содержится очень много калия и натрия, щелочноземельных металлов.

В состав твердой фазы входят также металлические компоненты.

Их количество может достигать в одной сигарете (в мкг):

Калий - 70

Натрий - 1,3

Цинк - 0,36

Свинец - 0,24

Алюминий - 0,22

Медь - 0,19

Кадмий - 0,121

Сурьма - 0,052

Мышьяк - 0,012

Хром - 0,0014

Золото - 0,00002

Калий и натрий являются одновалентными металлами, которые легко вступают в химические реакции замещения. У курильщиков эти металлы, попадая в легкие, могут замещать их временно, так как в ряду активности металлов они находятся слева от цинка. Вероятно, цинк замещается в металлопротеиназах CD147 и АПФ2, и это блокирует их экспрессию, которая приводит к коронавирусной инвазии в клетки легких и активации аутоиммунных процессов.

И такое замещение вызывает блокирование от дверей в клетки легких для COVID - 19.

Так же эти металлы щелочные, и при склонности Ph к щелочному сдвигу внутриклеточная среда так же вынуждена сдвигаться в щелочную сторону, а ведь репликация коронавируса лучше происходит в кислой среде. Таким образом, мы еще и тормозим репликацию коронавируса.

Кроме того, значительное повышение смертности онкобольных при COVID19 так же связано, вероятнее всего, с повышенной экспрессией CD147 при многих онкологических процессах.

Трансмембранный гликопротеин CD147 вовлечен в целый ряд процессов, включая ангиогенез, воспалительные заболевания и прогрессирование опухоли. При различных типах опухолей наблюдается значительная гетерогенность экспрессии CD147. CD147 способствует инвазии и метастазированию опухолей, стимулируя в них синтез гиалурононана. При некоторых видах рака экспрессия CD147 настолько повышена, что этот показатель используется в качестве прогностического биомаркера для диагностики ранней стадии заболевания и эффективной терапевтической мишени для некоторых видов рака. [40.]

Так же эти металлы щелочные, и при склонности Ph к щелочному сдвигу внутриклеточная среда так же вынуждена сдвигаться в щелочную сторону, а репликация коронавируса лучше происходит в кислой среде.

Исходя из этого, мы можем очень легко и красиво добавить к лечению старинное лекарственное средство для отхаркивания, а именно, Раствор Калия йодида 3%. Раньше оно широко применялось, но в связи с усложнением фармацевтики, Калия йодид давно отошел в прошлое. А, видимо, зря. Еще в 1960 годы прошлого столетия очень много пневмоний было вирусной природы, не исключено, что были среди них и те коронавирусы, к которым мы давно вполне привыкли. А ведь и старые коронавирусы, вызывая пневмонию, часто дают практически те же симптомы, что и COVID19.

Среди этих симптомов есть один, вероятно встречающийся сегодня у больных новой коронавирусной инфекцией. Он выражается в том, что поражение сердца при коронавирусной инфекции глотание вызывает сердечную боль во время прохождения пищевого комка твердой пищи над областью сердца. Между прочим, в случае этого грозного и агрессивного заболевания такая боль может стать причиной рефлекторной остановки сердца. Этот симптом очень быстро, буквально за 510 минут снимается приемом виноградного вина в виде горячего глинтвейна.

Действие виноградного вина, возможно, связано с тем, что преобладающий в нем изомер виноградного сахара имеет угол поляризации своего раствора, отличающийся от поляризации жидкости составом сахаров в крови и тканях человека. Так как репликация РНК связана с электромагнитными полем, не исключено, что поляризованная внутриклеточная жидкость нарушает ее. Но вот это чистой воды гипотеза, в отличии от других выводов в этой работе.

Кроме того, что назначение Раствора Калия йодида 3% будет патогенетически обоснованным как средство, блокирующее Белок CD147, а Раствора Люголя в глицерине как средства выбора для обработки зева, из дезинтоксикационных растворов будут хороши те, которые содержат щелочные металлы. Вероятно, сода Натрия гидрокарбонат 4% точно так же будет иметь эффект как для отхаркивания, так и для подщелачивания среды

Далее, в информации о средствах, которые помогают в лечении, указано, что иногда помогает кофе. Механизм эффективности приема кофе при коронавирусной инфекции связан с тем, что один из основных путей проникновения в клетку вируса - это путь способом присоединения к ферменту АПФ2. Когда уровень АПФ2 высок в организме, т.е. когда требуется поднять давление, ведь АПФ2 - это Ангиотензин превращающий фермент, переводит неактивный Ангиотензин в активный, вирус соединяется с АПФ2 и кочует в клетку. И перед этим вызывает снижение давления. Когда люди пьют кофе, у них давление несколько повышено, поэтому АПФ2 меньше вырабатывается в организме. Ничего хитрого в том, что кофе снижает проникновение коронавируса в клетку. Патоген, вызывая шокоподобную реакцию, способствует резкому повышению АПФ2, а этот фермент, как известно, первый ключ к проникновению вируса в клетку.

Если бы в организме поддерживался такой уровень Ангиoтензина 2, при котором не было бы чрезмерного повышения артериального давления, но Ангитензина 2 было бы достаточно, этим бы блокировалась выработка АПФ2, как обычно все химические реакции блокируются своими продуктами. Естественно, тогда человек бы не заболевал тяжелой "внутриклеточной" формой болезни COVID19.

По тому же механизму будет помогать густой чай.

Почему? Потому, что большинство регуляторных реакций в организме работают по принципу обратной связи. Чай и кофе повышают давление, таким образом, организм посылает сигнал, что требуется меньше Ангитензина2, и, значит, меньше АПФ2. А если меньше в организме АПФ2, то одна дверь для проникновения в клетку заперта.

У маленьких детей АПФ2 требуется в малых количествах, и уровень его у них низок. Поэтому маленькие дети до 7 лет могут болеть тяжело. Затем, с возраста 7 лет, АПФ повышается, и дети болеют гораздо легче. В старшем возрасте АПФ снова немного снижается, в зависимости от генотипа. Количество и потребности АПФ2 есть генетически обусловленный признак. У большинства же взрослых, особенно у пожилых людей, АПФ2 много, и поэтому у них и развивается внутриклеточная форма болезни, что так же связано с экспрессией АПФ2, возрастающей с возрастом. Но однако, это не так опасно, если пациент не получает Ингибиторы АПФ, которые резко повышают риски тяжелых осложнений.



Выводы

1) В лечении инфекционного заболевания COVID19 будет иметь патогенетическое значение препараты, которые содержат одновалентные щелочные металлы. Например, для обработки зева препаратом выбора будет Раствор Люголя в глицерине, в качестве отхаркивающего средства - Раствор Калия йодида 3%, для коррекции КОС - Раствор Натрия гидрокарбоната 4%, для дезинтоксикации - растворы калия и натрия в обычных концентрациях. Возможно, густо нарисованная спиртовым раствором йода сетка на грудной клетке тоже облегчит состояние пациента. Так же будет возможно из средств профилактики, да и лечения коронавирусной инфекции орошение полости рта и омовение полости носа слаборозовыми растворами Перманганата калия.

2) Симптом появления боли в области сердца при прохождении пищевого комка по пищеводу в проекции сердца, является сигналом острого повреждения сердца и требует хорошего обезболивания, хотя бы для начала кеторолом в целях профилактики рефлекторной остановки сердца и приема виноградного вина;

3) Сдвиг КОС в щелочную сторону нарушит процесс репликации РНК коронавируса, поэтому при ощелачивании организма важно проводить контроль эффективности ощелачивания, измеряя Ph мочи;

4) Прием кофеина и других средств аналогичного действия может оказать вспомогательное действие за счет снижения потребности организма в Ангитензине2;

5) Необходимо срочно отменять препараты из группы Ингибиторов АПФ при подозрении на заражение COVID19;

6) Необходимо скорректировать лечение соответственно патогенезу, то есть с учетом ангионевротического отека вследствие дефицита АПФ2, возможного дефицита Ангиотензина 2, дефицита эндорфинов в организме, наличию клиники гаптеновой гемолитической аутоиммунной анемии вирусной этиологии, а так же избытка негемового железа в организме из-за разрушения эритроцитов.

7) Очень важно применять для восстановления баланса эндорфинов методы, которые позволяют увеличить его синтез в организме рефлекторным путем, а именно путем активации системы каналов акупунктуры;

8) Необходимо исследовать терапевтические возможности некоторых ганглиоблокаторов и спазмолитиков при отеке легких коронавирусной этиологии в связи с доказанными эффектами никотина.

9) Насчет Ингибиторов АПФ. я тоже очень много думаю. Есть генетические различия гена АПФ. которые способствуют тяжелому течению. Однако тот факт, что как раз тяжелое течение связано с симптомами, идентичным действию Ингибиторов АПФ, говорит об истощении АПФ2 как раз при тяжелом течении. Но с другой стороны, высокие концентрации АПФ, обусловленные генетически или приобретенные за счет болезней, могут служить фактором повышенного проникновения в клетку коронавирусов, так как АПФ один из главных ключей для их входа в клетку. Где так грань, которая отделяет положительное действие Ингибиторов АПФ от их смертельного эффекта? Я пользовалась очень простой схемой "учета" АПФ. Маркером служил кашель, типичный для развития дефицита АПФ2. Ингибиторы АПФ вызывают кашель, и этот кашель точно такой же при COVID19, особенно в начале болезни, когда точно еще не подключаются вторичные инфекции. Появление кашляя я связывала с атакой коронавирусов на клетку легких, то есть с развитием в момент усиления кашля дефицита АПФ2 и преобладанием брадикинина соответственно. В это время я давала соду и калия йодид. В ряду активности металлов Калий и Натрий стоят слева от цинка, который входит в состав АПФ2. Предположительно, согласно неорганической химии, в это время Калий и Натрий могут замещать цинк в АПФ2 И это нарушает проникновение коронавирусов в клетку. Сода приводит к сдвигу кислотно-щелочного равновесия в щелочную сторону, что мешает размножаться коронавирусу, а йод переводит активное трехвалентное железо в двухвалентное, и это ,предотвращает развитие пневмонита иза химического повреждения легких. Тут же давала виноградное вино, и опять молоко с содой. Ну., и бадан. Так мы балансировали, ориентируясь, в основном, на интенсивность кашля. Вероятно, "корона" коронавирусов повреждается вяжущими средствами, к которым и относятся таволга и бадан, а так еще многие средства растительного происхождения. Но об опыте применения других вяжущих средств я не знаю. Таволгой же успешно пролечилась одна из моих подруг ВКонтакте.

10) И прием Ингибиторов АПФ, особенно при появлении симптомов дефицита АПФ2, по-прежнему считаю опаснейшим фактором. Но при этом отрицать, что ДО ОПРЕДЕЛЕННОГО УРОВНЯ АПФ2 ИНГИБИТОРЫ МОГУТ МЕШАТЬ КОРОНАВИРУСУ, НЕЛЬЗЯ. НО, ВЕРОЯТНО, ДЛЯ АДЕКВАТНОГО ИХ ПРИМЕНЕНИЯ НУЖЕН ТЩАТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КРИТИЧЕСКОГО УРОВНЯ АПФ2, ПОСЛЕ КОТОРОГО НАСТУПАЕТ ТРАГИЧЕСКИЙ ПРЕДЕЛ. В домашних условиях и на том уровне, на котором сейчас находится наше пещерное лечение коронавирусной инфекции, мы еще не доросли до подконтрольного лечения коронавирусной инфекции Ингибиторами АПФ. К тому же для этого потребуется исследование гена АПФ у каждого конкретного пациента, чтобы выявить потенциальные риски при COVID19. Ведь уровень АПФ зависит от генотипа: это II генотип, DD или ID.

Если сказать как можно короче, то повышенная смертность от COVID19 среди чернокожих связана с повышенной частотой генотипа DD, и этот же фактор обусловливает у них наиболее частые осложнения при лечении Ингибиторами АПФ. Риск внезапной смерти от ковида у них повышается по двум причинам: первоначальный высокий уровень АПФ, что ведет к размножению коронавирусов, а на втором этапе наступает резкое падение АПФ2 и его полное истощение. Та вот, истощение АПФ и есть период летальных осложнений.

Уважаемые друзья и коллеги, прошу извинить, строгий научный труд, но иногда врачу в борьбе против смерти стоит сначала сделать все самое главное, что требуется для больного, а уже затем сделать записи в документации. Тот комплекс официально принятых средств в лечении больных, которым угрожают такое опасное проявление COVID - 19, как цитокиновый шторм, могут быть дополнены другими эффективными средствами с учетом влияния на патогенез полной или частичной блокады экспрессии базигина. Однако, мы видим, что применение одновалентных металлов может блокировать базигин и АПФ2 обратимо, что важно для сохранения текущих в организме необходимых для человека биохимических реакций, зависящих от этих цинкметаллопротеиназ.



Литература

1. Википедия [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%8F_COVID19. - Дата доступа: 11.12.2020.

2. Helix Лабораторная служба [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://helix.ru/kb/item/1384. - Дата доступа: 11.12.2020.

3. FB [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://fb.ru/article/435420/angiotenzinprevraschayuschiyfermentpokazaniyanormaprichinyipovyisheniyaiponijeniya. - Дата доступа: 04.12.2020.