Обзорные материалы по патогенезу COVID-19

6. Связь коронавирусной болезни с расовыми признаками

Процент афроамериканцев среди заразившихся коронавирусом и умерших от Covid19 непропорционально выше, чем их доля среди населения США в целом, следует из данных в нескольких американских штатах. Их уровень смертности почти в 2,5 раза выше, чем у белых, и в 2 раза выше, чем у латиноамериканцев и азиатов. Несмотря на то, что они составляют лишь 13% от населения страны, на них приходится 25% смертей от Covid19. Администрация Дональда Трампа возлагает большую часть ответственности за эту диспропорцию на самих чернокожих. Чиновники рассуждают о вредных привычках погибших и намекают на их нездоровое питание и образ жизни. Однако никто не размышляет относительно «основ американской расовой кастовой системы, которая прочно укоренилась в стране», считает Джабали. В Вашингтоне, округ Колумбия, чернокожие составляют 44% населения, но на них приходится 80% смертей от коронавируса. Афроамериканцы в Мичигане и Миссури составляют 14% и 11% населения, но при этом среди жертв коронавируса их 42% и 39% соответственно. [14.]

Однако, например, из статистики штата Иллинойс и тамошнего мегаполиса Чикаго явствует, что от нового коронавируса чернокожие страдают заметно сильнее. Среди жителей Чикаго чернокожие составляют 30%. Однако среди инфицированных коронавирусом их половина, а доля среди умерших (по состоянию на утро среды 118 человек) составляет около 70%. В Иллинойсе в целом чернокожие составляют 15% населения, но на них приходится 28% подтвержденных случаев и 43% смертей. Аналогичная картина наблюдается в штатах Висконсин, Мичиган, Луизиана, Северная и Южная Каролина, пишет New York Times. Как отметила в интервью Washington Post комиссар по здравоохранению Чикаго Эллисон Арвади, продолжительность жизни темнокожих жителей города в среднем почти на девять лет меньше, чем у белых чикагцев. Многочисленные исследования показывают, что заболеваемость диабетом среди чернокожих жителей Чикаго в два раза выше, чем у белого населения, а смертность от заболеваний легких выше почти на 20% У каждого пятого афроамериканца повышенное кровяное давление, что на четверть выше, чем среди белых жителей Чикаго. Выше мы привели цитаты результатов исследований, которые подтверждают различия генотипических особенностей гена АПФ2 и расовых различий в формировании кашля при приеме ИАПФ, расовые различия в формировании АГ, ИБС, сахарного диабета в связи с особенностями генотипа АПФ2.

Все это - факторы риска, статистически коррелирующие с тяжелым течением болезни Covid19. [16.]

На основании этого необходимо сделать вывод, что повышенная смертность среди афроамериканцев связана отнюдь не с плохими условиями жизни. Более важное значение имеет предрасположенность вследствие генетических особенностей АПФ2, преобладающей среди лиц черной расы. Об этом прямо свидетельствуют и исследования частоты проявления побочных эффектов ИАПФ у этой группы. Кроме того, следует отметить, что социальная дисциплина черного населения, в целом, ниже, и в результате этого повышаются риски заражения.

7. Связь тяжести COVID - 19 с группами крови

Такая зависимость существует не только для COVID - 19, она есть и при других заболеваниях. Так, В ряде случаев была выявлена взаимосвязь между группой крови и риском развития некоторых заболеваний (предрасположенность).

Согласно результатам исследований, опубликованным в 2012 году группой американских учёных под руководством проф. Лу Ки (Lu Qi) из Института здравоохранения Гарвардского университета (Harvard School of Public Health), лица с группой крови A (II), B (III) и AB (IV) имеют большую предрасположенность к сердечным заболеваниям, чем лица с группой крови О (I): на 23% для лиц с группой крови AB (IV), на 11% для лиц с группой крови В (III) и на 5% для лиц с группой крови A (II).

Согласно другим исследованиям, у лиц с группой крови В (III) в несколько раз ниже заболеваемость чумой. Имеются данные о взаимосвязи между группами крови и частотой других инфекционных заболеваний (туберкулез, грипп и др.).[16.]

У лиц, гомозиготных по антигенам (первой) группы крови 0 (I), в 3 раза чаще встречается язвенная болезнь желудка.

У обладателей крови группы B (III) выше, чем у первой или второй группы, риск тяжелого заболевания нервной системы -- болезни Паркинсона.

Первыми заинтересовались свертываемостью разных групп крови британские ученые из Оксфордского Регионального центра переливания крови. В 1964 году они изучили образцы крови 232 мужчин и 178 женщин, предварительно разделив их на две категории: I группа и все остальные (неI). Исследования in vitro показали, что в неI группах крови концентрация VIII фактора свёртывания на 8% выше, чем в I. Исходя из полученных данных, учёные предположили, что у представителей всех групп крови, кроме I, имеется повышенный риск развития ишемической болезни сердца.[16.]

Гипотеза британцев не осталась незамеченной, и в 1975 году итальянские исследователи решили соотнести разные сердечно-сосудистые заболевания с группами крови больных. Они проанализировали данные 746 пациентов с артериальной гипертензией (АГ), 3.258 пациентов с врождёнными пороками сердца и 1.047 пациентов с приобретёнными. Группы крови классифицировали по системе АВО. Результаты получились неоднозначными:

· артериальная гипертензия чаще возникает у мужчин со II группой крови, реже с III (что любопытно, эта закономерность прослеживалась только у мужчин!);

инфаркт миокарда значительно чаще развивается у пациентов со II группой крови, а реже с I (независимо от пола К середине 1980х годов сомнений в том, что II группа крови как-то связана с ИБС, уже не было. Однако остался вопрос: не является ли эта связь косвенной? Ответ на него 1985 году получили немецкие учёные из Института геронтологии города Нюрнберга. В исследование было включено 3100 пациентов с ИБС, за время наблюдения у 450 из них развился инфаркт миокарда. Чтобы выяснить, не влияют ли на связь между II группой крови и ИБС другие факторы риска (гипертония, сахарный диабет, курение, гиперлипидемия и пр.), учёные поочерёдно исключали из исследования пациентов с каждым из этих факторов - и проверяли распределение групп крови среди оставшихся. Каждый раз II группа крови оставалась доминирующей! После исключения последнего фактора риска преобладание пациентов со II группой стало даже более выраженным, чем изначально. [16.]

В 1990 году учёные из Королевского Лазарета Эдинбурга вернулись к теории и продемонстрировали, каким образом группа крови может стать фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. предположили, что между расположенными в эндотелии «удлиненными» олигосахаридными антигенами и холестерином плазмы Дело в том, что поверхностные эритроцитарные антигены, определяющие группу крови, являются олигосахаридами, а эритроциты неI группы крови имеют дополнительную углеводную субъединицу. Эти антигены встречаются во всех тканях организма, в том числе и в эндотелии сосудов. Учёные обнаружили, что, кроме повышенной концентрации VIII фактора свёртывания, в крови пациентов с не I группой повышен уровень холестерина. Они есть взаимное влияние, которое и объясняет большую частоту развития сосудистых патологий у пациентов с не I группой. Таким образом, круг «подозреваемых» групп крови снова расширился: II, III, IV. [16.]

В 1994 году британские учёные из госпиталя Святого Варфоломея (Лондон) опубликовали работу с результатами 16летнего наблюдения за 1393 мужчинами 4064 лет. За это время было зафиксировано 178 случаев ИБС. Оценка отдалённых результатов показала, что IV группа крови представляет собой наибольший риск развития ИБС по сравнению с другими группами, особенно в отношении смертельного исхода. В том же же году польские учёные провели еще одно «чисто мужское» исследование, в котором участвовали 200 мужчин, перенёсших аортокоронарное шунтирование. Результат - случаи наиболее распространённого атеросклероза наблюдаются у пациентов с IV группой крови. Похоже, риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин всё-таки связан с IV группой крови.[16.]

2001 год: пакистанские исследователи опять доказывают, что у больных (по половому признаку их не делили) с ИБС и инфарктом миокарда II группа крови встречается чаще других (а I - реже других). [16.]

«Чисто женское» исследование в 2002 году провели литовские исследователи. Они наблюдали 441 женщину, страдающую атеросклерозом. Учёным удалось обнаружить, что чаще всего болеют женщины с III группой крови, а I, наоборот, связана с наименьшим риском атеросклероза. Никаких данных, подтверждающих связь II и IV групп крови с атеросклерозом у женщин, обнаружено не было. [16.]

Над этой проблемой врачи бились давно, практически с момента открытия групп крови. Безусловно, интересна зависимость группы крови и предрасположенности к ССЗ. Многочисленные исследования из стран Европы, Америки и Азии, проводимые со второй половины прошлого века, сумели установить такую связь.

Доказана связь группы крови и риска развития ССЗ.

Связь достаточно полно отражена в литературном обзоре российских коллег, выстроенном в хронологическом порядке, где более поздние исследования подтверждают ранние.

I (0) группа:

Практически все исследователи считают ее самой безопасной группой крови в отношении ССЗ.

II (А) группа:

Ее обладатели чаще страдают артериальной гипертензией, стенокардией и инфарктом миокарда (исследования: Италия, 1975; Норвегия, 1980; Германия 1980; Пакистан, 2001; Тайвань, 2012; США 2012). (И выявлено, что люди со второй группой крови чаще получают проблемы при COVID 19.)

III (В) группа:

В ней заложена предрасположенность к развитию стенокардии (СССР, 1978; Англия, 1990; Палестина, 2009).

IV (АВ) группа:

Повышенный риск развития артериальной гипертензии (по данным И.И. Сапожникова - на 46 %; СССР, 1977), ишемической болезни сердца (Англия, 1994; США, 2012).

У пациентов группы не0 отмечается повышенный уровень факторов свертывания крови (фактора Виллебранда и VIII фактора).

Превышение уровня, по данным разных исследователей, составляет 825 % от уровня группы 0. Это ведет к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости), тромбообразованию, а значит, к инфаркту и инсульту. Кроме того, люди с II (А) группой характеризуются более высоким уровнем «плохой» фракции холестерина. А при IV (АВ) группе повышена склонность к развитию воспалительного процесса в стенке сосудов. [16.]

На основании этого можно предположить, что повышенный риск заболевания COVID - 19 у лиц со второй группой крови может быть связан с особенностями свертывающей системы крови, вследствие чего наблюдается более частое и выраженное формирование пневмоний и ДВС синдрома. Так же доказано, что у них чаще встречаются заболевания сердечно-сосудистой системы, которые делают течение COVID19 значительно тяжелее, с осложнениями и более частыми летальными исходами.

8. Никотин и COVID - 19

У курильщиков развивается физическое привыкание к поступлению никотина в организм, вследствие чего, во-первых, снижен синтез собственного ацетилхолина, во-вторых, снижено количество Нхолинорецепторов, так как избыток поступления в организм никотина подвергается компенсаторной регуляции.

Табакокурение играет не последнюю роль в деле становления патогенного симптома. (ржавой мокроты) В большинстве случаев имеет место разрыв мелких кровеносных сосудов, капилляров и выход небольшого количества крови. Поскольку объем ее не велик, при отсутствии большого количества слизи в бронхах, гематологическая жидкость успевает полностью окислиться, превратившись в оксид железа (собственно, ржавчину).

Другая причина может заключаться в повышении проницаемости капилляров у курильщиков. Подобное встречается повсеместно и тем чаще, чем больше стаж курения у того или иного пациента. Почему же тогда из Китая, Франции и от других исследователей приходят сообщения о том, что заболеваемость среди курильщиков и смертность едва ли не на порядок ниже?

Исходной точкой данной темы стало информационное сообщение Европейского журнала аллергии и клинической иммунологии, в котором говорилось об обследованиях китайских пациентов, заразившихся коронавирусом еще на заре эпидемии и выводах по поводу ничтожно малого процента курильщиков, среди заболевших.

Известно, что люди имеющие проблемы с дыхательной системой (астма, аллергии, ХОБЛ) наиболее подвержены ряду вирусных заболеваний, которые как раз и «бьют» по их слабому месту. Поэтому в случае с коронавирусом полученные результаты удивили исследователей. Никто из заболевших COVID19 не страдал астмой и аллергией, а на ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) пришлось всего 1,4%.

Позже во Франции подтвердились эмпирические данные Китайских ученых о том, что курение снижает риск заражения и развития тяжелых форм

Проводившееся исследование в одной из крупных больниц Парижа исходило из предположения, что некое вещество, входящее в состав табака, скорей всего это никотин, защищает курильщиков от коронавирусной инфекции. Группа исследователей провела опрос 480 пациентов больнице PitiйSalpкtriиre, у которых подтвердилась коронавирусная инфекция. 350 из них было госпитализировано, остальные с легкой формой заболевания лечились дома. Оказалось, что из этих пациентов, получавших лечение в больнице, средний возраст которых 65 лет, было только 4,4% курящих. А среди тех, кого отпустили домой на лечение (средний возраст 44 года), было лишь 5,3% курящих. Установлено, с учетом возраста и пола, что количество курящих среди больных Covid19 было значительно меньше, чем в общей популяции. Так, по оценкам французского органа здравоохранения Santй Publique France, курят во Франции около 40% людей в возрасте 4453 лет, и 8,811,3% людей в возрасте 6575 лет. Результаты подтверждают китайское исследование, опубликованное в конце марта в Медицинском журнале Новой Англии, которое показало, что только 12,6% из 1000 человек, инфицированных этим вирусом, были курильщиками, в то время как количество курильщиков в Китае составляет около 28%. [18.]

Во Франции данные из парижских больниц показали, что из 11000 пациентов, поступивших в больницу с Covid19, 8,5% были курильщиками. Общее количество курильщиков во Франции оценивается примерно в 25,4%. [18.]

Проанализировав это соотношение, ученые выдвинули две теории. Первая - никотин может предотвратить заражение организма коронавирусом. Вторая - никотин может защищать иммунную систему от чрезмерно острой реакции на вирус. В обоих случаях, никотин может оказывать благоприятное воздействие на организм при заражении COVID2019. [18.]

Механизм возникновения такой зависимости был подробно изучен учеными из США, которые установили, что в головном мозге человека находится как минимум 5 видов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и на каждый из них никотин оказывает влияние разной степени выраженности. Самая высокая чувствительность к никотину выявлена у дофаминовых рецепторов, которые обеспечивают «чувство удовольствия» в мозгу человека, и именно они «виновны» в развитии никотиновой зависимости. Нхолинорецепторы активизируют и другие реакции, в результате чего никотин стимулирует выброс дофамина, глутамина (главного возбуждающего вещества в головном мозге), серотонина (гормона «радости»), катехоламинов (адреналина и норадреналина - гормонов «стресса»). Это приводит к временному повышению настроения, улучшению когнитивных функций у курящего, вызывает мнимый прилив сил и энергии. [18.]

Давайте попробуем ответить на эти вопросы.

Сначала мы процитируем две отличные статьи по исследованию действительных особенностей никотина, о которых мы редко вспоминаем, присоединив это вообще-то обладающее фармакологической активностью вещество к запретным плодам, а затем привлечем все оставшиеся возможные ответы на этот вопрос.

Что касается курения, то так же его сдерживающий эффект, вероятнее всего, связан не только с содержанием одновалентных металлов в сигаретах, таких как Калий и Натрий, но и с тем, что никотин, как холиномиметик, вызывает холиномиметические эффекты во внутренних органах, в том числе прямую фармакологическую эрекцию пениса и клитора, а мы вполне убеждены в положительном эффекте связанных с сексом действий как помогающих выделению эндогенных опиатов и дофамина.

Фармакологическое действие никотина - нхолиномиметическое.

Взаимодействует с периферическими (в т.ч. расположенными в синокаротидной зоне, вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и нейромышечных пластинках) и центральными нхолинорецепторами. В низкой концентрации возбуждает их, в высокой -- блокирует. В ганглиях первая фаза (возбуждение) связана с деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) -- с конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. В ЦНС влияет на содержание и модулирует высвобождение ацетилхолина, норадреналина, серотонина и других медиаторов в окончаниях нейронов. Уменьшает секрецию СТГ и гонадотропинов, повышает -- катехоламинов и АДГ. Способствует высвобождению эндорфинов. Действие на ЦНС (возбуждение или угнетение) зависит от доз, интервалов между ними и психологического состояния человека. Небольшие дозы возбуждают ЦНС, в т.ч. рвотный центр. Никотин может вызвать тремор и судороги. Стимулирует дыхательный центр (рефлекторно с хеморецепторов синокаротидной зоны и непосредственно).

Действие на сердечно-сосудистую систему обусловлено активацией симпатических влияний: тахикардия (возможна желудочковая экстрасистолия), повышение АД, нарушение кровоснабжения органов и тканей (сужение сосудов), гипернорадреналинемия, повышение гликогенолиза и др. Никотин увеличивает сердечный выброс, усиливает работу сердца и повышает потребление кислорода миокардом. Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению секреции (бронхиальных желез и кислого желудочного сока) и тонуса гладких мышц бронхов и ЖКТ. Облегчает нервно-мышечную передачу. Повышает содержание в крови жирных кислот и адгезивную способность тромбоцитов.

Влияние на внутренние органы небольших доз никотина, поступающих в организм при курении, обусловлено в основном рефлекторным действием (стимуляция хеморецепторов каротидного синуса и дуги аорты). К никотину постепенно развивается привыкание. [18.]

Кроме этого, у курильщиков почти всегда присутствует спазм бронхиол, ведь это является одним из эффектов действия никотина. Возможно, поэтому коронавирус проникает в альвеолы легких с трудом у курильщиков и больных астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом, а также с ХОБЛ, ведь у таких пациентов есть признаки бронхиальной обструкции, которая в данном случае оказывается физическим препятствием к проникновению коронавируса в нижние дыхательные пути. Однако, при развитии пневмонии и осложнений состояние сразу будет резко ухудшаться, так как легочная ткань у курильщиков поражена типичными процессами. [18.]

Еще один потенциальный механизм воздействия курения - попадание сажи в дыхательные пути. Гиалуроновая кислота, обильно пропотевающая в альвеолы при отеке легких, вспенивается дыханием, и пена эта забивает дыхательные пути. Сажа обладает свойством нарушать поверхностное натяжение, мельчайшие частички сажи, попадая в состав мокроты и слизь в бронхах, нарушают пенообразование. [18.]

Так же есть мнение, что у курильщиков вследствие того, что альвеолярный аппарат обычно страдает, альвеолы раздуты, часто встречается фиброз, бронхоэктазы, говорить о сохранной функции синтеза АПФ2 в столь измененных органах и тканях трудно.

Обезболивание

Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов). Кроме того, системное введение никотина индуцирует высвобождение метионинэнкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острое нейрофизиологическое воздействие, в том числе дает обезболивающий (антиноцицептивный) эффект, а также обладает возможностью активации гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН оси). Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредована б4в2 и б7 nAchRs, в то время как активация ГГН оси опосредована б4в2, но не б7. Это наводит исследователей на мысль о том, что эффекты никотина на эндогенные опиоидные системы опосредованы б7, а не б4в2. Антагонист опиоидных рецепторов -- налоксон (NLX) -- вызывает вывод никотина после его повторного введения. NLXиндуцированный вывод никотина ингибируется введением антагониста б7, но не антагониста б4в2. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что NLXиндуцированное обезболивание и развитие физической зависимости опосредуют эндогенные опиоидные системы через б7 nAchRs [19.]

Оксидативный стресс и апоптоз

Конечно, эти процессы относятся к курению вообще, сам же никотин в этом не виноват. Однако раз уж речь о них зашла, давайте разберемся. Да,окислительный стресс есть: в сигаретном дыме содержатся монооксиды азота и углерода, а также масса других веществ (вот среди них как раз есть «персонажи» из реестра канцерогенов) -- вплоть до смол, которые просто не дают нормально осуществлять газообмен в легких. Конкретно же апоптоз происходит вследствие активации каспазы3 активными формами кислорода. Кстати, этот каскад успешно блокируется аскорбиновой кислотой. Сам же никотин не состоит в списке канцерогенных веществ и апоптоз мало того, что не вызывает -- он его даже предотвращает. Он вообще оказывает больше цитопротекторное действие, особенно на нейроны. Курение само по себе является этаким иммуносупрессивным фактором, и, угнетая иммунный ответ, повышает вероятность развития различных опухолей. Никотин же ему в этом... помогает (рис. 9). Оказывая цитопротекторный эффект, он защищает раковые клетки от гибели, а если опухоль уже образовалась -- даже потенцирует ангиогенез. Протекторный эффект никотин оказывает на всех клеточных и субклеточный уровнях: к примеру, один из механизмов предотвращения апоптоза -- проникновение никотина внутрь клетки, связывание с мембраной митохондрий и блокировка образования в ней пор, которые могли бы запустить апоптоз. [19.]

И еще про иммунитет

Большой интерес представляет воздействие никотина на иммунитет, помимо влияния на синтез глюкокортикоидов. Можно встретить различные утверждения на этот счет, в которых легко запутаться. Отделим зерна от плевел: никотин снижает системный иммунитет, с локальным же всё сложнее. Например, никотин оказывает защитный (то есть противовоспалительный) эффект в отношении толстой, но не подвздошной (!), кишки при язвенном колите и болезни Крона, а также при колите, вызванном токсином А Clostridium difficile, снижая уровень субстанции Р и других провоспалительных пептидов. При ожогах он уменьшает количество провоспалительных цитокинов, которые при термических травмах образуются в избытке (имеются в виду контрольные группы с ожогами не менее 30% поверхности тела -- тогда воспалительная реакция носит системный характер). В развитии сепсиса важнейшую роль играют Tollподобные рецепторы. Путем интраперитонеального введения никотина (400 мкг/кг) было выяснено, что он ингибирует эти рецепторы посредством взаимодействия с б7 nAchR и активации фосфоинозитид3киназы, хотя хорошо это или плохо в условиях заражения, вопрос спорный.

Посредством тех же б7 nAchR, как ни удивительно, никотин облегчает течение ожирения. Как ни парадоксально, среди диабетиков много курящих, и, как мы уже знаем, никотин уменьшает чувствительность к инсулину, но... ожирение характеризуется хроническим воспалением в подкожной жировой клетчатке, которое никотин тоже подавляет. К тому же у курящих диабетиков и курящих людей с избыточной массой тела реже встречается язвенный колит, тоже связанный с локальным воспалением. Тем же противовоспалительным путем, через б7 nAchR, он защищает почки от ишемии, уменьшая количество фактора некроза опухоли, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилами. Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым. [19.]

Экспрессия гена АПФ2 никотином - защитный фактор при COVID19?

Взаимосвязь между курением и инвазивностью SARSCoV2 в действительности сложная и противоречивая. Ранее считалось, что курение может снизить содержание ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) рецептора SARSCoV2, снижая тем самым риск заболевания; однако более поздние исследования показали, что курение сигарет повышает уровень АПФ2, и тем самым, вроде бы повышает риск развития заболевания.

В исследовании Leung JM и соавторов, опубликованное в ERJ впервые продемонстрировано повышение экспрессии АПФ2 в дыхательных путях у курильщиков и пациентов ХОБЛ, что согласуется с результатами других исследований. Хотя повышенная регуляция АПФ2 может быть полезна для защиты от острого повреждения легких, хронически это может предрасполагать людей к повышенному риску коронавирусной инфекции, которая использует этот рецептор для проникновения в эпителиальные клетки. Это может частично объяснить повышенный риск вирусной инфекции дыхательных путей у активных курильщиков и связанных с вирусом обострений у людей с ХОБЛ.

Авторы статьи, опубликованной в журнале Toxicology Reports утверждают, что нет доказательств того, что повышенная регуляция АПФ2 связана с повышенной восприимчивостью или тяжестью COVID19. Фактически активация АПФ2, по-видимому, защищает от повреждения тканей, вызванного SARSCoV2». [20.]

Влияние никотина на организм опосредовано через Нхолинорецепторы. Так же в формировании влечения к употреблению никотина обусловлено его участием в процессе высвобождения эндогенных опиатов. И в патогенезе COVID - 19 именно это обстоятельство играет важную роль, как и высвобождение допамина. Ниже об этом пойдет речь.

Вследствие многогранности действия фермента АПФ2, участвующего в обмене эндорфинов, вследствие стрессового воздействия на психику факта заболевания опасной инфекцией, из-за гипериммунного ответа и других патологических воздействий COVID - 19 возникает состояние значительного дефицита эндогенных опиатов, которое частично разрешается никотином.

Фармакокинетика никотина

Попадая в легкие на капельках смолы никотин откладывается в мелких дыхательных путях и альвеолах. Быстрая абсорбция в кровеносное русло позволяет достигать ЦНС за 8 секунд. Его концентрация в мозге уменьшается через 2030 минут после прекращения курения в результате распределения по другим тканям организма. В норме 8090% никотина метаболизируется печенью, легкими и почками, а период полувыведения составляет около 2:00. Никотин и его метаболиты, исключая котинину, быстро экскретируются почками.[21.]

Механизм действия никотина

Действие никотина на холинергические и никотиновые рецепторы в ЦНС, нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях обусловливает развитие зависимости от него и физикальные симптомы этого явления. Стимуляция и нейроадаптация дофаминергических нейронов мезолимбической системы обусловливает развитие толерантности и проявления абстинентного синдрома. Трудности связаны с отказом от курения, потребностью в никотинизации и непрерывном употреблении табака является результатом нейроадаптации вышеуказанных отделов мозга. [21.]

«Дофамин жизненно важен для скоординированных движений и ассоциативного обучения, связанного с поведенческим подкреплением. Здесь мы показываем, что точное перекрытие дофаминергических и холинергических волокон полосатого тела лежит в основе мощного контроля высвобождения дофамина с помощью постоянной активности никотиновых рецепторов. В срезах полосатого тела мышей никотиновые антагонисты или истощение эндогенного ацетилхолина снижали вызванное высвобождение дофамина на 90%. Никотин в концентрации, которую испытывают курильщики, также регулирует высвобождение дофамина. У мутантных мышей, лишенных никотиновой субъединицы в2, вызванное высвобождение дофамина было резко подавлено, и у этих мышей не было обнаружено холинергической регуляции высвобождения дофамина. Результаты открывают новые перспективы при рассмотрении никотиновой зависимости и высокой распространенности курения среди шизофреников.» [22.]

Итак, теперь еще об одном основном механизме положительного действия никотина при COVID19

Вот очень добросовестная статья о взаимосвязи ХОБЛ и курения:

«Хотя курение табака является основным фактором риска хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), только у части курильщиков развивается это заболевание. Мы исследовали взаимосвязь между полиморфизмом вставки (I) делеции (D) в гене ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и риском развития ХОБЛ у курильщиков путем определения распределения генотипов АПФ (DD, ID и II) у 151 человека. курильщики мужского пола на протяжении всей жизни. У 74 курильщиков развилась ХОБЛ (62 ± 2 года; эталонный ОФВ 1 44 ± 6%), тогда как у остальных сохранилась нормальная функция легких (56 ± 2 года; эталонный ОФВ 1 95 ± 3%). Кроме того, мы генотипировали 159 мужчин, выбранных случайным образом из общей популяции.

Распространенность генотипа DD была самой высокой ( p = 0,01) у курильщиков, у которых развилась ХОБЛ, и его наличие было связано с 2кратным увеличением риска развития ХОБЛ (OR 2,2; IC95% от 1,1 до 5,5). Удивительно, но 151 человек в популяции курящих не продемонстрировал равновесия Харди-Вайнберга, в отличие от 159, набранных из общей популяции. Наши результаты показывают, что полиморфизм АПФ связан как с курением человека, так и с риском развития ХОБЛ.»[23.]

«Распределение генотипов АПФ у курильщиков, у которых развилась ХОБЛ, значительно отличалось ( p = 0,023) от пациентов с нормальной функцией легких Как и предполагалось, генотип DD оказался более распространенным у пациентов с ХОБЛ (36,5% против 16,9%, p = 0,01), а наличие генотипа DD у курильщика было рассчитано для увеличения риска в 2 раза. развития ХОБЛ (OR 2,2; IC95% 1,1-5,5).»[23.]

«Наблюдение предполагает, что курение может быть связано с генотипом ACE. Фактически, избыток гетерозиготы (ID) был обнаружен у курильщиков ( p = 0,05) независимо от того, заболела ли у них ХОБЛ» [23.]

«Это исследование показывает, что генотип DD ACE связан с повышенным риском развития ХОБЛ у курильщиков и, что неожиданно, гетерозигота ACE более распространена у курящих людей.»

«Можно предположить несколько возможностей для объяснения более высокого риска ХОБЛ среди курильщиков, несущих генотип DD. Как обсуждалось ранее, наличие аллеля D увеличивает активность АПФ ( Rigat et al 1990 ; Busjahn et al 1998 ; Chagani et al 1999 ; Montgomery et al 1999 ) и, в свою очередь, вызывает более высокие уровни ангиотензина II (AII). Повышенные уровни AII будут способствовать воспалительной реакции, характеризующей ХОБЛ ( Barnes, 1999 , 2000 ), посредством (1) усиления экспрессии молекул адгезии эндотелия ICAM1 и VCAM1 ( Guba et al, 2000 ) и облегчения удержания нейтрофилов в легкие ( Селби и др., 1991 ; Китингс и Барнс, 1997 ), (2) активация респираторного выброса нейтрофилов и вклад в окислительный стресс ( Зафари и др., 1998 ), (3) усиление гиперчувствительности дыхательных путей ( Миу и др., 2000 ), (4 ) регулируют рост и миграцию гладкомышечных клеток сосудов ( Hatakeyama et al 1994 ), которые могут способствовать легочной гипертензии при ХОБЛ и (5) модулируют восстановление тканей и фиброз»

«Мы обнаружили, что наша курящая популяция находилась в состоянии неравновесия Харди-Вайнберга, и уверены, что это не было результатом ошибок генотипирования или стратификации населения по причинам, указанным ранее.

Существует ряд предположений, необходимых для оценки того, соответствует ли распределение генотипов в популяции требованиям равновесия Харди-Вайнберга, а именно, что ген расположен в соматической хромосоме, у организма есть дискретные поколения, есть случайное спаривание в пределах одной популяции. и бесконечный размер популяции (или достаточно большой, чтобы свести к минимуму влияние генетического дрейфа). Наконец, не должно быть опыта отсутствия отбора, мутации и миграции (потока генов). Мы считаем, что все применимо к исследуемым здесь популяциям; тем не менее, репликация разными исследователями в разных популяциях будет приветствоваться для выявления причинной связи между геном ACE и ХОБЛ. Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга также происходит, когда критерии отбора основаны на генотипах восприимчивости к заболеванию, а не на независимо выбранных аллелях. Фактически, ассоциация маркер заболевание может быть обнаружена путем тестирования неравновесия Харди-Вайнберга в маркерном локусе ( Nielsen et al 1998 ). Следовательно, для объяснения наблюдаемого у курильщиков избыточного генотипа ID мы предполагаем существование неравновесия по сцеплению между признаком того, что вы курите всю жизнь, и локусом ACE. Эта интерпретация подтверждается недавним исследованием, показывающим, что полиморфизм ACE ID влияет на количество выкуриваемых сигарет в неделю ( Hubacek et al 2001 ).[23.]

Молекулярный гетерозис возникает, когда гетерозиготные субъекты по данному полиморфизму демонстрируют значительно больший или меньший эффект по признаку, чем у гомозиготных субъектов по любому из аллелей. Мы обнаружили молекулярный гетерозис у курильщиков, у которых значительная часть индивидов несла генотип ID Здесь стоит отметить, что молекулярный гетерозис (и неравновесие Харди-Вайнберга) также был обнаружен в исследованиях гена рецептора дофамина D2 (DRD 2 ) у курящих мужчин ( Lee et al 2002 ; Lee 2003 ) Биологические основы никотиновой зависимости до конца не изучены, но хорошо известно, что никотин стимулирует центральный путь дофаминового вознаграждения ( Pontieri et al 1996 ; Pontieri et al 1998 ; Alcantara et al 2003 ). Подобно никотину ( Zhou et al 2001 ), ангиотензин II также модулирует высвобождение дофамина в полосатом теле ( Jenkins et al 1997 ; Zhou et al 2001 ), и вполне вероятно, что ген АПФ участвует в регуляции пути дофаминового вознаграждения. Это обеспечивает механистическую основу для интерпретации нашего наблюдения неравновесия Харди-Вайнберга и молекулярного гетерозиса у курильщиков.»

«Исследование показывает, во-первых, что наличие генотипа DD ACE увеличивает риск развития ХОБЛ у курильщиков, и, во-вторых, курение связано с неравновесием Харди-Вайнберга в аллельном распределении гена ACE, согласующимся с этим. роль в курении.»[23.]

Еще цитата:

«Никотиновая зависимость (НЗ) - это гетерогенный фенотип со сложными генетическими факторами, которые могут варьироваться в зависимости от этнической принадлежности. Использование промежуточных фенотипов может прояснить генетические влияния и выявить специфические этиологические пути. Предыдущая работа с европейскими американцами показала, что четыре подшкалы первичных мотивов зависимости (PDM) (автоматичность, тяга, потеря контроля и толерантность) Висконсинского реестра мотивов курения представляют основные характеристики никотиновой зависимости и являются многообещающими промежуточными фенотипами для понимания генетических пути к ND. Однако ни одно исследование не рассматривало PDM как промежуточный фенотип у курильщиков афроамериканского происхождения, этнической популяции, которая демонстрирует уникальные паттерны курения и генетические вариации. В текущем исследовании 268 афроамериканцев, ежедневно курящих, прошли фенотипическую оценку и предоставили образец ДНК. Были изучены ассоциации между гаплотипами в кластере генов NCAM1TTC12ANKK1DRD2, области гена, связанной с дофамином, ассоциированной с ND, промежуточными фенотипами PDM и ND. Связанные с допамином генетические вариации в генах DBH и COMT также рассматривались на исследовательской основе. Медиативный анализ был использован для проверки косвенного пути от генетической изменчивости к мотивам курения и к никотиновой зависимости. Вариация области NCAM1TTC12ANKK1DRD2 была в значительной степени связана с подшкалой автоматизма и, кроме того, автоматизм значительно опосредовал ассоциации между вариантами кластера NCAM1TTC12ANKK1DRD2 и ND. DBH также был в значительной степени связан с автоматизмом, тягой и терпимостью; Автоматичность и толерантность также служили посредниками в отношениях DBHND. Эти результаты предполагают, что PDM, в частности автоматизм, может быть жизнеспособным промежуточным фенотипом для понимания связанных с допамином генетических влияний на ND у афроамериканских курильщиков. Полученные данные подтверждают модель, в которой предположительно дофаминергические варианты оказывают влияние на ND через влияние на модели автоматического рутинного курения.» [24.]

Еще одна очень интересная цитата:

«Оказалось, что различий по генотипу и риску развития гипертонии между курящими и некурящими нет. В то же время среди курильщиков САД было выше у носителей аллелей DD, по сравнению с носителями аллелей II: 139.6 мм рт. ст. против 136.0 мм рт. ст. (р=0.04). Генотип АПФ на уровень ДАД не влиял. Риск гипертонии заметно повышался у курильщиков-носителей аллели D - как у гетерозигот (отношение шансов, ОШ, 1.4, р=0.05), так и у гомозигот (ОШ=1.5, р=0.02). У отказавшихся от сигарет носителей аллели D риск гипертонии становился таким же, что и у никогда не куривших.

"По-видимому, курение и носительство аллели D оказывают непосредственное влияние на развитие гипертонии", полагают ученые. "Вероятно, как курение, так и носительство аллели D способствуют распаду NO и продукции свободных радикалов, вызывая повреждение эндотелия и нарушение вазодилатации… Также курение может увеличивать активность АПФ в эндотелии за счет усиления экспрессии гена АПФ". В редакторской статье др Edward Johns (Университет Корка, Ирландия) пишет: "Schut и соавторы продемонстрировали, как внешний фактор, в данном случае курение, взаимодействует с генетическим полиморфизмом и вызывает развитие патологические состояния". [25.]

На основании изложенных научных фактов мы можем почти достоверно сообщить, что если у пациента отсутствуют тяжелые хронические изменения в легких, то курение оказывает положительный эффект при заражении COVID19. Более того, так как даже выявленных заражений наблюдается значительно меньше у курящих, то следует предположить, что у курящих, возможно, CОVID19 часто протекает без симптомов. И механизмов этого несколько. Мы привыкли считать, что повышенный уровень АПФ2 будет риском, но, как оказалось, при его изначально низком уровне гораздо быстрее появляется риск развития ангионевротического отека вследствие повышения брадикинина. Так как курение способствует повышению АПФ2, то это снижает и риск. Образующийся Ангиотензин помогает выделению дофамина и сам служит гарантом сохранения тонуса сосудов, что препятствует развитию шока. Никотин высвобождает эндорфины и поддерживает позитивные эмоции, а давно известно, что негативный стресс поражает систему РААС, развивается гипертензия, отеки, а эти факторы так же являются негативными при COVID19.

Но есть еще одна особенность никотина, которая еще нигде, даже в моих работах всерьез не прозвучала, и она представляется тоже действующей против коронавирусной болезни.

Действие никотина на другие отделы нервной системы состоит из двух фаз: начальной стимуляции и последующего подавления. Вегетативные ганглии являются первичными мишенями. В небольших дозах он их стимулирует, а при увеличении дозировки после короткой фазы стимуляции отмечается ганглионарная блокада. В нервно-мышечных синапсах стимулирующий компонент является минимальным по сравнению с дофаминергической системой. Большинству поджигателей для полного удовлетворения нужно не менее 10 сигарет или 1040 мг никотина в сутки. [21.]

Поэтому никотин при коронавирусной болезни играет роль ганглтоблокатора легкого действия. Мы знаем, что ганглиоблокатры могут быть средствами выбора при Отеке легких и мозга на фоне повышенного артериального давления. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды (и артериолы, и венулы), кровь депонируется на периферии, снижается ее приток к "правому" сердцу и разгружается малый круг кровообращения, уменьшается гидростатическое давление в сосудах легких и мозга. Расширение венул способствует уменьшению венозного возврата крови к сердцу, что улучшает условия его работы. [28.] Как раз поэтому кашель, появляющийся при курении вследствие перерыва в курении, сначала усиливается при закуривании, а потом после «полного перекура» исчезает.

Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой. Блокада интрамуральных парасимпатических ганглиев тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитический эффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта), учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации. [28.] Как раз спазмолитический эффект тоже полезен при COVID19, ведь из-за ангионевротического отека сосуды сужаются, и парадоксально, что снижение тонуса гладкой мускулатуры помогает снять боль, к тому же значительная часть болевых импульсов проходит в головной мозг через рефлекторную дугу ганглиев, а никотин их блокирует. Этим объясняется и психологическая защита никотина, так как стресс из-за болезни им снимается.

9. Уязвимость молодых, физически крепких людей

Мы видим, что иногда от коронавирусной болезни погибают молодые спортсмены. И они так же могут быть носителями генотипа II. Исследования показали, что различные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут оказывать различное влияние на спортивные результаты. Полиморфизм ACE I / D состоит из вставки (I) или отсутствия (D) последовательности аланина из 287 пар оснований в интроне 16 гена. 6) Люди, несущие Iаллель, обычно имеют более низкие уровни АПФ, в то время как люди, несущие Dаллель, имеют более высокие уровни АПФ. Люди, несущие Dаллель, имеют более высокие уровни АПФ, которые вызывают более высокие уровни ангиотензина II. Поэтому во время физических упражнений кровяное давление носителей Dаллеля будет повышаться быстрее, чем у носителей Iаллеля. Это приводит к снижению максимальной частоты сердечных сокращений и снижению максимального потребления кислорода (VO2max). Следовательно, носители Dаллеля имеют на 10% повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, Dаллель связан с большим увеличением роста левого желудочка в ответ на тренировку по сравнению с Iаллелем. С другой стороны, носители Iаллеля обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений изза более низких уровней АПФ, более высокого максимального поглощения кислорода и, следовательно, повышенную выносливость. Аллель I чаще встречается у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и велосипедистов. Пловцы на коротких дистанциях обнаруживают более высокую распространенность носителей Dаллелей в своей конкретной дисциплине, поскольку их дисциплина больше зависит от силы, чем от выносливости. [26.]

Почему при COVID - 19 могут умереть молодые люди? Как раз генетически обусловленное снижение АПФ2 даже у тренированных людей может вызвать ухудшение, так как как раз мобильное расходование АПФ2, наработанное в условиях повышенных требований к организму, служит причиной ухудшения их состояния. Стресс во время болезни высвобождает большое количество АПФ2, и следственно, помогает коронавирусу, коронавирус его расходует и возникает дефицит АПФ2. Организм, ожидая привычного эффекта АПФ2, вместо этого получает его дефицит, и происходит срыв в ангионевротический отек.

«Аллель D полиморфизма I / Dангиотензинпревращающего фермента (АПФ) связан с повышенными уровнями сывороточного и тканевого АПФ, повышением продукции вазопрессора ангиотензина II и сокращением периода полувыведения вазодилататорабрадикинина. Некоторые сердечные и почечные заболевания, по-видимому, имеют худший прогноз у субъектов, гомозиготных по аллелю D, тогда как аллель I был связан с повышенной выносливостью у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и альпинистов. Природа взаимодействия генов и окружающей среды между полиморфизмами ACE I / D и физической подготовкой, обзор последних результатов и обсуждение возможных лежащих в основе механизмов являются предметом этого обзора. [29.]

Какойлибо отдельной связи между физическими качествами и риском осложнений, здесь, скорее всего, нет. Мы будем видеть тот же механизм, то есть наличие аллелей DD, II или ID, так же будет действовать большие риски у мужчин из-за более высокого гемоглобина и половых особенностей свертывающей системы крови, большей частоты гипертензий и сердечно-сосудистой патологии. Но возможно, у спортсменов с генетической аллелью II будут риски по развитию истощения АПФ2.

10. Некоторая зависимость ожирения от генотипа АПФ

Был идентифицирован полиморфизм генаангиотензинпревращающего фермента (АПФ) человека, в котором инсерционный ( I ), а не делеционный ( D ) аллель связан с более низкой активностью АПФ в тканях тела и повышенной реакцией на некоторые аспекты физической подготовки. Мы изучали связь междуполиморфизмом вставки или делеции гена АПФ и изменениями в составе тела, связанными с интенсивной программой упражнений, чтобы исследовать метаболические эффекты местных ренинангиотензиновых систем человека. [31.]

Участники с генотипом II имели больший анаболический ответ, чем участники с одним или несколькими аллелями D, в отношении жировой массы (0,55 против 0,20 кг, p = 0,04 по биоимпедансу) и обезжиренной массы (1,31против 0 · 15 кг, p = 0,01 по биоимпедансу).Изменения морфологии тела при тренировках, измеренные другими методами, также зависели от генотипа. [31]

11. Эндорфины в механизмах защиты при COVID19

Итак, одно из самых важных звеньев патогенеза является огромный дефицит эндогенных опиатов, точнее, эндорфинов. Этим фактором, возможно, обусловлено появление болей в груди, связанных и не связанных с нагрузкой, развитие отека легких, кардиалгий и выраженного депрессивного синдрома.

Откуда эти явления при COVID - 19?

Вернемся к основному пути проникновения в клетку нового коронавируса, через адгезию к АПФ2. Еще одной функцией этого фермента АПФ2 является способность гидролизовать апелин13 и динорфин13[8]. Апелин обладает положительным инотропным воздействием на сократимость миокардиальной ткани; преимущественно действие апелина выражено при воздействии на повреждённую ткань. In vivo апелин локализован в эндокарде правого предсердия.

Возможно, непосредственное участие АПФ2 в обмене эндорфинов и апелина, а также сопутствующее развитие тяжелой психогенной депрессии приводит к обострению сердечно-сосудистой патологии, что становится непосредственной причиной смерти при коронавирусной инфекции.

При изучении влияния различных факторов воздействия на патогенез COVID - 19 мы рекомендуем наблюдение за интенсивностью сухого кашля как маркера эффективности того или иного средства. Возникновение сухого кашля при COVID - 19 связано преимущественно с тем, что блокируется АПФ2 связывающимися с его молекулой коронавирусами. Рост активности коронавируса является весьма лабильным процессом, четко коррелирующим с усилением сухого кашля. Как только снижается уровень АПФ2, возникают процессы, связанные с его дефицитом, то есть развиваются шокоподобные и шоковые реакции вследствие недостатка Ангиотензина 2. Ухудшению предшествует сухой кашель. Эти наблюдения могут позволить сделать предположение о том, что и человек способен в течение какого-то времени уживаться с коронавирусом без выраженного синдрома клеточного повреждения альвеол и тяжелых пневмоний, если уровень АПФ2 будет низким, но не критически отсутствующим, а его дефицит и угрозы шоковых реакций, отек легкого и др. будут компенсироваться за счет активации других механизмов контроля витальных функций и артериального давления.

12. Влияние эндогенных опиатов на организм

Иммуномодулирующая роль динорфинов определяется экспрессией крецепторов на клетках иммунной системы, аналогичных таковым в ЦНС [3]. Динорфины модулируют пролиферацию, продукцию антител, поглотительную и секреторную активность клеток естественного иммунитета, проявляя как про, так и противовоспалительную активность [4]. Противоречивость и разнонаправленность эффектов, реализуемых через крецепторы (как, впрочем, и через другие типы опиатных рецепторов), обусловлены, главным образом, сложностью опиоидной системы и рецепторного аппарата, различной выраженностью экспрессии и распределения опиатных рецепторов.[33.]

Наиболее полно действие pэндорфина, как гормона, изучено на клетках иммунной системы: на Тлимфоцитах, моноцитах, макрофагах и В-лимфоцитах. Показано, что на поверхности иммуноцитов экспрессируются три типа опиоидных рецепторов: 8 и к [9--13]. Р-Эндорфин оказывает двоякое действие на клетки иммунной системы: описан супрессирующий эффект Pэндорфина на фагоцитоз макрофагов, осуществляемый через опиоидные рецепторы [14]; согласно другим исследованиям, гормон оказывал ингибирующее действие на пролиферацию Т-лимфоцитов донора [15]; также было показано, что pэндорфин снижал пролиферацию Т-лимфоцитов периферической крови человека in vitro, активированных фемагглютинином [16]. Это действие характерно для многих эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов) и морфина, алкалоидного опиоида, который оказывает ингибирующее действие на клетки иммунной системы [17]. В этом обзоре [17] приведены веские доказательства того, что морфин ингибирует функции натуральных киллеров, В-клеток, Т-клеток и фагоцитирующих клеток при введении in vivo. Прямое подавляющее действие наркотика показано и in vitro на фагоцитирующих клетках. Действие морфина исчезает в присутствии опиоидных блокаторов, это значит, что ингибирующее влияние осуществляется через классические опиоидные рецепторы. Действие опиоидов может быть прямым, непосредственно на иммуноциты, либо непрямым, осуществляющимся через нейрональные сигналы или через другие нейромедиаторы. Результаты выше приведенных работ позволяют предположить, что опиоиды, в том числе и рэндорфин, оказывают ингибирующее действие на иммуноциты, взаимодействуя с опиоидными рецепторами. [34.]

На современном этапе развития сравнительно нового научного направления психонейроиммунологии большое значение придается высокоспецифичному опиоидному контролю иммунной функции. В этом отношении заслуживает внимания цопиоидергическая система, значимость которой показана в развитии опийной и алкогольной зависимости, депрессии, тревожности и других форм патологий ЦНС (болезнь Паркинсона, Альцгеймера), сопровождающихся глубоким нарушением иммунного гомеостаза. Выявлены определенные закономерности, свидетельствующие о сопряженности иммунного реагирования и состояния цОР, изменяющих свою функциональную активность при воздействии как эндогенных, так и более селективных синтетических лигандов. Несомненно, что первым шагом в раскрытии конкретных процессов, лежащих в основе формирования иммунного ответа под влиянием цопиоидов, были исследования, проведенные в системе ин витро. Не вдаваясь в детальный анализ многочисленных данных, отметим, что в этих условиях установлено далеко неоднозначное действие на различные иммунные показатели широко используемых селективных цагонистов пептидной (Яэндорфин, DAGO) и непептидной (морфин) природы. Так, их дозозависимые эффекты распространяются на продукцию lgM и /gGантител (/gM, /gGАТ) к корпускулярным и растворимым антигенам, митогениндуцированную пролиферацию и соотношение регуляторных Глимфоцитов (Гхедперы 1го (Th1) и 2го типов (Th2), активность естественных киллеров (ЕК), количество, функцию и апоптоз макрофагов, продукцию цитокинов, жизнеспособность лимфоцитов.[35.]