Вагітність та пологи у жінок з плацентарною дисфункцією, обумовленою передгестаційним цукровим діабетом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вагітність та пологи у жінок з плацентарною дисфункцією, обумовленою передгестаційним цукровим діабетом

Тертишник Д.Ю.

PREGNANCY AND CHILDBIRTH IN WOMEN WITH PLACENTAL DYSFUNCTION CONDITIONED BY PRE-GESTIVE DIABETES MELLITUS

Tertyshnik D. Yu.

Pre-gestational and gestational diabetes mellitus are disorders of carbohydrate metabolism, which, if not diagnosed and inadequately treated, lead to pregnancy complications that threaten the life of the mother and fetus. The work is devoted to the early diagnosis of placental dysfunction in pregnant women with pre-gestational diabetes mellitus and optimization of delivery to reduce perinatal morbidity and mortality. Early detection of changes in the endothelial factors in the blood of pregnant women with pre- gestational diabetes mellitus may indicate the development of placental dysfunction, requires immediate examination of the fetus and timely delivery using, if necessary, induction of labor to improve maternal and perinatal outcomes.

The use of intravaginal antiprogesterone helps to prepare the cervix for childbirth, does not increase the risk of infection, does not cause complications on the part of the mother and fetus, and significantly reduces the frequency of cesarean section, perinatal morbidity and mortality.

Key words: gestational diabetes, induction of labor, perinatal complications, mifepristone.

Передгестаційний та гестаційний цукровий діабет представляють порушення вуглеводного обміну, які, якщо їх не діагностувати та неадекватно лікувати, призводять до ускладнень вагітності, загрозливих життю матері та плода. Робота присвячена ранній діагностиці плацентарної дисфункції у вагітних з передгестаційним цукровим діабетом та оптимізації пологорозродження для зниження перинатальної захворюваності і смертності. Раннє виявлення змін ендотеліальних факторів в крові вагітних з передгестаційним цукровим діабетом можуть вказувати на розвиток плацентарної дисфункції, що потребує негайного обстеження плода та своєчасного розродження з використанням при необхідності індукціі пологової діяльності для покращення материнських та перинатальних наслідків. плацентарний вагітний діабет

Використання інтравагінального антипрогестерону сприяє підготовці шийки матки до пологів, не підвищує ризик інфекції, не викликає ускладнень з боку матері та плода, значно знижує частоту кесаревого розтину, перинатальну захворюваність та смертність.

Ключові слова: гестаційний діабет, індукція пологів, перинатальні ускладнення, міфепристон.

БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ У ЖЕНЩИН С ПЛАЦЕНТАРНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ПРЕДГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Тертишник Д.Ю.

Ключевые слова: гестационный диабет, индукция родов, перинатальные осложнения, мифепристон.

За останні 15 років відмічається значне зростання числа вагітностей у жінок з передгестаційним цукровим діабетом (ЦД), зокрема на 44 % при ЦД першого типу (ЦД 1) та на 90 % при ЦД другого типу (ЦД 2) [1]. Передгестацій- ний та гестаційний цукровий діабет представляють порушення вуглеводного обміну, які, якщо їх не діагностувати та неадекватно лікувати, призводять до ускладнень вагітності, загрозливих життю матері та плода [2].

Показники перинатальної смертності при ЦД 1 та ЦД 2 складають 20,1 та 26,9 на 1000 народжених, відповідно, що в 3,1 и 4,2 раз вище, ніж в жінок без ЦД (р < 0,001). Частота мертвонародження при діабеті 1 та 2 типа була в 4,0 і 5,1 разів вище, ніж в недіабетичній популяції (р < 0,001) [1]. При вивченні впливу ЦД на перебіг вагітності та стан плода доведено підвищення частоти передчасних пологів, мертвонародження, прееклампсії, кесарського розтину, макросомії, дистоції плечиків, жовтяниці в порівнянні з фізіологічною вагітністю [3].

Деякі ускладнення, пов'язані з ЦД, такі як макросомія плода, можуть бути результатом порушення трансплацентарного транспорту поживних речовин, зокрема надмірного переносу глюкози між матір'ю та плодом. На протязі вагітності потік глюкози через плаценту здійснюється групою допоміжних переносників глюкози (GLUT-glucose transporters), експресія яких в різних плацентарних компартментах є умовою для ефективного поглинання глюкози з материнської крові та її наступного переносу в кровообіг плода. При ускладнених діабетом вагітностях місцезнаходження, експресія та активність переносників глюкози порушується, що викликає зміни в обміні глюкози між матір'ю та плодом і може призвести до че- резмірного надходження енергетичних субстратів до плоду. Доведений вплив експресії та активності білків- транспортерів глюкози- GLUT-1, GLUT-3, GLUT-4, GLUT-8, GLUT-9, GLUT-12 в плаценті жінок з передгестаційним ЦД на частоту патології плода та новонародженого [2].

Даних про кореляцію між гліколізованим гемоглобином (HbA1c), плацентарною патологією та перинатальним виходом в передгестаційній діабетичній популяції вкрай недостатні. Доведено, що плацентарна патологія корелює з глікемічним контролем в ранньому гестаційному віці. Ретроспективне когортне дослідження у першовагітних з передгестаційним діабетом представило порівняння патології плаценти і перинатальних виходів в залежності від рівня HbA1c (< 6,5 %, 6,5-8,4 % і > 8,5 %). Причому 23 % вагітних мали HbA1c < 6,5 %, 41,9 % - від 6,5 % до 8,4 % та 34,8 % > 8,5 %. Індекс маси тіла (ІМТ) вагітних значно варіював в залежності від рівня HbA1c в порівнянні з фізіологічними показниками (35,4 проти 34,4 та 32,0 відповідно, P = 0,04). Виявлена "дистальна ворсинчаста гіпоплазія" при підвищених показниках HbA1c в подальшому завершилася плацентарною патологією та стала передумовою для плацентарних інсультів, вторинних до передгестаційного діабету [4].

Допплерометричні показникии плацентарних судин можуть дати уявлення про порушення плацентарної васкуляризації при ЦД вже на ранніх термінах вагітності. VFI (vascularization flow index) може бути чутливим сонографічним маркером в першому триместрі у вагітних з ЦД, в другому триместрі - обсяг плаценти, який значно підвищується (р = 0,022) [5].

Оскільки материнський ЦД включає окислювальний стрес, який індукується хронічною гіпоксією та може змінювати судинну функцію, автори вивчали вплив хронічної материнської гіперглікемії на фетоплацентарну судинну систему в експерименті на щурах в порівнянні з хронічною гіпоксією. Виявлено підвищення резистентності в дрібних плацентарних судинах при хронічній гіпоксії і в більш крупних судинах при діабеті. Таким чином, материнський діабет підвищує резистентність фетоплацентарних судин в тому ж ступені, що й хронічна гіпоксія [6].

ЦД - це захворювання, пов'язане з метаболічними змінами (ожирінням, інсулінорезистентністю), гіпертензивними розладами. Судинний ефект інсуліну, включаючи вазодилятацію, опосередкується утворенням оксиду азоту. Серед механізмів інсулінорезистен ності переважає ендотеліальна дисфункція при цих захворюваннях. Ендотеліальні клітини пацієнток з ожирінням демонструють зниження синтезу оксиду азоту - ефект, який не змінюється інсуліном. У хворих на ЦД спостерігається дисбаланс між синтезом, вивільненням та біологічною дією вазодилятаторів і вазоконстрикторів, таких як оксид азота та ендотелин-1. Однак незрозуміло, яку участь приймають ці механізми в судинних змінах плаценти у жінок з ЦД [7].

Передгестаційне материнське ожиріння (ПГМО) також асоціюється з ендотеліальною дисфункцією та підвищеним ризиком інсулінорезистентності у новонароджених. Наслідки ПГМО на інсулинову реакцію фетоплацентарної судинної системи людини недостатньо вивчені. При дослідженні фетоплацентарного комплексу виявлено зниження активності синтази оксида азота до пептида, пов'язаного з геном інсулина або кальцитоніну в судинах пупкового канатику. Ожиріння пов'язано з більш високим вмістом інгібітору фосфорилювання субстрату рецептора інсуліна 1 (IRS-

1) та більш низьким активатором фосфорилювання протеїнкінази B / Akt (Akt), низьким рівнем оксиду азота, активатору серина 1177, підвищення ендотеліальної синтази оксида азота (eNOS). Відсутність відповіді на інсулін фетоплацентарним ендотелієм може бути результатом зниження передачі сигналів IRS-1 / Akt / eNOS в жінок з ПГМО, що може призвести до більш високого ризику інсулінорезистентності у новонароджених від вагітних з ПГМО [8].

Крім того у жінок з ожирінням виявлено підвищення рівня експресії білка молекули судинної адгезії-1 (VCAM-1), молекули міжклітинної адгезії-1, тромбомодуліна (ТМ), ендотеліальної синтази оксида азота, інгібітора активатора плазміногена-1 (PAI- 1) циклооксигенази-2 (COX-2) і VE-кадгерина, які відображають стан ендотелію у пацієнток з діабетом [9].

Таким чином, наявність ЦД у вагітної є значним фактором ризику розвитку плацентарної дисфункції, яка зумовлена як морфо-функціональними змінами так і розладами матково-плацентарної перфузії ендотелій-залежного ґенезу [10].

Нажаль лікування плацентарної дисфункції у вагітних з цукровим діабетом малоефективно, тому дострокове пологорозродження вважається кращим методом терапії плацентарної дисфункції у вагітних з ЦД. До найбільш розповсюджених способів індукції пологової діяльності, згідно рекомендаціям ВООЗ, відносяться механічні методи (ламінарії, катетер Фолея), використання окситоцину, простагландинів та інші [11; 12]. Але наукові дослідження, спрямовані на розроблення методів оптимального пологорозродження у вагітних з плацентарною дисфункцією, зумовленою цукровим діабетом, потребують подальшого проведення, що обумовлено не завжди ефективним результатом індукції та її негативним впливом на стан матері та плода особливо у вагітних з ЦД.

Метою дослідження стала рання діагностика плацентарної дисфункції у вагітних з передгестаційним цукровим діабетом та оптимізація пологорозродження для зниження перинатальної захворюваності і смертності.

Матеріали та методи Відповідно до встановленої мети було проведено клініко-лабораторне обстеження 70 вагітних, з них 40 з цукровим діабетом (ЦД 1 типу - у 30 вагітних, 2 типу - у 10 вагітних) та 30 жінок з фізіологічним перебігом вагітності (контрольна група). Для визначення стану плода та виявлення плацентарної дисфункції проводилось ультразвукове та допплерометричне дослідження (HDI 4000 Phillips, США), кардіотокографічне спостереження (КТГ), визначення факторів ендотеліальних розладів (судино-ендотеліальний фактор росту, ендотелін-1, eNOS) методом ELISA з використанням комерційних лабораторних наборів виробництва "BIOMEDICA" (Німеччина). Також в залежності від метода пологозбудження були розподілені на 2 підгрупи - 20 жінок, яким пологозбудження проведено за допомогою піхвового введення антигестагена - міфепристону); 20 вагітних, яким пологозбудження проводили за допомогою простагландинів (Е 2). Обстеження та лікування було проведено в умовах Харківського регіонального перинатального центру відповідно до локальних протоколів КНП ХОР "Обласна клінічна лікарня". Статистична обробка отриманих матеріалів проведена за допомогою програми Statistica 6.0.

Результати дослідження Вік вагітних з ЦД коливався від 21 до 43 років, складаючи в середньому - 30,9 ± 6,5 років, в контрольній групі --

24,6 ± 5,2 років. Вагітні з ЦД 1 типу мали тяжку форму в 11 випадках, середню - в 14, легку - в 5, вагітні з ЦД 2 типу мали середню важкість ЦД, все жінки - в стадії субкомпенсації. В жінок з ЦД зустрічалися ожиріння - 47,5 %, захворювання шлунково-кишкового тракту (37,5 %), залізодефіцитна анемія - у 27,5 %, кандидозний кольпіт - 55 % жінок. Серед акушерської патології спостерігалися загроза переривання вагітності - у

32,5 %, прееклампсія - у 22,5 %, мак- росомія - у 67,5 %, діабетична фетопатія - 50 %.

Доплерометричні зміни за ознаками ультразвукового дослідження вже з 28 тижня вагітності вказували на плацентарну дисфункцію. Зокрема спостерігалося зростання пульсаційного індексу (ПІ) в артерії пуповини (1,19 ± 0,08) та його зменшення у басейні середньої мозкової артерії плода (1,27 ± 0,11), що підтверджує наявність плацентарної дисфункції та вірогідно відрізнялося від показників контрольної групи (р < 0,05). Також у плодів вагітних жінок із ЦД визначалося зростання індексу резистентності (ІР) (0,86 ± 0,05) в артерії пуповини та зниження систоло-діастоличного відношення у середній мозковій артерії (2,04 ± 0,03) в порівнянні з фізіологічними показниками (р < 0,05).

Серед показників ендотеліальної дисфункції у вагітних з ЦД відмічалося зниження судинно-ендотеліального фактору росту (68,5 ± 3,7 пг/мл), ендотеліну-1 (1,03 ± 0,15 пг/мл) та еNOS (54,7 ± 2,1 пг/мл) в порівнянні з контрольними цифрами (р < 0,05), що вказувало на наявність плацентарної дисфункції та підтверджувало дані допплерометрії.

Термін вагітності на момент пологозбудження у жінок з ЦД коливався від 32 до 41 тижня вагітності, в контрольній групі - від 37 до 41 тижня. У випадках тяжкої форми ЦД пологи викликали переважно в терміні 32-36 тижнів вагітності. Перші пологи спостерігалися у 25 (62,5 %) жінок з передгестаційним ЦД. В контрольній групі першордячими були 24 (80 %) вагітних. Всі пологи відбувалися в головному передлежанні, першій позиції, передньому виді. Індукція пологів була ефективною в групі з використанням міфепристону у 18 вагітних (90 %), в групі з ПГЕ 2 порівняння - у 13 жінок (65 %). Серед ускладнень перебігу пологів визначалися аномалії пологової діяльності (слабкість, дискоординація та інші) зустрічалися у 10 % роділь після використання міфепристону та у 30 % після ПГЕ 2, дистрес плода у 15 % та 45 % відповідно, дистоція плечиків - у 10 % та 25 %. В контрольній групі вказаних ускладнень не відмічалося.

Розродження шляхом кесаревого розтину проведено 6 (30 %) вагітним, з них 2 (10 %) - в групі з використанням міфепристону, 4 (20 %) - в групі з використанням ПГЕ 2. За шкалою Апгар, в задовільному стані народилося 80 % дітей після використання міфепристону та 60 % в групі після ПГЕ 2, що може бути зумовлене додатковим введенням окситоцину на фоні відсутності готовності шийки матки. Респіраторну підтримку отримали 15 % новонароджених, неврологічні порушення відзначалися у 20 % новонароджених, всі з групи, індукція проводилася за допомогою простагландинів. Вага новонароджених у жінок з ЦД коливалася від 2950+290 до 5400+720, в середньому дорівнювала 3650 ± 480г, в контрольній групі - 3320 ± 280г.

Аналізуючи отримані дані необхідно відмітити, що передгестаційний цукровий діабет производить до розвитку плацентарної дисфункції майже у всіх вагітних, що обумовлено наявністю ендотеліальних розладів, маркерами яких були судинно-ендотеліальний фактор росту, ендотелін-1 та еNОS, і доведено даними ультразвукового та допплерометричного дослідження кровообігу в фетоплацентарному комплексі (в артеріях пуповини та середньомозковій артерії). Для зниження перинатальної захворюваності та смертності у вагітних з передгестаційним діабетом проводиться дострокове розродження за допомогою індукції пологової діяльності, після відповідної підготовки шийки матки. Використання антипрогестагенного препарату міфепристону можна вважати ефективним та безпечним для матері та плода, який не викликає аномалій пологової діяльності, дистреса плода, може бути використаний при кольпітах та інших інфекційних ураженнях, які часто супроводжують цукровий діабет.

Таким чином, оптимізація ведення пологів у жінок з плацентарною дисфункцією, обумовленою передгестаційним ЦД, заключається в підготовці до пологорозродження за допомогою антипрогесторонового препарату (міфепристону) інтравагінально, який сприяє розм'якшенню та розкриттю шийки матки, зниженню оперативних втручань, ефективному виходу пологів.

Висновки

1. Раннє виявлення змін ендотеліальних факторів в крові вагітних з передгестаційним цукровим діабетом можуть вказувати на розвиток плацентарної дисфункції, що потребує негайного обстеження плода та своєчасного розродження з використанням при необхідності індукціі пологової діяльності для покращення материнських та перинатальних наслідків.

2. Використання інтравагінального антипрогестерону сприяє підготовці шийки матки до пологів, не підвищує ризик інфекції, не викликає ускладнень з боку матері та плода, значно знижує частоту кесаревого розтину, перинатальну захворюваність та смертність.

References/Література

1. Mackin ST, Nelson SM, Kerssens JJ, Wood R, Wild S, Colhoun HM, Leese GP, Philip S, Lindsay RS; SDRN Epidemiology Group. Diabetes and pregnancy: national trends over a 15 year period. Diabetologia 2018 May; 61 (5): 1081-1088. doi: 10.1007/ s00125-017-4529-3. Epub 2018 Jan 11. PubMed PMID: 29322220; PubMed Central PMCID: PMC6448996.

2. Stanirowski PJ, Szukiewicz D, Pazura- Turowska M, Sawicki W, Cendrowski K. Placental Expression of Glucose Transporter Proteins in Pregnancies Complicated by Gestational and Pregestational Diabetes Mellitus. Can J Diabetes. 2018 Apr; 42 (2): 209-217. doi: 10.1016/j.jcjd.2017.04.008. Epub 2017 Jun 2. Review. PubMed PMID: 28583471.

3. Bashir M, Naem E, Taha F, Konje JC, Abou- Samra AB. Outcomes of type 1 diabetes mellitus in pregnancy; effect of excessive gestational weight gain and hyperglycaemia on fetal growth. Diabetes Metab Syndr. 2019 Jan - Feb; 13 (1): 84-88. doi: 10.1016/j.dsx.2018.08.030. Epub 2018 Aug 28. PubMed PMID: 30641818.

4. Starikov RS, Inman K, Has P, Iqbal SN, Coviello E, He M. Correlation of placental pathology and perinatal outcomes with Hemoglobin A1c in early pregnancy in gravidas with pregestational diabetes mellitus. Placenta. 2017 Apr; 52: 94-99. doi: 10.1016/j.placenta2017.02.024. Epub

2017 Mar 1. PubMed PMID: 28454703.

5. Wong CH, Chen CP, Sun FJ, Chen CY. Comparison of placental three-dimensional power Doppler indices and volume in the first and the second trimesters of pregnancy complicated by gestational diabetes mellitus. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019 Nov; 32 (22): 3784-3791. doi: 10.1080/14767058.2018.1472226. Epub

2018 Sep 10. PubMed PMID: 29716432.

6. Vajnerova O, Kafka P, Kratzerova T, Chalupsky K, Hampl V. Pregestational diabetes increases fetoplacental vascular resistance in rats. Placenta. 2018 Mar; 63: 32-38. doi: 10.1016/j.placenta2018.01.008. Epub 2018 Jan 31. PubMed PMID: 29486854.

7. Pardo F, Subiabre M, Fuentes G, Toledo F, Silva L, Villalobos-Labra R, Sobrevia L. Altered foetoplacental vascular endothelial signalling to insulin in diabesity. Mol Aspects Med. 2019 Apr; 66: 40-48. doi: 10.1016/j.mam.2019.02.003. Epub 2019 Mar 8. Review. PubMed PMID: 30849412.

8. Villalobos-Labra R, Westermeier F, Pizarro

C, Sбez PJ, Toledo F, Pardo F, Kusanovic JP, Mardones F, Poblete JA, Sobrevia L, Famas M. Neonates from women with pregestational maternal obesity show reduced umbilical vein endothelial response to insulin. Placenta 2019 Oct; 86: 35-44. doi: 10.1016/

j.placenta.2019.07.007. Epub 2019 Jul 16. PubMed PMID: 31345420.

9. Takata Y, Nomura K, Ishibashi K, Kido K, Sasamori Y Hiraike H, Ayabe T, Atsumi GI. Elevated Expression of Vascular Adhesion Molecule-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1, Cyclooxygenase-2, and Thrombomodulin in Human Umbilical Vein Endothelial Cells from Hospitalized Gestational Diabetes Mellitus Patients. Biol Pharm Bull. 2019; 42 (5): 807-813. doi: 10.1248/bpb.b18-00998. PubMed PMID: 31061324.

10. Placental dysfunction / E.A Yakovleva, O.V. Demina, E.N. Babajanyan, E.A Yakovenko // International Medical Journal. - 2017. - № 2. - P47-51.

Плацентарная дисфункция / Е.А. Яковлева, О.В. Демина, Е.Н. Бабаджанян, Е.А. Яковенко // Міжнародний медичний журнал. - 2017. - № 2. - С.47-51.

11. WHO recommendations for induction of labor / World Health Organization. - Geneva: WHO Publishing, 2014. 38p. Рекомендации ВОЗ по индукции родов / Всемирная организация здравоохранения. - Женева: Изд-во ВОЗ, 2014. 38с.

12. Ko^ec V, Djakovw I, Sabolovw Rudman S. Cervical ripening balloon as a method of preinduction - one center study. Acta Clin Croat. 2018 Dec; 57 (4): 762-767. doi: 10.20471/acc.2018.57.04.19. PubMed PMID: 31168214; PubMed Central PMCID: PMC6544105.

Размещено на Allbest.ru